一、學習記憶之形成過程
學習和記憶是動物改變自身行為，或產生新行為以求適應生活環境的 必要過程。在行為學中，所謂的學習是指引起個體對特殊環境及條件所產 生之適應性行為的全部過程(74)；亦有學者認為學習是經驗引起的一種適應 性變化，而記憶則是過去經驗的儲存和回憶(75)。
學習的類型包括了聯想學習(associative learning)與非聯想學習(non- associative learning) ； 非 聯 想 學 習 包 括 習 慣 化 (habituation) 與 敏 感 化 (sensitization)。所有的動物，包括人類都有習慣化和敏感化的表現，在這兩 種表現當中沒有刺激之間的聯繫關係，反應的強弱和敏感性的變化只決定 於刺激的強度和重複的次數(76-77)。在實驗室中常做的聯想學習實驗分為兩 類：即巴甫洛夫的條件反射(classical conditional reflex)和操作性條件反射 (operative conditional reflex)，這種類型的學習說明了兩個刺激之間的連結 ， 或某種刺激與某種反應之間的連結對動物行為的影響，其中學習是條件反 射的建立過程，記憶則是條件反射的鞏固過程。
記憶分為許多層次，有的只維持數秒，有的卻可維持數小時、數天、
數月甚至數年之久。因此，在記憶神經生理學的研究中，常依記憶保持時 間的長短加以分類，其中包括了瞬間記憶(immediate memory)、短期記憶 (short-term memory) 、 中 期 記 憶 (intermediated-term memory) 及 長 期 記 憶 (long-term memory)(78)；再進一步則就新訊息刺激後，學習記憶之形成階 段，則可分為四期(79)：
Table 2：學習記憶之形成階段
感覺記憶期 (sensory memory)
在事件發生後數秒鐘內之記憶
初級記憶期
(primary memory)
在事件發生後數分鐘內之記憶，此類 記憶約僅能維持數小時
二級記憶期
(secondary memory)
在事件發生後數月內之記憶，此類 記憶能維繫數年之久
三級記憶期 (tertiary memory)
在事件發生後數十年內之記憶，通常 此類記憶型態可長達終生不忘
事實上，不論是三期或四期之記憶階段裡，當外界之刺激訊息輸入後 以 致 記 憶 之 形 成 ， 通 常 需 經 歷 學 習 獲 得 (acquisition) 、 記 憶 鞏 固 (consolidation)、記憶再現(retrieval)及再學習獲得(reacquisition)等階段過程，
一但新訊息經學習獲得、記憶鞏固後，便進入中期記憶型態，若再經不斷 的再學習獲得或記憶再現，而使中期記憶型態再次鞏固便可進入長期記憶
(80)。
一、 記憶形成之生理機制
經過刺激的學習過程，才能將訊息儲存變成記憶，人體一但接受外界 訊息刺激後，首先將引起神經活性之改變及鈣離子內流，使突觸前神經傳 遞物質釋出，致使突觸後cAMP及IP3之含量增加，促進protein kinase之活性 增加及刺激退行性傳遞物質如: platelet activating factor(PAF)與arachidonic acid(AA)。短期記憶和長期記憶有不同的神經生理機制，短期記憶的活動 歷 程 只 能 持 續 一 段 短 暫 時 間 ， 通 常 為 時 不 超 過 一 分 鐘 ( 如 :working
memory) ； 長 期 記 憶 則 牽 涉 到 神 經 系 統 結 構 上 的 改 變 ， 故 較 為 持 久 (如:long-term potentiation, LTP或long-term depression, LTD的形成)，其所儲 存的信息常以命題網絡方式被保存，當需要再現時，網絡中的某部分會被 激 活 ， 相 關 信 息 被 提 取 而 轉 入 短 期 記 憶 隨 即 得 以 再 現 ， 其 中 海 馬 回 (hippocampus)是最重要的系統之一(81)；近期研究指出，毀損大鼠雙側海馬 將會嚴重損害其空間學習記憶能力(82); 而Harris等於其研究中意發現，海馬 神經元樹突側棘中分佈著高密度之興奮性傳遞物質-NMDA接受體，此即為 長時程興奮(long-term potentiation, LTP)現象的重要分子基礎(83)。腦部的神 經元彼此連接互通訊息，這些連接的神經元形成所謂的神經環路(neuronal loop)或稱神經迴路，其往返於神經之不同區域，也可通往皮質下之結構(如:
