2-1 硬骨的發育與生長
雖然本次實驗之重點著重於軟骨，然而在骨骼發育的過程中，軟骨骨化形成 硬骨，兩者之間卻是密不可分。提及胎兒硬骨之發育有分為兩種方式，然而此兩 種方式都是將原始膠原支持組織以硬骨取而代之，剛形成之網狀骨會經由再吸收 或添加性生長而被大幅度重塑，即使骨骼發育完全後仍然會持續不斷地「分解」
與「吸收」的動作，人的一輩子都處在這樣的「動態平衡」下，然而年紀漸長會 逐漸向「分解」的那一方偏移，導致骨質疏鬆。骨骼的產生分為兩種方式，一為 膜內骨化，此一類型的骨化方式是以硬骨直接取代間葉組織，另一種則為軟骨內 骨化，此類型則是先以軟骨發育，之後在逐漸被硬骨所取代。
2-1-1 膜內骨化(Intramembranous ossification)
在原始的結締組織直接骨化而形成骨頭，常見於頭部，額頭與鎖骨這類的扁 形骨，膜內成骨的過程是將要形成骨的部位會有血管增生提供營養及氧，間質細 胞分裂分化為骨原細胞（osteogenic cell），而部分骨原細胞增大成為成骨細胞
（osteoblast），成骨細胞分泌類骨質（Osteiod），並被包埋其中，成為骨細胞
（Osteocyte）進而類骨質鈣化成骨基質（Osteiod matrix），形成最早出現的骨 組織。最早形成骨組織的部位稱為骨化中心（ossification center）。新形成的 骨組織表面始終有成骨細胞或骨原細胞附著，它們向週圍成骨，逐漸形成初級骨 小梁（Trabecular Plate），構成海綿骨（Spongy bone）。隨後，海綿骨周圍的 間充質分化為骨膜，此後即進入生長與改建階段。其外表面以緻密骨（Compact bone）為主，使骨不斷生長且相當堅硬，內部以分解吸收為主，通過生長與內部 改建，頂骨出現了以緻密骨組成的外板與內板，以及其間由海綿骨組成的中心，
但嚴格來說發育到成年才算完善。
圖 2-1-1 頭骨之膜內骨化過程
Gartner and Hiatt, Color Textbook of Histology, p. 122
2 22
2- -- -1 11 1- -- -2 2 2 軟骨內骨化 2 軟骨內骨化 軟骨內骨化 (Endochondral ossification) 軟骨內骨化 (Endochondral ossification) (Endochondral ossification) (Endochondral ossification)
此為另一種骨骼生成之方法，骨骼生長時能支撐功能性的壓力，此過程常見 於長骨之發育。長骨一開始為一個實心透明軟骨，以添加性生長的方式形成一個
「軟骨塊」，其中包括骨幹 (diaphysis) 與骨垢 (epiphyseal)。之後在軟骨模型中 骨幹內的軟骨細胞會變得很大，逐漸把周圍的軟骨吸收掉，只剩下一些軟骨基 質的纖維細胞，後來軟骨基質退化則在骨幹內形成一空腔，這時期，圍骨膜會開 始發揮其功能，由造骨細胞增殖，由外而內之添加性生長，形成一層薄薄的硬骨，
這就是人骨變「粗粗粗粗」的原因。而之前軟骨吸收形成的骨幹空腔內會有原始間葉細 胞 ( primary mesanchymal cell ) 分化成為骨母細胞( osteoblast ) 與骨髓中的血液
形成細胞。骨母細胞就會在原有的軟骨細胞剩餘基質上形成一層細胞，稱之為不 規則網狀骨。
接下來在骨幹處會有血管進入，產生「初級骨化」( primary ossification )，
軟骨模型此時仍然不斷變長，因此此時發育的硬骨是由硬骨中的骨幹與兩旁軟骨 之骨垢板所組成，骨垢板的的軟骨母細胞會持續增生，使得骨骼不斷增長，這就 是人骨變「長」的原因。而同時，發育中的骨垢板也會進行退化，類似骨幹內軟 骨硬化，而骨垢軟骨形成硬骨的過程稱為「次級骨化」( secondary ossification )，
