PHIRST 53.5 II,III 1 vs 1 tadalafil 7/80 13/82
SERAPHIN 45.5 II,III,IV 21 vs 17 macitentan 72/250 93/250 GRIPHON 18-75 II,III N/R selexipag 67/578* 110/57*
SUPER 51 II,III 1 vs 1 sildenafil 3/69 7/70
*在這項試驗中之事件發生率是由 Altman and Bland 以接近的方法做評估
1. 網絡統合分析結果指出，幾乎每個試驗中之治療組相較於對照組均有明顯療 效，唯獨一項試驗為 prostanoid 之對照試驗，其中無法明顯顯示治療組與對照組 之差異性。
2. 以Bayesian probabilistic analysis之 ranking histograms，說明在相對療效部分 的排名為：可溶性鳥苷酸環化酶促進劑(sGCSs)，口服 phosphodiesterase type 5 inhibitors (PDE-5Is)以及口服 endothelin receptor antagonists (ERAs) 皆排在前 面，第四名為口服之選擇性 IP 受體促進劑(sPRAs)而最後則為 prostanoids 藥 品。
小結：在此份網絡統合分析的結果指出，這 5 項治療藥品相較於安慰劑組均附有 其療效但無法比較出彼此間哪類治療比較有統計上顯著的效果差異。故對於罹患 肺動脈高壓之病人之治療選擇上增加其難度，臨床上仍需視病人狀況選擇對其有 利治療。尚頇更多證據以佐證這些治療之成效。
(五) 建議者提供之資料
建議者所提供之資料中關於 selexipag 的相關文獻已於上述文獻搜尋中一一 敘述，其他為 guideline 以及其他 prostacycline 類治療，故不再贅述。
四、療效評估結論
1.療效參考品
本案藥品 selexipag 所屬之 ATC 碼為 B01AC27，屬 blood and blood forming organs/antithrombotic agents/antithrombotic agents/ platelet aggregation inhibitors excl. heparin。本藥屬 heparin 除外之血小板凝集抑制劑(platelet aggregation inhibitors excl. heparin) 於 B01AC 層級下，共有 26 項不同的藥品；經逐一查核，
除本案申請藥品外，目前已經獲得我國上市許可且未註銷者共有 clopidogrel、
ticlopidine、acetylsalicylic acid、dipyridamole、epoprostenol、iloprost、treprostinil、
cilostazol 等 8 項。在登記且未註銷的藥品中，僅 epoprostenol、treprostinil 以及 iloprost 於我國獲得用於治療「原發性肺動脈高血壓」之相關適應症。
而我國現有與原發性肺動脈高血壓相關治療，目前共查到以下藥品成分：
epoprostenol、sildenafil cytrate、iloprost、treprostinil、bosentan monohydrate、
ambrisentan、riociguat、macitentan 適用於「原發性肺動脈高血壓」以及「肺動脈 高血壓」治療。
本案藥品為一種口服之選擇性 IP 受體促進劑，其結構和藥理學與前列環素 (prostacycline)及其類似物不盡相同。Selexipag 與其活性代謝物是具高度親和性 的 IP 受體促進劑，具有對於 IP 受體的選擇性也較其他前列腺素類受體
(EP1-EP4、DP、FP 與 TP)還高。Selexipag 與其代謝物刺激 IP 受體會引起血管擴 張以及抗增生與抗纖維化作用。在肺動脈高壓(pulmonary arterial hypertension, PAH)上以通過舒張血管壁肌肉擴張血管，降低肺部供血血管壓力。唯一的問題 就是每位病人因其 IP 受體表現不一，故呈現不同耐受性。
