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附錄
附錄一 Lapatinib (Tykerb) 樞紐試驗 (EGF 30008) [17, 18]
根據歐洲藥品管理局(European Medicines Agency, EMA)於 2010 年所公布的評估 報告[17]，2008 年 6 月，lapatinib 獲得於歐盟國家的上市許可，適應症內容為
「Combination with capecitabine in the treatment of patients with advanced or metastatic breast cancer whose tumours overexpress ErbB2 (HER2). Patients should have progresive disease following prior therapy which must include anthracyclines and taxanes and therapy with trastuzumab in the metastatic setting.」* ，核准的劑量 為 lapatinib 每天服用一次 1250mg，capecitabine 2000mg/m2/day，並應於 21 天治 療週期的第 1-14 天將每日劑量分成 2 劑、間隔 12 小時服用 1 劑。
*查驗中心註：我國所核可之適應症內容與 EMA 所核可之適應症相同：「在和 capecitabine 併 用 的 情 況 下 ， TYKERB 適 用 於 治 療 腫 瘤 有 HER2(ErbB2)過度表現之現象並且曾接受 anthracycline, taxane 以及 trastuzumab 治療後病況惡化之後期乳癌患者或轉移性乳癌患者。」
2010 年廠商申請擴增 lapatinib 適應症「Tykerb in combination with an aromatase inhibitor is indicated for the treatment of patients with hormone receptor-positive metastatic breast cancer which overexpresses the ErbB2 (HER2) receptor.」。針對此次 擴增的適應症內容，廠商新提供了 2 個臨床試驗、1 個樞紐試驗以及 1 個支持性 的第一期臨床試驗以說明其臨床療效。廠商建議的劑量為 lapatinib 每天服用一 次 1500mg (此適應症之建議劑量與前一個適應症之建議劑量不同)。以下將簡要 介紹樞紐試驗 EGF 30008 的內容：
1. 試驗主要目的：
比較 lapatinib 合併 letrozole 治療[lapatinib, letrozole]與安慰劑合併 letrozole 治 療[placebo, letrozole]兩者間，在作為停經後、荷爾蒙接受體(hormone receptor, HR)陽性的轉移性乳癌病人第一線治療用藥時，其臨床療效上的差異。由於，
外部數據(external data)顯示，lapatinib 的藥物作用模式與療效主要是在 HER2 陽性的病人身上，所以，本試驗的受試者也在原先設定的基礎上擴增收納 HER2 陽性的病人。(最初計劃的樣本數為 760 人，試驗過程中，外部數據
《external data》顯示 lapatinib 主要作用於 HER2 陽性的病人身上。因此，在 經 過 4 次 計 劃 書 修 正 後 ， 決 定 主 要 的 研 究 對 象 為 意 圖 治 療 分 析 群 體
《Intent-to-Treat, ITT》以及 HER2 陽性的病人。) 2. 試驗設計：
本試驗為一第三期、隨機分派、雙盲、安慰劑對照、平行組、多中心試驗，
在全球 5 大區(包括北美洲、拉丁美洲、西歐、東歐以及亞太地區)、29 個國 家、212 個試驗中心進行。
受試者依照他們腫瘤轉移的位置(sites of disease)，以及前次接受抗雌激素輔 助治療(prior adjuvant antiestrogen therapy)距離加入本次試驗的時間是大於 6 個月還是小於 6 個月來分組。
3. 受試者主要納入/排除標準：
主要納入停經後的轉移性乳癌病人(第四期乳癌)，具有良好的體能狀況 (Eastern Cooperative Oncology Group performance status of 0 or 1)*、心臟功能 良 好 、雌激 素受體 (estrogen receptor) 陽性 和 / 或黃體素受體(progesterone receptor, PgR)陽性者。沒有年齡方面的限制。在進入本試驗開始前一年，接 受過芳香酶抑制劑或者 trastuzumab 治療者是被允許納入本試驗的。受試者心 臟的 ejection fraction 需要在正常範圍內。
*查驗中心註：臨床醫師通常會對癌症病人進行其生活品質的評估，最主要目 的是為了瞭解在進行治療前後，病人生活品質改變的情況，用以 作為該名患者預後的評估指標，同時，也做為病人是否接受適當 治療的指標。最常用的評量指標為美國東岸癌症臨床研究合作組 織(Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG)的生活品質評估 表，稱之 ECOG Performance Status。ECOG 標準分數由 0~4，ECOG 0 代表病人日常體能狀態為無症狀；ECOG 1 代表病人日常體能狀 態為有症狀，但可完全步行，對生活無影響；ECOG 2 代表病人 有<50%的時間臥床；ECOG 3 代表病人有>50%的時間臥床，
ECOG 4 代表病人長期完全臥床[19]。
主要排除之前接受過化療、內分泌治療、免疫療法、生物製劑療法(biologic therapy)，或者是抗表皮生長因子/HER2 療法(anti-EGFR/HER2 therapy)的病 人。如果病人因為腫瘤轉移至骨骼而使用雙磷酸鹽類藥物(bisphosphonate)，
此種情況是被允許的，但是，雙磷酸鹽類藥物必須在試驗用藥第一劑開始給 予之前，就已經開始服用。
4. 試驗藥物與治療方式：
試驗組：lapatinib 1500mg/每天 + letrozole 2.5mg/每天 對照組：安慰劑 + letrozole 2.5mg/每天
受試者每天服用受試藥物直到疾病惡化或是退出試驗為止。
5. 療效指標：
主要療效指標為由試驗主持人評估之無惡化存活期(progression-free survival, PFS)。次要療效指標則包括了整體反應率(overall response rate, ORR，即腫瘤 縮小 50%或更多)、臨床受益率(clinical benefit rate，即至少 24 週以上達到客 觀反應或穩定疾病狀態)、整體存活期(overall survival)、藥物安全性等。
6. 試驗結果：
