實驗流程與起始物的製備

將 1,3-環己二酮（cyclohex-1,3-dione）II-51a 在甲醇中以碘催化，於室 溫下通氮氣攪拌，可得到帶甲氧基的環己烯酮化合物 II-49a，產率 85 %（流 程 2-19）。

流程 2-19

將 5,5-二甲基-1,3-環己二酮（5,5-dimethylcyclohex-1,3-dione）II-51b 在 甲醇中以碘催化，於室溫下通氮氣攪拌，可得到帶甲氧基的環己烯酮化合物 II-49b，產率 80 %（流程 2-20）。

流程 2-20

參考 Sonogashira 偶合反應的方法使用帶有四個三苯基膦的鈀金屬錯合 物（Pd(PPh₃)₄）以及碘化亞銅（CuI）做為主要催化劑，以三乙基胺（Et₃N）

扮演鹼的角色，使 4-戊炔-1-醇（4-pentyn-1-ol）II-54 與芳香基碘化物（或溴

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化物）反應後可在末端炔的部分接上不同的芳香環取代基，得到產物 II-53，

產率 78-95 %（表 2-2）。

表 2-2

得到末端炔接上芳香環的化合物 II-53 後，利用對-甲苯磺醯氯（p-TsCl）

及三乙基胺（Et₃N）在二氯甲烷中於室溫下反應可將醇基部分置換成較好的 離去基 OTs，之後再用碘置換的方法，以碘化鈉（NaI）在丙酮中加熱迴流 進行 S_N2 反應即可合成帶有末端炔接上芳香環的碘化物 II-50，兩步產率 77-84 %。（表 2-3）

表 2-3

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碘化物 II-50 製得後，必須馬上進行下一步反應。將碘化物 II-50 以第 三丁基鋰（t-BuLi）先進行金屬-鹵素置換反應製備成具親核性的鋰試劑，之 後再對帶有甲氧基的環己烯酮化合物 II-49 進行 1,2-加成反應，最後以鹽酸 水溶液終止反應可得到烯炔酮產物 II-48，產率 62-79 %（表 2-4）。

表 2-4

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另外，有鑑於以往實驗室的經驗，若要在末端炔接上含溴或是有拉電子 基團的芳香環取代基，必須先將末端炔保護起來，先做成無取代之烯炔酮化 合物 II-57。首先拿 4-戊炔-1-醇 II-54 以 2.5 當量的正丁基鋰（n-BuLi）在 THF 中將末端炔的氫拔除，接著加入三甲基氯矽烷（TMSCl）將末端炔部分 進行保護。所得粗產物以對-甲苯磺醯氯及三乙基胺於二氯甲烷中反應將醇 基部分置換成較好的離去基 OTs 後，再將粗產物以碘化鈉於丙酮中加熱迴

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流進行 S_N2 反應可得末端炔上保護基的碘化物 II-58，三步產率 75 %（流程 2-21）。

流程 2-21

所得末端炔上保護基的碘化物 II-58 同樣以第三丁基鋰（t-BuLi）先製 備成具親核性的鋰試劑，之後再對帶有甲氧基的環己烯酮化合物 II-49 進行 1,2-加成反應，最後以鹽酸水溶液終止反應後即得末端炔上保護的烯炔酮化 合物。此時加入碳酸鉀（K₂CO₃）在室溫下於甲醇中反應 1 小時左右可將末 端炔的 TMS 保護基去除掉，即形成末端炔無取代之烯炔酮化合物 II-57（表 2-5）。

表 2-5

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接著我們藉由得到的含芳香環取代與未含芳香環取代的烯炔酮產物

（II-48、II-57），參考文獻¹⁷利用 Corey-Chaykovsky reaction 進行環丙烷化 的反應來得到雙環化合物 II-62。主要實驗流程是先將洗滌並乾燥後的氫化 鈉（NaH）與三甲基碘化亞碸（trimethylsulfoxonium iodide，(CH₃)₃S(O)I）

於二甲基亞碸（DMSO）中先反應形成具親核性的鎓內鹽（ylide）（流程 2-22），

接著鎓內鹽再對烯炔酮化合物 II-61 進行 1,4-加成反應，最後脫去 DMSO 分 子後可得到雙環[4.1.0]庚酮化合物 II-62，產率 42-60 %（表 2-6）。

流程 2-22

表 2-6

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不過從上表中發現，此方法對於在 II-61 的環形烯酮 5 號位帶有雙甲基 的化合物的效果是非常差的（entry 7 與 entry 9，表 2-6），起始物不論反應 多久仍占有相當大的比例，推測是因 1,3 雙軸排斥力（1,3-diaxial interactions）