而根據 ESC/ERS 於 2015 年所發表之更新指引中雖指引發表時尚未拿到歐洲 許可證，但已先把 selexipag 納入於治療中，證據等級 IB。目前台灣治療也依據 ESC/ERS 指引做更新。本案大型試驗 GRIPHON 為安慰劑對照試驗，證據顯示 治療組之療效皆優於安慰劑組。
2. 主要醫療科技評估組織之給付建議
來源 報告日期
CADTH/pCODR
（加拿大）
至 2016 年 6 月 7 日止，查無與 selexipag 相關醫療科技 評估報告。
PBAC（澳洲） 至 2016 年 3 月發表初步評估報告，不建議納入給付。
NICE（英國） 至 2016 年 6 月 7 日止，查無與 selexipag 相關醫療科技 評估報告。
SMC（蘇格蘭） 至 2016 年 6 月 7 日止，查無與 selexipag 相關醫療科技 評估報告。
3. 相對療效以及相對安全性
此案主要臨床證據為一項跨國多中心、隨機分派對照、雙盲設計、治療組 (N=574)對照安慰劑組(N=582)之第三期大型臨床樞紐試驗(GRIPHON)。
共納入 1156 位病人於此試驗，治療組(n=574)接受 selexipag 治療而對照組
(n=582)。對照組接受安慰劑中位數治療時間為 63.7 週，而治療組為 70.7 週。女 性占 79.8%，帄均年齡 48.1±15.37，試驗中亞洲人占 19.7%，其他為東歐 26.3%、
西歐及澳洲 27.8%、北美 16.7%以及拉丁美洲 9.5%。原發性非動脈高壓占 56.1%，
遺傳性占 2.2%、其他原因占 41.6%。患者大多數為 WHO-FC II(45.8%)和 III (52.5%)。6 分鐘步行試驗帄均為 353.2±80.01。試驗中未曾治療者占 20.4%，接 受過 ERA (endothelin- receptor antagonists)治療 14.7%，接受過 PDE-5i
(phosphodiesterase type 5 ihhibitor) 占 32.4%以及接受 ERA+PDE-5i 的病人佔 32.5%。
共 397 位病人達到主要複合療效指標(對照組 242 位病人[41.6%]；治療組 155 位病人[27.0%]) 治療組之 HR 0.6(99%CI 0.46-0.78)。疾病惡化以及住院率約 81.9%。
在評估 6 分鐘步行測驗中有 21.6%病人數據遺失和評估 WHO-FC 有 18.3%
病人數據遺失。在 26 週總評估時，對照組之 6 分鐘步行測驗減至 9 公尺，而治 療組則增加 4 公尺。對於 WHO-FC 的變化兩組皆無差異性(對照組 74.9%vs.治療 組 77.8%)。在試驗結束時，因肺動脈高壓而死亡或因肺動脈高壓症狀惡化而住 院的病人為對照組 137 位病人(23.5%)，治療組 102 位病人(17.8%) 治療組之 HR 0.7(95%CI 0.54-0.91)；這裡面有 87.4%為住院病人。而試驗結束時，死因死亡率 (death from any cause)為對照組 105 位病人(18.0%)以及治療組 100 位病人(17.4%)
安全性
對照組中有 41 位病人(7.1%)以及治療組有 82 位病人(14.3%)因不良反應而提 早終止治療。最常見的不良反應在 selexipag 組為頭痛(3.3%)、腹瀉(2.3%)以及噁 心(1.7%)。甲狀腺亢進發生在治療組中的 8 位病人身上導致一位病人終止治療。
兩組並無嚴重不良反應發生。而常見的不良反應與調整劑量具關聯性，因病人耐 受性不盡相同故每位病人將接受不同劑量，而這些劑量則因應調整劑量時所發生 的不良反應作調整。
結論
這項 event-driven 研究納入了罹患肺動脈高血壓病人以評估主要複合指 標，死亡或是因肺動脈高壓住院之病人，而試驗證明接受 selexipag 治療組病人 相較於對照組織病人明顯降低死亡以及因肺動高壓住院率。療效效益評估是以不 同惡化程度，死亡以及住院複合率評估，這與其他試驗所評估的替代指標不同，
對於醫療上來說相信更具意義。兩組在全死因死亡率分析上並無太大差異性 (18% vs. 17.4%)。Selexipag 可改善因不同原因造成的肺動脈高壓病人症狀，用於 已接受過治療之病人也可改善其症狀。此試驗中不論是低劑量、中劑量或是高劑 量之 selexipag 皆呈現其療效效益。
4. 醫療倫理
至 2016 年 6 月 7 日止，無相關資料可供參考。