丘腦、海馬)。由於神經元輸入和輸出的訊息數量非常龐大，故腦部迴路密 集，而迴路的神經突觸則相互聯繫，任何心理歷程，如: 感覺、知覺、記 憶與思維等，都可是做某特定神經迴路的活動。迴路的活動由感覺刺激所 引起，於刺激消除後會持續一段短暫時間，此短暫的活動屬於神經迴路的 反射作用。若迴路中傳遞訊息的神經突觸多次受到刺激，則活動將可持續 較長時間，且在功能和結構上就會產生改變，並加強突觸之間的聯繫。短 期記憶可說是神經迴路短暫的反射作用，此反射迴路(reverbrating circuit ) 是皮質神經元所組成一個無終端的閉合路線，一但受到刺激時，則會產生 環繞此封閉路線的反射效應，此反射只能持續20∼30秒，所以，短期記憶 於短暫時間內即消失(84)。
1949年Hebb提出，學習或經驗可以再現於新形成或改變了的神經結構 之 中 ， 此 充 分 表 現 了 神 經 突 觸 之 可 塑 性 (plasticity) 或 稱 可 修 飾 性 (modifiability) ；即突觸在一定條件下，具備了改變型態、調節功能及增減 數量的能力，如：長時程興奮效應(long-term potentiation, LTP)的形成即為突 觸傳遞功能可塑性的表現(85)。長期記憶可說是神經突觸所產生的持續性變 化，這種突觸結構的改變需要一段時間予以鞏固(consolidation) ，且此過程 需倚賴腦內蛋白質合成(86)。嚴格來說，當訊息由短期記憶轉變為長期記憶 時，突觸修飾作用即已開始;透過突觸修飾，腦細胞發生生理變化，產生新 的樹突或突觸，這種變化是腦神經細胞的一種成長，此成長過程一旦發生，
記憶痕跡就深刻腦海，訊息將得以長期儲存。不過腦細胞這種結構上的變 化雖能持續一段相當長的時間，但並非永久不變。因為生理之代謝作用或 衰退過程，可能使突觸聯繫鬆弛，以致長期記憶也會出現衰退，不過，這 種衰退現象是一種緩慢過程，不如短期記憶之迅速(84)。於突觸結構發生改 變的過程中若受到干擾，將會破壞長期記憶的建立；Baddeley發現，長期記 憶的衰退在一開始時較快，之後會逐漸減緩，且衰退率亦會隨時間而逐漸 減低(87)。至於長期記憶在初期容易衰退，可能是因為在突觸修飾期間最易 受到干擾所致 ; 根據目前各方面資料顯示，最可能參予記憶痕跡形成的結 構是小腦、海馬、杏仁體和大腦皮層(88)。
一般而言，學習記憶障 的定義為：在不損害動物操作運動能力及其認 知過程的前提下，個體於儲存新訊息或回憶過去所儲存訊息時產生障 ， 亦即近期記憶無法轉為長期記憶，此外對過去儲存過的信息發生提取困難 現象。失憶症(amnesia)為諸多記憶功能障礙裡的其中一種形式 其具體表現 可 分 為 許 多 類 型 ， 臨 床 上 大 致 區 分 為 兩 類 ： 順 行 性 失 憶 症(anterograde amnesia)和逆行性失憶症(retrograde amnesia) 。凡無法再儲存近期所獲之信 息者，稱為順行性失憶症；凡於腦機能發生障 之前的一些時期內記憶均 喪失者則稱之逆行性失憶症；另外，則尚有其他形式之失憶症如：進行性 失 憶 (progressive amnesia) 、 系 統 成 分 性 失 憶 (systematic elemmentary amnesia)、選擇性失憶(selective amnesia)及暫時性失憶 (transient amnesia) 等。以學習記憶的基本形成過程來看，各種失憶類型之關鍵期不盡相同，
有的偏重於獲得階段發生障 ，有的則是鞏固過程無法順利儲存信息，也 有的是全面性學習記憶障 ，但一般最常發生於記憶再現之階段(89)。
三、神經活性改變對各記憶形成階段之影響
(一) 學習獲得(acquisition) :在動物實驗模式中，學習獲得能 力的評估，主要經由訓練前給藥以進行之。
1. Acetylcholine(Ach) 方面 :
