顯可見其值低於標準值.表現出高尿酸血症的成因, 排泄尿 酸量少是原因之一.
第二節 生化代謝的分析
針對所有受試者的平均年齡, 體重 BMI, 生化值包括平 均血清中尿酸值, 平均肌酸酐值, 平均空腹血糖值, 平均 三酸甘油脂, 平均胆固醇與 SLC22A12 gene 點 rs893006 單 核苷酸多態性基因三種表現型 GG, GT, TT 交叉分析顯 示,GG 型比 GT 型其平均尿酸值較高, 而 GT 型比 TT 型其 平均尿酸值高. 經 ANOVA & T test, GG 型與高尿酸血症 在 p=0.1 時有統計相關, 但當 p=0.05 時則沒有相關. (Table 1) GT 單核苷酸多態性基因表現型, 血清中尿酸值比較偏 高, 但沒有統計相關. 至於 TT 單核苷酸多態性基因表現型, 與血清中尿酸值低達到了明顯的統計相關.(p<0.01) 同樣的 現象也表現在三酸甘油脂這一項分析中, GG 型比 GT 型三 酸甘油脂平均值較高, 而 GT 型比 TT 型三酸甘油脂平均值 較高,達到了明顯的統計相關(p<0.1).
至於平均血清中肌酸酐值, 平均空腹血糖值和平均胆固 醇與 SLC22A12 gene 點 rs893006 單核苷酸多態性基因三種
表現型 GG, GT, TT 交叉分析顯示, 沒有任何相關.
當我們針對生化數據進行正常值與高於正常值的分組進 行分析後, 可得到同樣的結果顯示 GG 型與高尿酸血症有 統計相關. GT 及 TT 型與高尿酸血症則無明顯統計相關 (Table 2), 而 GG 型比 GT 型, GT 型比 TT 型,其三酸甘油 脂分佈較高, 達到了顯著的統計相關.(p<0.1)(Table 2)
針對高,低分組血清中肌酸酐值,空腹血糖值和胆固醇進 行與 SLC22A12 gene 點 rs893006 單核苷酸多態性基因三種 表現型 GG, GT, TT 交叉分析顯示, 同樣沒有任何相關
比較特殊的是有五例肌酸酐值過高的單核苷酸多態性基 因表現型均為 GG type, 是否與尿酸過高有什麼關係, 因為 分析數太少, 可能需要有更多的個案數來做進一步分析.
(Table 2)
第三節 SLC22A12 gene rs893006 單核苷酸多態性基因的 分佈
本次受試者的 G allele 出現的頻率為 0.794, T allele 的出 現的頻率為0.206. 在 281 位經 genotype 分析的受試者中, 有 196(69.8%)人為 GG 型, 有 54(19.2%)人為 GT 型, 有
31(11%)人為 TT 型. 針對全部 281 受試者, 把高尿酸血症患
至. 至於原住民男性正常尿酸受試者因數目太少, 無法進行 有效的評估. (Table 5.)
在 針 對 基 因 SLC22A12 其 單 核 苷 酸 多 態 性 (single neucleotide polymorphism, SNP), 基因型之分析, rs893006 的 SNP 在許多族群都有高頻率的出現. 其 GG 型單核苷酸 多態性在中國人及日本人與高尿酸血症是有明顯關聯性的 (9,14).
我們針對 rs893006,其單核苷酸多態性(single neucleotide polymorphism, SNP)所做出的分析, 共 368 例,其中包括 175 位男性受試者及 193 位女性受試者, 而完成 genotype 分析
Allele 的受試者有較高的表現, 而 G/T Allele 也比 T/T Allele 的受試者也較高, 但不如 G/G Allele 來的高, 可惜未達統計 顯著, 可能與受試者人數不足有關.
在泰雅族男性受試者方面, 其高尿酸值與 GG 基因型之 表 現 , 經 ANOVA 模 式 統 計 後 , 產 生 了 明 顯 的 相 關 性.(p<0.01) 但女性受試者卻未能有相同發現. 無論如何, 在統計後發現無論泰雅族男性或平地男性受試者, 其高尿 酸值與 G/G Allele 都有明顯相關. 如果再加上高三酸甘油脂 值分析時, 其相關性更強. 這可能說明了 GG 表現型, 高三 酸甘油脂值, 對產生高尿酸血症有關.