2003 年 12 月到 2006 年 12 月間，共有 1286 位荷爾蒙接受體陽性之轉移性乳 癌病人參與本試驗。其中，試驗組有 642 人，對照組有 644 人。兩組分別有 17% (219 位病人)的受試者被檢驗出來為 HER2 陽性。
關於之前曾經接受過的治療，意圖治療分析群體(Intent-to-Treat, ITT)內有 60%
的受試者曾接受過輔助治療(adjuvant therapy)。HER2 陽性病人中，曾經接受 過內分泌治療或者化療的比例，比試驗中的其他族群為高(56%左右)。HER2 陽性病人中，之前完全沒有接受過任何治療的比例約為 30%，之前接受過 trastuzumab 者僅有 2 人，之前接受過芳香酶抑制劑者亦僅有 2 人。受試者中 最普遍使用過的荷爾蒙療法為 tamoxifen (大於 95%的所有受試者都接受過 tamoxifen 治療)。最常被使用的化療藥物為 anthracyclin based 的治療方案。
在追蹤受試者 1.8 年之後(中位數)，HER2 陽性受試者的無惡化存活期中位 數，從對照組的 3 個月增加到試驗組的 8.2 個月，這樣的結果也代表了疾病 惡化風險的明顯下降 (HR=0.71; 95%CI 0.53~0.96; p=0.019)。在整體反應率部 份 ， HER2 陽 性 受 試 者 的 反 應 率 也 從 對 照 組 的 15% 增 加 到 試 驗 組 的 28%(OR=0.4; 95%CI 0.2~0.9; p=0.021)。
在藥物安全性方面，試驗組發生較多的第三級與第四級副作用 (腹瀉: 10% vs.
1%; 皮疹: 1% vs. 0%)。在藥物對心臟方面的影響部份，共有 7 位受試者發生 左心室射出率(left ventricular ejection fraction, LVEF)下降的情況，其中，有 2 位(0.3%)受試者是來自對照組，有 5 位(0.8%)受試者是來自試驗組。任何與試 驗藥物相關的嚴重副作用部份，在對照組有 4%的受試者發生嚴重副作用，在 試驗組則有 8%的受試者發生嚴重副作用。
附錄表一 療效評估文獻搜尋記錄
資料庫 查詢日期 關鍵字 篇數
EMBASE 1950-2012
20120629 'lapatinib'/exp OR lapatinib 4805
EMBASE 1950-2012
20120629 'lapatinib'/exp AND ([cochrane review]/lim OR [meta analysis]/lim OR [systematic review]/lim) AND [english]/lim
108
EMBASE 2010-2012
20120629 'lapatinib'/exp AND ([cochrane review]/lim OR [meta analysis]/lim OR [systematic review]/lim) AND [english]/lim AND [2010-2012]/py
40
Cochrane Library 1800-2012
20120629 lapatinib 1
附錄表二 EMBASE 文獻搜尋資料彙整
1. Lapatinib and trastuzumab in combination with an aromatase inhibitor for the first-line treatment of metastatic hormone receptor-positive breast cancer which over-expresses human epidermal growth factor 2 (HER2): A systematic review and economic analysis. [14]
分析方法 資料來源/納入篇數 比較藥品 分析結果 (A vs. B)
2. The efficacy of HER2-targeted agents in metastatic breast cancer: A meta-analysis [15]
分析方法 資料來源/納入篇數 比較藥品 分析結果 (A vs. B)
MA MEDLINE, EMBASE, conference proceedings, prospective clinical trial registers
(1848 patients)
addition of HER2 therapy to standard treatment (trastuzumab, lapatinib) (A)
vs.
hormone or chemontherapy
(anthracyclines, capecitabine, anastrozole, letrozole) (B)
OS HR 0.78; 95%CI 0.67-0.91 TTP HR 0.56; 95%CI 0.48-0.64 PFS HR 0.63; 95%CI 0.53-0.74 OR RR 1.67; 95%CI 1.46-1.90
3. Survival benefits from lapatinib therapy in women with HER2-overexpressisng breast cancer: A systematic review [16]
分析方法 資料來源/納入篇數 比較藥品 分析結果 (A vs. B)
SR MEDLINE, EMBASE, American Society of Clinical Oncology Meeting Proceedings, San Antonio Breast Cancer Symposia proceedings, CL
Lapatinib in combination with or following other treatment(capecitabine, paclitaxel or letrozole) (A) vs.
Other treatment alone or other treatment+placebo (B)
PFS HR 0.61; 95%CI 0.50-0.74 OS HR 0.76; 95%CI 0.60-0.97 RR or 2.15; 95%CI 1.48-3.11 CBR or 2.23; 95%CI 1.59-3.12 Lapatinib: LAP; aromatase inhibitor: AI; trastuzumab: TRA; letrozole: LET; hormone receptor positive: HR+ ; Systematic review: SR; meta-analysis: MA;
human epidermal growth factor 2-positive: HER2+; Cochrane Library: CL; progression-free survival: PFS; time to progression: TTP; overall survival: OS;
Overall response: OR; odds ratio: or; clinical benefit rate: CBR;