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1-3 苯呋喃及其衍生物的製備
早期實驗室以次氯乙酸對水楊酸 1 (2-hydroxybenzoic acid)，進行氧原子的烷 基化，然後產物 2 脫水得到苯呋喃 3 (式一)1，或是可以藉由-苯並吡喃酮 4 (coumarin) 與氫氧根離子進行 Perkin rearrangement，得到苯呋喃 7 (式二)2。
式一、水楊酸 1 烷基化脫水製備苯呋喃 3
式二、苯並吡喃酮 4 與氫氧根離子進行 Perkin rearrangement 製備苯呋喃 7
之後出現許多不同的方法，合成苯呋喃及其衍生物，像是經由 Wittig reaction，或是金屬催化以及 RCM (ring closing metathesis)等方法，以下大致分成 四類，逐一介紹：一 RCM (ring closing metathesis)，二 縮合反應(condensation)，
三 金屬催化，四 其他類型反應
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1-3-1 RCM (ring closing metathesis)
Grubbs 教授在 1994 發表了第一篇用RCM 反應合成苯呋喃衍生物的方法3， 利用不同取代基的烯醇醚與催化劑 1 合成二號位置取代的苯呋喃 9，式三為其中 兩個例子，起始物烯醇醚 8 與 10 在催化劑 1 的作用下，得到二號位置取代的苯 呋喃 9 和 11，其產率也都相當良好，分別為 87 %和 85 %。
式三、烯醇醚 8、10 與催化劑 1 製備二號位置取代苯呋喃 9 及 11
接著在 2003，Hanson 教授用乙烯基苯酚的醋酸酯衍生物 12 為起始物，用 LDA 條件下接上磷酸鹽，生成烯醇磷酸鹽 13，再用催化劑 2，進行 RCM 反應，
產率到達 99 % 4。
式四、乙烯基苯酚的醋酸酯衍生物 12，生成烯醇磷酸鹽 13，進行 RCM 反應
同年，Rutjes 教授使用烷氧基丙烯酸酯(alkoxyacrylate) 15 作為起始物，使用 相同的催化劑 2，得到苯呋喃羧化物(benzofuran carboxylate) 16，同樣得到99 % 的產率5。
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式五、烷氧基丙烯酸酯(alkoxyacrylate)15 用催化劑 2 製備苯呋喃羧化物 16
2005 年，Eng-Chi Wang 教授用乙烯基烯醇醚(vinyl enol ether) 19 為起始物
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Arisawa 教授在 2004 年，發展了三取代苯呋喃的合成方式8，用具有二烯結
構的起始物 25~27 在催化劑 2 的作用下，加熱迴流，得到雙取代和三取代的苯呋 喃 31~33，其皆可以得到 70 %以上的產率。
式八、二烯 25，26，27 合成三取代苯呋喃 31，32，33
1-3-2 縮合反應
1999 年，Fecik 利用 Wittig reaction 合成苯呋喃9，利用 TEA 移除掉苯酚 36 上的氫，其氧原子攻擊醯氯 35 的碳原子形成中間體 37，進行Wittig reaction 得 到產物 38，產率為 45 %，此篇論文主要在探討，相關苯呋喃衍生物的生物活性，
作者對於反應條件並沒有做太多的探討。
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式九、苯酚 36 進行Wittig reaction 製備苯呋喃38
1996，Bohem 與 Showalter 利用 aldo-type reaction 製備苯呋喃10。雙酮起始 物 39 加入 DBU，進行 aldo reaction，再用 TBAF 去除 polymer 得到產物 41，總 產率為 57 %，沒有用 polymer 的相同反應，產率為 40 %。
式十、雙酮起始物 39利用 aldo-type reaction 製備苯呋喃 41
Habermann 在 1999 發表了 cyclization-dehydration 為主要步驟，經過三個步
驟，合成多取代的苯呋喃11。起始物苯乙酮 42 經由溴化，反應得到 43，再用 TBD-P
為鹼試劑，接上苯酚得到 45，最後經由 cyclodehydration 得到產物 46。合成多種 取代的苯呋喃和良好的產率(60~98 %)之外，整個反應，不需用管柱層析純化產 物。
式十一、起始物苯乙酮 42 最後經由 cyclodehydration 得到產物 46
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去鉑金屬得到產物 55。作者在更將所得到的產物為中間體進行全合成，成功的 得到天然物 59 ( vibsanol ) ，其對脂質的過氧化反應具有抑制的作用。
圖一、苯環上縮醛與三鍵的合環反應