討論
高尿酸血症主要原因是在於尿酸的過度製造, 排泄過少 或 兩 原 因 同 時 存 在 . 少 部 份 尿 酸 產 生 過 量 是 因 為 hypoxanthin-guanine phosphoribosyltransferase (HPRT)的 缺 陷 所 至 , 全 部 缺 乏 此 酶 者 會 引 起 所 謂 Lesch-Nyhan syndrome(LNS; Lesch and Nyhan, 1964), (27)部份缺乏此功 能者產生所謂 Kelly-Seegmiller syndrome(KSS; Kelley et al., 1969). 至 於 有 過 度 活 化 phosphoribosyl pyrophosphate synthetase(PRPP; Becker et al., 1986)時, 造成 purine 製造 過 多 , 引 發 高 尿 酸 血 症 , 而 另 外 一 種 情 況 是 glucose-6-phosphatase 活 性 降 低 , 也 可 產 生 高 尿 酸 血 症 (Schaub and Heyne, 1983). (23)由於影響尿酸代謝的原因眾 多, 究竟何種基因異常對尿酸代謝的影響最為重要則尚未被
URAT1 蛋白對應基因共包括了 10 個 exons, 大約為 11.5 驗, 如 benzbromarone, probenecid 等 uricosuric agents,在 腎臟內會針對 URAT1 蛋白產生影響, 使尿酸排泄進入尿液
腎臟排泄率下降有關, 包括位於promoter 位置的-788T>A , 位於exon 1的C258T和C426T. 而針對C426T所做的分析更 顯示CC genotype比CT, 或TT genotype有明顯較低的尿酸 值. 此一分析也告訴我們SLC22A12 rs893006單核苷酸多態
研究有一致性.在分組統計時, 可惜的是由於樣本數太少, 平地人高尿酸血症受試者不足, 以及 GT, TT 表現型受試者 數目太少, 造成在結果統計上未能符合 Hardy–Weinberg equilibrium 檢驗,無法進行原住民男性與平地人男性的分組
在亞洲人中，rs893006 點 G/T 突變逆轉 transversion 的 有較高的頻率發生(T allele in Asian subjects, 0.167), 而我們 研究對象出現的頻率則比較高為 0.206。 在日人所進行針
最近, Iwai 在分析報告中指出, 針對 SLC22A12 中, 由
針對内含子（Intron）部份, 在 CAPN10(Horikawa et al., 2000)(6)或 COL1A1 的分析, 會影響 gene 的表現, 因此或
織過多, 與高尿酸血症是相關的.在本試驗中, 交叉分析受 試者的肌酸酐, 空腹血糖值, 三酸甘油脂, 胆固醇, 基礎 體重值與三種基因型的表現, 我們發現尿酸及三酸甘油脂 的值與不同的基因表現型有顯著程度的相關, 而且是呈現 件隨T allele的出現而血中濃度較低, 至於肌酸酐, 空腹血 糖值, 胆固醇, 基礎體重值則沒有明顯相關. 我們也了解 在此研究組, 不論原住民族群及平地人族群其高尿酸血症 與過重, 肥胖或糖尿病似乎並無相關. 已知的是女性動情 激素 (estrogen)會影響血清中尿酸值, 而隨年齡増加, 停經 後女性高尿酸血症會増加, 因此在増加此共變數分析後, 三種基因型的表現對血清中尿酸值的相關性似乎有増加. 已 知的是環境及基因似乎都會對血清中尿酸值造成影響, 而根 據Kagan, A對日本人, 以及Hawaii, California本地人及移民 至Hawaii及California的日本人進行分析血糖值, 三酸甘油 脂, 胆固醇時, 移民至Hawaii及California的日本人比生活 在日本的日本人有較高血清中尿酸值. 由於基因背景相同, 環境的影響顯然也很重要.(18)
結論
在本次受試的原住民族群中, 其生活習慣不易改變, 飲 酒以及肉食為主也很常見, 許多受試者即使已知自己為痛風 患者, 也不會戒酒或改變飲食習慣. 另外, 服藥治療配合意 願也不好, 又或因為經濟狀況, 交通不便, 使治療上困難度 增加, 都有可能是痛風患者偏多的原因. 總而言之, 尿酸過 高應不是由單一因素所造成, 其與環境, 飲酒, 以及基因本 身表現不一樣都有關. 而單單的飲食控制困難度也很高. 針 對 URAT1 蛋白基因多態性所做的研究, 我們了解 rs893006 的核苷酸多態性對尿酸的代謝的影響明確且有相當程度的 關聯性, 也可以使我們進一步了解其在腎臟內作用的模式 及重要性, 進而開發出有效控制血中尿酸的藥物, 比現有 的藥物更能降低對腎臟的傷害.
参考文獻
1. Anzai N et al. The multivalent PDZ domain-containing