而造成反應性不佳。因此，改嘗試實驗室曾以 Furukawa 教授對 Simmon-Smith reaction 的改良方法¹⁸，在 0 ℃下利用二乙基鋅（Et₂Zn）和二碘甲烷（CH₂I₂） 對含氮的烯炔醇化合物 II-65 在乙醚中進行具選擇性的環丙烷化的反應，可 得到雙環[4.1.0]庚醇化合物 II-66（流程 2-23）。

流程 2-23

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首先必須先以 Luche reduction 的方法先將烯炔酮化合物 II-61 還原，以 甲醇作為溶劑，在冰浴下慢速加入硼氫化鈉（NaBH₄）及七水合三氯化鈰

（CeCl₃˙7H₂O），回室溫攪拌 10 分鐘，經 TLC 檢測完全反應後，先迴旋 濃縮去除甲醇，再加入蒸餾水終止反應，可得烯炔醇粗產物 II-67（表 2-7）。

表 2-7

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接著將烯炔醇化合物 II-67 溶於乙醚，在冰浴下注入反應瓶，緊接著慢 慢注入二乙基鋅，然後將二碘甲烷避光並慢慢滴入反應瓶內，回到室溫攪拌 約 15 小時。以 TLC 及 NMR 確認反應進行完畢後，以飽和氯化銨水溶液終 止反應。所得粗產物再經由管柱層析分離，可得到雙環[4.1.0]庚醇化合物 II-68（表 2-8）。

表 2-8

原先也想嘗試以雙環[4.1.0]庚醇化合物 II-68 作為合環前起始物，以三 氯化鐵進行環化反應測試，不過在嘗試了苯環取代、甲苯環取代以及聯苯取 代的起始物（R₁ = H, CH₃）後發現，所得結果的光譜均相當雜亂，且許多產 物極性相當又不易分離出純產物，因此並無繼續探討以雙環[4.1.0]庚醇化合 物 II-68 進行的環化反應。故此，我們再將雙環[4.1.0]庚醇化合物 II-68 利用

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2-碘醯基苯甲酸（IBX，2-iodoxybenzoic acid）氧化，而得到雙環[4.1.0]庚酮 化合物 II-62（表 2-9）。

表 2-9

之後再將先前得到帶有末端炔的雙環化合物 II-63（entry 8，表 2-6）及 II-64（entry 7，表 2-9），以 Sonogashira 偶合反應，於末端炔接上含溴或是 有拉電子基團的芳香環取代基，即可得到帶有不同拉電子基芳香環取代炔基 支鏈的雙環[4.1.0]庚酮化合物 II-55（表 2-10）。

表 2-10

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除了上述所合成的不同芳香環取代炔基支鏈帶有 4 號位雙甲基以及沒 有雙甲基的雙環[4.1.0]庚酮化合物外，也嘗試利用相同的流程，製備 1 號位 具單甲基且帶有苯環取代炔基支鏈的雙環[4.1.0]庚酮化合物 II-70。

將 2-甲基-1,3-環己二酮 II-71 以甲醇作為溶劑，加入對-甲基苯磺酸

（TsOH）以及三甲氧基甲烷（trimethyl orthoformate，CH(OCH₃)₃），在室 溫下通氮氣反應 2 天時間，可得到化合物 II-72，產率 90%（流程 2-24）。

流程 2-24

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製得 2 號位有甲基且 3 號位帶有甲氧基的環己烯酮化合物 II-72 後，以 表 2-4 的方法，與碘化物 II-50a 進行鋰試劑的反應，可形成環形烯酮 2 號位 帶甲基的烯炔酮產物 II-73，產率 84 %（流程 2-25）。

流程 2-25

嘗試以 Corey-Chaykovsky reaction 的方式進行環丙烷化反應，形成雙環 [4.1.0]庚酮化合物 II-70，不過經由實驗後發現其反應效果相當差（流程 2-26），

起始物仍居多，推測是因環形烯酮 2 號位的甲基造成立體障礙所致。故也同 樣採前面 Furukawa 教授的改良方法，來得到雙環化合物（如前面表 2-8）。

先將烯炔酮產物 II-73 以硼氫化鈉還原酮基部分，形成烯炔醇產物 II-74，再 用二乙基鋅與二碘甲烷於乙醚中使之形成雙環[4.1.0]庚醇化合物 II-75，兩步 產率 72 %（流程 2-27）。

流程 2-26

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流程 2-27

最後再以 2-碘醯基苯甲酸（IBX）進行氧化反應，即得 1 號位具單甲基 且帶有苯環取代炔基支鏈的雙環[4.1.0]庚酮化合物 II-70，產率 91 %（流程 2-28）。

流程 2-28

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