5.7 有機物毒性與物化參數的關係
對有機物毒性進行QSAR的分析之前，若只針對有機物的名稱分類，
分析的結果並不佳，必須先將毒性機制做好分類，再找出最適合用來預測 其毒性的參數，與毒性試驗結果進行回歸分析，如此一來便可找出可用來 預測毒性的方程式。在表5.7.1 中除了列出一般常用來進行QSAR分析的參 數：log P與Elumo兩種之外，尚有許多與毒性物質分子中的電性相關參數。
本研究嘗試選擇不同的參數，並以單一參數及多參數，對不同毒性機制下 的毒性進行回歸分析。
5.7.1 不同毒性機制下的毒性與單一物化參數的關係
為了利用不同的參數來進行毒性的預測，並探討化學物質的毒性對生 物體的影響，本研究利用log P代表有機物的親水性程度，亦可表示毒物進 入生物相的穿透力；而毒物和反應位置的相互作用，則利用以下四種與分 子電荷有關的參數來分析：(一)Elumo可反應出有機物的化學特性 (二)EE代 表Electronic Energy，表示分子中所帶電子的潛在總能量 (三)CCRe代表 Core-Core Repulsion，表示原子核之間靜電交互作用力的總合 (四)Dipole 可表示分子的極性大小。表5.7.1 列出了以上各物化參數，在不同毒性機 制下的回歸關係。去除了outliers之後可以發現Non polar類的毒性與EE有最 好的線性關係R2 = 0.82；Polar類的毒性與Dipole有最好的線性關係R2 = 0.83；為了能夠預測更廣泛的有機物毒性，本研究將反應性毒性機制中的 Oxidative phosphorylation uncoupling和Respiratory inhibition一起與Elumo進 行回歸分析，結果發現有很好的線性關係，R2 = 0.83；若將Polar和 Respiratory inhibition一起與Elumo去回歸，則R2 = 0.90。
表5.7.1 各種毒性機制毒性與單一物化參數之間回歸關係
Mode of action Regression equation Non polar outliers: #59,60,62,63,65,68,69
all data log(1/EC
50) = －0.0005 EE ＋ 1.72 n = 48 R
2= 0.67 with outliers log(1/EC
50) = －0.0004 EE ＋ 2.44 n = 41 R
2= 0.82 Non polar outliers: #59,60,62,63,65,68,69
all data log(1/EC
50) = 0.0005 CCRe ＋ 2.05 n = 48 R
2= 0.61 with outliers log(1/EC
50) = 0.0004 CCRe ＋ 2.69 n = 45 R
2= 0.79 Non polar outliers: #58,61,62,65
all data log(1/EC
50) = －0.69 E
lumo＋ 4.23 n = 48 R
2= 0.41 with outliers log(1/EC
50) = －0.90 E
lumo＋ 4.18 n = 44 R
2= 0.70 Polar outliers: #2,5,12,17,18,20
all data log(1/EC
50) = 0.27 log P ＋ 3.86 n = 21 R
2= 0.08 with outliers log(1/EC
50) = 0.82 log P ＋ 3.12 n = 15 R
2= 0.73 Polar outlier: #19
all data log(1/EC
50) = －0.62 E
lumo＋ 4.50 n = 21 R
2= 0.36 with outliers log(1/EC
50) = －1.02 E
lumo＋ 4.38 n = 20 R
2= 0.70 Polar outliers: #8,12,17,19
all data log(1/EC
50) = 0.28 Dipole ＋ 3.83 n = 21 R
2= 0.45 with outliers log(1/EC
50) = 0.37 Dipole ＋ 3.64 n = 17 R
2= 0.83 Ox+Re outlier: #72
all data log(1/EC
50) = －1.42 E
lumo＋4.62 n = 8 R
2= 0.61 with outliers log(1/EC
50) = －1.82 E
lumo＋4.75 n = 7 R
2= 0.83 Re
all data log(1/EC
50) = －1.63 E
lumo＋ 4.55 n = 6 R
2= 0.80 with outliers log(1/EC
50) = －1.63 E
lumo＋ 4.55 n = 6 R
2= 0.80 Polar+Re outliers: #18,19,87,88
all data log(1/EC
50) = －1.10 E
lumo＋ 4.54 n = 27 R
2= 0.55 with outliers log(1/EC
50) = －1.31 E
lumo＋ 4.30 n = 23 R
2= 0.90 Electrophilic outliers: #74,77,82
all data log(1/EC
50) = －0.12 log P ＋ 4.38 n = 12 R
2= 0.01
with outliers log(1/EC
50) = 0.65 log P ＋ 3.51 n = 9 R
2= 0.79
Ox: Oxidative phosphorylation uncoupling Re: Respiratory inhibition
unit of EC
50: mol/L Electrophilic: Electrophilic/Proelectrophilic
5.7.2 不同毒性機制的毒性與多種物化參數的關係
毒物對於細胞的作用主要在於先與細胞膜接觸後，再影響細胞內的胞 器而產生毒性作用；所以當進行QSAR的分析時，若能利用不同的參數分 別表示有機毒物的特性，將可以更準確地預測有機物的毒性。本研究又增 加了「溶解參數」 (Solute descriptor)等進行多參數的回歸，共包含四種參 數分別是：R代表超額莫耳分率 (Excess molar refraction)、 πH代表溶液的 極性 (Solute’s dipolarity/dipolarizability)、∑αH代表溶液的有效氫鍵酸度 (Solute’s effective or summation hydrogen-bond acidity)、∑βH代表溶液的有效 氫鍵鹼度 (Solute’s effective or summation hydrogen-bond basicity)。Ren, (2002)和Gunatilleka and Poole, (1999)都曾利用上述這些參數，去區分有機 物的毒性機制，和預測有機物毒性對水中生物的影響。表5.7.2 列出回歸 結果，發現以log P、EE、CCRe、Elumo四種參數同時對Non polar narcosis 的毒性進行回歸的效果最佳，R2 = 0.88；四種solute descriptor對Polar narcosis的毒性回歸R2 = 0.88；結合Polar narcosis與Respiratory inhibition兩種 毒性，則利用log P與Elumo兩種參數同時回歸效果最好，可達R2= 0.90。
在表5.7.2，Non polar narcosis與各參數的回歸中，outliers皆為ethanol、
1-propanol、2-propanol、acetone和 2,3,4,6-tetrachlorophenol。而Polar narcosis 和Respiratory inhibition與log P和Elumo的回歸中，outliers為 2-nitrophenol、
3-nitrophenol、4-nitrophenol、trichloroacetonitrile、bromoacetonitrile和 3,4-dimethylaniline。
表5.7.2 各種毒性機制毒性同時與多物化參數之間回歸關係