根據研究證實，中樞乙醯膽鹼神經系統在學習記憶過程中扮演一重要角 色(90)。1971 年 Deutsh 指出在新訊息之儲存和再現過程，乙醯膽鹼神經原 突觸有明顯增加及改變之現象(91)。在行為藥理學研究中，Drachmar 及 Leavitt 發現年輕人在服用 acetylcholine 受體拮抗劑 SCOP 後，會產生類似 老年癡呆症之進行性健忘症(92)。1988 年 Quartermain 及 Leo 發現投予大鼠 SCOP 後，會使得腦內 cholinergic neuron 減少，進而破壞學習獲得能力(84)。 更進一步則證實，當投與 SCOP 後，可使腦內 cortex、dorsal hippocampus 及 striatum 等區域 acetylcholine 之濃度減少，並減低 cholinergic system 之活 性而造成學習記憶障 (93)。因此，acetylcholine 受器拮抗劑 SCOP 所誘發 之智能障 型態廣被用於篩選各類智能增進劑開發之動物模式(94)。而本研 究亦選擇 SCOP 作為誘發學習獲得障 之藥物。
2. Serotonin (5-HT) 方面 :
在脊椎動物之學習行為模式研究中認為，中樞 serotonin 扮演著一負向 調節角色，且其完整性對學習記憶甚為重要(95)。目前已知 5-HT 受體可分 為 5-HT1、5-HT2、5-HT3、5-HT4、5-HT5、5-HT6、5-HT7等七大類 ; 5-HT1 受體又可分成 5-HT1A 5-HT1D，在結構上而言 5-HT1A、5-HT1B和 5-HT1D 受 體結構較相似，而 5-HT1C受體則較似於 5-HT2受體 ; 雖然 5-HT1受體分布 相當廣泛，但以突觸前的 5-HT1A(5-HT1A presynaptic receptors) 受體最多，
其主要分布於腦幹核縫上的 5-HT 細胞體上，被歸類為 autoreceptors(或稱 受 體 (5-HT
postsynapticreceptors)則集中在 limbic system (包括 hippocampus 和 amygdala)
上(96-97)。活化突觸前 5-HT1A接受體可抑制 5-HT 神經細胞之 firing rate 進
而減少 5-HT 的神經傳遞；活化突觸後 5-HT1A接受體則會導致 limbic system 的神經抑制。1993 年 Guimaraes, Ohno, Medelson 等人之研究指出 8-OHDPAT 可經活化 hippocampus 突觸後 5-HT1 接受體而造成學習記憶及 working memory 之障 (98-100)。1994 年 Riekkinen 於 8-OHDPAT 研究中發現 5-HT1A、 5-HT2 受 器 僅 參 與 學 習 獲 得 與 記 憶 鞏 固 之 過 程 且 可 能 經 由 作 用 突 觸 後 5-HT1A受體而間接抑制 acetylcholine 之活性所致(101)； 根據研究指出，除 了 5-HT1受體外，5-HT2受體在學習與記憶之過程當中同樣扮演著重要的角
色(102)；5-HT2受體為一種醣蛋白(glycoprotein)(103-104)，含有 471 個胺基酸，
具有相當高密度的結構，此接受體有一部份位於細胞內，另一部份位於細 胞外的神經膜上;突觸後的 5-HT2受體主要存在皮質、下視丘和杏仁核 ; 經 由調節 5-HT2 受體而提高 serotonergic system 活性將會減低 cholinergic system 之活性，並加重 CXM 所造成之癡呆症狀(105);上述眾多亞型受體中 以 5-HT2A/2C、5-HT1B 等受體與學習記憶方面較密切(106)。5-HT2A 接受體座 落於皮質、帶狀核及一些邊緣系統區和部份的基底神經節的 5-HT 神經突觸 後上；而 5-HT2C受體被發現存在於脈絡叢、邊緣系統和基底神經節上(107)。 至於 5-HT3 體拮抗劑則被廣泛的應用在治療放射線和化療所引起的噁心嘔 吐；1994 年 Cheng 指出，於明暗室測定中 serotonin 所導致的行為抑制作用，
主要藉由 5-HT2A、5-HT2C及 5-HT3受器參予調控，而去抑制作用則是經由
主要藉由 5-HT2A、5-HT2C及 5-HT3受器參予調控，而去抑制作用則是經由