2006 年，Nakamura 教授用氯化鋅催化反應，將苯酚 60 生成中間體 61，將銅
金屬插入化合物 61 形成中間體 62，將金屬置換成氫，得到產物 63，產率 100 %14。
對於使用其他的鋅金屬來源，氯化鋅得到中間體 61 的產率將近 100 %，遠高於 其他的金屬催化。
式十四、氯化鋅催化苯酚 60 製備苯呋喃 63
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Gabrie 教授在 2007 年發表了同相雙金屬催化(homobimetallic catalysis)的合
成方式15，合成苯呋喃，反應中有兩種同金屬的錯合物，分別進行催化。首先，
起始物 64 由零價的鈀金屬，催化形成苯酚 65，再由二價的鈀金屬催化合環，形 成產物 66，產率為 87 % ，其他取代的產率則從 40%到 87 % 。
式十五、同相雙金屬催化起始物 64 製備苯呋喃 66
2009 年，Tanaka 教授以銠金屬為催化劑，起始物為雙炔化合物 67 和炔類 68，在此反應下，得到兩種產物 69 和 70，產率分別為 63%和 19%16。如果將炔 類的起始物，換成烯類的起始物 72 和乙腈 75，則得到單一產物 73 和 76，但是 產率相對低，分別是 50%及 45%。
式十六、雙炔化合物和炔類，以銠金屬為催化劑製備苯呋喃
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式十九 鈀金屬催化分子內的 arylation 製備苯呋喃 83
具有多氟取代苯環結構的化合物，在藥物化學上和材料科學發展上，有許多
的應用，因此，Jie Wu 教授發展合成多氟取代苯呋喃的方式19。2012 年，作者
用碘化銅為催化劑，以苯酚 84 和多氟取代的苯環 85 反應，在 125 oC 反應條件 下，得到多氟取代的苯呋喃 86，苯環上其他取代基也有 90%以上之產率。
式二十、苯酚 84 和多氟取代的苯環 85，製備多氟取代的苯呋喃 86
1-3-4 其他類型反應
2008 年，Jing-Heng Li 教授發表了以苯酚衍生物 87 和碘的鎓內鹽 88 (ylide)，
合成苯呋喃 89，此反應物形成苯炔，再進行反應20。
式二十一 苯酚衍生物 87 和碘的鎓內鹽(ylide)88 合成苯呋喃 89
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圖二為其反應機構，苯酚衍生物 87 先與氟化鍶作用，形成苯炔 91，碘的鎓 內鹽 88 形成烯醇 90，其氧原子攻擊苯炔的參鍵，形成中間體 92，苯環上負電荷 原子攻擊帶正電的碘原子，生成六員環的 93，另一個反應途徑，攻擊雙鍵變成 中間體 94，最後脫去碘得到產物苯呋喃 89，產率為 50%至 90%。
圖二、苯酚衍生物 87 和碘的鎓內鹽(ylide)88 合成苯呋喃 89 反應機構
2011 年，Lei Wang 教授發表了一鍋化(one pot)反應，合成苯呋喃的論文21， 作者將苯酚 95 接上具參鍵起始物 96，得到中間體 97，用銠金屬催化合環反應，
此反應一鍋化作用，不需要分離中間體 97，產率最高可到達 91 %。
式二十三、苯酚 95 和參鍵 96 一鍋化反應，合成苯呋喃
圖三為其反應機構，苯酚 99 由碳酸鉀移除氫形成 100，氧原子上電子攻擊 參鍵形成中間體 102，銠金屬插入碳溴鍵中，脫去溴化氫，形成六員環 104，最 後，脫去金屬得到產物 105。
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圖三、苯酚 99 和參鍵 101 一鍋化反應機構
2011 年，Cossio 教授使用三氧化二鋁為催化劑，起始物 104 直接經由鋁的
催化，得到二號位置取代的產物 106 22，或是經過兩個步驟，先加入碳酸鉀後，
加熱形成化合物 107，再經由鋁的催化，得到三號位置取代的產物 108，雖然此 反應可以控制苯呋喃取代基的位置，由中性的三氧化二鋁為催化劑，但其產率偏 低 (最高產率為 70%)，反應條件有待改善。
式二十四、起始物 104 經由鋁的催化，得到產物 106
1-4 研究動機
苯呋喃衍生物架構為多種藥物分子之主要結構，如補骨脂 1 和苯溴馬隆 2，
多氟取代的苯呋喃衍生物，在材料科學發展上，有許多的應用，目前苯呋喃衍生 物合成的方法雖然可得到不錯結果，但是某些反應條件在操作上繁複，如激烈的
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反應條件(式一)、不易製備的起始物(式六)，或是產率較低(式二十四)、有副產物 的生成，無法控制的立體選擇性(式十七)。因此，發展經濟有效之苯呋喃衍生物 合成的方法，成為重要的研究領域。本實驗室近期發展的多官能基的醋酸酯，經 由碳酸鍶催化，合成呋喃衍生物和吲哚(indole)衍生物，希望藉由此方式，發展 直接有效率且簡易合成苯呋喃衍生物。
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