而當兩端骨化接觸癒合，骨垢板癒合成骨垢線，人體則停止生長，生高也不再改 變，但軟骨硬化並不會發生於整個骨骼，骨骼末端仍然會有一層薄的軟骨附著在 上面。而初級和次級骨化最大的差異為次級骨化中心只形成海綿骨，但是初級骨 化中心會進一步將海綿骨轉變為骨髓腔( medullary cavity )和致密骨( compact
bone )
圖 2-1-2 軟骨內骨化過程
Stevens and Lowe, Human Histology, p. 246
2-2 軟骨的發育與生長
軟骨一開始的形成是由原始間葉細胞( primary mesenchymal cell )分化成軟 骨先驅細胞，也就是軟骨母細胞（chondroblast）。之後有絲分裂形成軟骨細胞，
每個軟骨細胞之間有一些細胞間質填充於其中，這也是成熟軟骨細胞之特徵，成 熟後軟骨細胞（chondrocyte）可以維持軟骨基質完整性。軟骨周圍有一圈圍軟骨 膜（perichodrium）含有許多軟骨母細胞可以幫助軟骨之生成。生長若從內部開 始分裂生長就是間質性生長[註 1]（interstitial growth），若是從外圍開始生長，就 是添加性生長[註 2]（appositional growth）。另外值得一提的是纖維軟骨因為缺乏 此圍軟骨膜，所以不能進行添加性生長，只能間質性生長。一般軟骨以添加性為 主，間質性為輔。
[註 1] 間質性生長：簡單來說，就是在間質中軟骨細胞分裂而產生，軟骨細胞 數目會增加，使軟骨從內部增大。
[註 2] 添加性生長：從圍軟骨膜之軟骨母細胞產生成熟軟骨細胞，軟骨體機會 增加。
圖 2-2 氣管軟骨之添加性生長（B）與間質性生長過程（Lacunae）
2-2-1 造成軟骨損傷原因
關節是構成人體活動不可缺少的部位之一。
膝關為大小腿骨交接處，猶如齒輪般，中間具有彈性的軟骨，週邊附著支持關 節活動的韌帶和肌腱，使我們可以活動。 當我們站立時，它變成受了幾乎全身 的重量，在平地行走時為體重的四倍，爬樓梯時更為體重的七倍，關節軟骨可減 輕、緩衝人體運動和重力所造成的衝撞力，若長時間或長期的受到重力壓迫，軟 骨超過其所能負荷的能力， 或因為軟骨代謝的不平衡， 該處軟骨就會受到傷 害。常見原因如下： 體重過重、長期劇烈運動、先天性關節結構不良、老化、
遺傳因素或是因新陳代謝疾病所引起，如糖尿病，痛風等慢性病，及關節受細菌 感染等疾病在治癒後均是容易退化的因素，而關節炎最初病理變化會侵犯關節軟 骨，隨後軟骨下方骨骼也會受到傷害。 隨著年齡的增加，年長者比年輕人易罹 患退化性關節炎 (osteoarthritis, OA)，而年輕人則是需注意軟骨磨損方面的問 題，膝關節軟骨缺損(chondral injury)，是指軟骨受到內在因素而造成骨與軟骨分 離的疾病，及一些外來撞擊，如激烈運動傷害，車禍，都會引起軟骨缺損，以往 對於關節撞擊傷害，大都注重在前後十字韌帶斷裂重建，而對於軟骨缺損復建也 非常重要。一旦年輕時有軟骨缺損時，之後則很容易產生退化性關節炎;而體重 過重者造成其骨關炎傷害的機率是一般人的兩倍;有些職業會從事一些重覆性粗 重工作，對於身體某一特定關節，長期使用一段時間，都會伴隨骨關節炎發生;
除此之外，在胚胎時期，基因調控異常，也會影響軟骨的發展，造成發育不全。
2-3 軟骨相關之病理研究
正常關節是用來提供運動以及一些機械性的支持能力，關節構造與功能直接相 關，可分為實心型與空心型。實心型又稱不動關節，主要只是提供一個構造上的 穩定結合，對於運動沒有什麼實質的幫助，依據末端的結締組織又可以分為兩 類，一類為纖維性不動關節，如頭骨。另外一類則為軟骨性不動關節，如胸骨與 胸骨柄。空心型的關節則有關節間隙，具有較大的關節空間，內部也有潤滑液輔 助軟骨間的摩擦與活動，這部分先前皆有提及故不再贅述。
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2-3-1 關節炎
關節炎乃是一種泛稱性的說法，其病因與病理差異性很大，有分骨性關節 炎、類風濕性關節炎、幼年類風濕性關節炎、血清陰性脊椎關節炎、僵直性脊椎 炎、感染性關節炎、與痛風性關節炎。關節炎亦可分為原發性關節炎 ( primary osteoarthritis ) 和續發性關節炎 ( secondary osteoarthritis )。
(1)原發性關節炎：其發生原因不明，是一種軟骨正常老化的現象，有些人也可 能是遺傳因素或體質關係，而促使發生，如一些基質分解酵素增加，而造成 軟骨傷害，臨床上又以肥胖患者居多，這類病人在輕晨起床時雙手會有輕微 的僵硬現像，大約持續十至二十分鐘，經過輕微的手部運動過後自然就會消 失。
(2)續發性關節炎：其發生原因主要是創傷、扭傷、代謝性疾病或遺傳方面疾病，
或關節面形狀異常，如骨折後癒合不正所造成，數年後才會慢慢的引發退化 性關節炎，而且較常發生於下肢負荷重的關節，而任何年齡均可能會罹患此 症狀。
而本次論文的主題乃是關節炎所產生的發炎反應，特別把退化性關節炎與感
染性關節炎拿出來作為兩個主要探討的方向
2-3-1-1 退化性關節炎（Osteoarthritis）
又稱骨性關節炎，為最常見之關節炎，全世界因為退化性關節炎所造成的經 濟損失超過數十億美金，也是所有人在年老時不得不面對的一個挑戰。退化性關 節炎算是一種軟骨內在的疾病，由某種生化反應與代謝反應造成的軟骨分解。
病因：與老化相關性非常大，不分男女幾乎到了 65 歲以上有 85%都會有退 化性關節炎的產生，因為年齡的關係使得膠原蛋白與蛋白多醣產生結構性的改 變，使得軟骨的張力降低，並縮短其疲勞週期。退化性關節炎病患的軟骨細胞會 製造 IL-1 與 TNF- ，前言部分有提到過這些物質會刺激蛋白酶，又稱間質分 解酵素 ( matrix metalloproteinase, MMP )的生成，此酵素會破壞膠原蛋白，又由 於 IL-1 這些激素使細胞受器敏感度上升，造成 MMP 酵素的作用更為加強使得 軟骨分解退化。
病理：退化性關節炎是一種逐漸發生的疾病，通常原發性患者在五十歲之前 都不會有病症。另外運動會加劇患者的病況，如果早上起來發現關節有雜音，僵 硬的情況，就應該做退化性關節炎的合理懷疑。另外在女性的遠端手指會出現此 病的特徵：Heberden 結節。以目前的醫學並無法預防退化性關節炎，也無法減 緩病程的速度。
圖 2-3-1-1-1 退化性關節炎之Heberden node Rheumatology (2008)
圖 2-3-1-1-2 OA chondrocyte
Clinical orthopaedics and related research (2004)427, S27-36
2-3-1-2 感染性關節炎（Infectious Arthritis）
世界上有許許多多的微生物，而這些微生物都有可能透過血液，透過外傷進 入關節造成一連串的發炎反應，甚至於周遭軟組織的發炎都有可能擴散進入軟骨 組織，此類型的關節炎預後較為不好，可能造成軟骨永久的變形。而感染性關節
世界上有許許多多的微生物，而這些微生物都有可能透過血液，透過外傷進 入關節造成一連串的發炎反應，甚至於周遭軟組織的發炎都有可能擴散進入軟骨 組織，此類型的關節炎預後較為不好，可能造成軟骨永久的變形。而感染性關節