硼中子捕獲治療之理論基礎

前言

硼中子捕獲治療癌症的概念，早在1936 年即由G.L. Locher 所提出，此後 歷經了1960 年代在美國，以及1980 年代在日本利用熱中子束進行人體治療實 要是以惡性腦瘤亦稱多形性神經膠母細胞瘤(glioblastoma multiforme,GBM 圖 2)及黑色素瘤(melanoma)的治療為主[2,9,18]。常用的藥物有BSH 與BPA [2,18]，所用中子源主要是導引自核反應器的熱中子及超熱中子。目前世界各 國中以日本、芬蘭、瑞典、荷蘭(歐盟)、以及美國的臨床試驗最具規模。

圖 1 BNCT 基本原理示意圖

圖2 治療前及BNCT 治療後3個月MR影像進步情況

(Nakagawa, Applied Radiation and Isotopes, 67 (2009) S27–S30)

圖3 經手術化療放療後復發無法再治之頭頸癌，BNCT治療前 及治療後22個月進步情況。

(Kato I, Ono K, Sakurai Y; App Radiat Isot 61(5): 1069-1073, 2004)

第二節 二種中子源治療模式之介紹

1. 反應器BNCT(硼中子捕獲治療)設施

清大原科中心水池式反應器(Tsing Hua Open-pool Reactor，簡稱THOR)是 標準的水池式反應器，自1961 年4 月13 日初次達到臨界運轉以來，已有51 年 的運轉歷史。其爐心為長方體格架(高30 吋、長27 吋、寬21 吋)，用鋁架懸吊，

浸置於THOR 水池內，爐心約位於水面下8 公尺處。水池內含有輕水做為屏蔽、

冷卻以及緩衝劑的用途；反應器爐心主要由TRIGA 燃料、石墨以及四根控制板 所組成。THOR 目前最高額定運轉熱功率為2 MW，爐心內部的平均熱中子通率在 1 MW 運轉下約為6×1012 n/cm2.sec。自1995 年起便致力於中子捕獲治療之研 究，並改建THOR之熱中子柱為超熱中子束，目前該設施已於1998 年完成第一階 段的改建工作，使熱中子柱成為超熱中子束(圖3 係THOR 熱中子柱組成現況)，

並提供做為細胞及動物照射實驗的用途。由於此一階段係屬實驗性質，僅將熱 中子柱中央40 cm 見方的石墨條塊(graphite strings)抽出，並利用此一空間 進行超熱中子束的設計與改建，其所導引出的超熱中子束仍無法達到人體治療

圖4. THOR 熱中子柱組成現況(摘自劉淵豪,清大原科中心,Aug.17,2010)

圖5. 準備室、模擬室及照射室設計圖 (摘自劉淵豪,清大原科中心,Aug.17,2010)

圖6. 照射室現況(摘自劉淵豪,清大原科中心,Aug.17,2010)

2. 加速器驅動來產生BNCT用熱中子

現在的BNCT使用的是反應爐核裂變產生的熱中子，所以能夠實施BNCT的醫療 設施有限。國內只有清大原科中心反應器BNCT(硼中子捕獲治療)設施，日本有 京都大學反應爐實驗所和日本原子能研究開發機構兩家[3,14,16]。目前世界上 作為BNCT研究用途之現役核子反應器約有25座，但可作為臨床治療用途的 RB-BNCT(reactor-based BNCT)，僅有其中約八座。其一即為台灣的THOR）。現 在想接受BNCT的患者都是到有反應爐的設施接受治療。儘管如此，要安全使用，

仍需要相應的技術和措施。日本京都大學的小野 公二 (Koji Ono)教授指出，

雖然也有計劃準備針對普通醫療機構開發小型反應爐，但鑒於確保反應爐用地 和安全管理等問題，目前還很難實現。因此，小野教授與住友重機械工業現在 正聯手開發使用30 MeV迴旋加速器的BNCT裝置[25]（圖6-9），另外義大利及蘇 聯科學家也致力於5 MeV, 30 mA RFQ用迴旋加速器的BNCT裝置[4,5,11]（圖10）。

質子束撞到鈹（Be靶）時，Be靶釋放出大量中子。由此能夠產生破壞癌細胞所 需要的中子束，要想從BNCT裝置的Be標靶釋放出大量中子，大前提是有照射束 流大的質子束。具體需要約1-30 mA的束流。質子治療裝置輻射的質子的束流為 10 mA，由此可見，BNCT裝置需要的束流實際是質子治療裝置的10-30萬倍。

圖7. 反應器BNCT與30 MeV迴旋加速器BNCT裝置之比較圖 (摘自劉淵豪,清大原科中心,Apr.30,2010)

圖8. 京大30 MeV迴旋加速器BNCT裝置的相關圖片 (摘自劉淵豪,清大原科中心,Apr.30,2010)

圖9. 世界上各國迴旋加速器用於BNCT裝置發展現況 (摘自劉淵豪,清大原科中心,Apr.30,2010)

圖10. 30 MeV迴旋加速器BNCT裝置之熱中子治療口設計圖 (具有BNCT相關緩衝及降低中子能量之特殊材料

摘自Suzuki M… etc, Impact of accelerator-based

boron neutron capture therapy (AB-BNCT)on the treatment of multiple liver tumors and malignant pleural mesothelioma, Radiotherapy and Oncology2009, doi:10.1016)

圖11. 5 MeV迴旋加速器的BNCT裝置設計圖 (具有BNCT相關緩衝及降低中子能量之特殊材料 摘自Makhankov A…etc, AN ACCELERATOR-BASED THERMAL NEUTRON SOURCE FOR BNCT APPLICATION, Proceedings of EPAC 2004, Lucerne, Switzerland)

第三節 硼中子捕獲治療在腫瘤放射治療領域所扮演的角色 所產生的加馬射線(gamma rays)，直到現今普遍利用直線加速器所產生之 X-rays 以及電子射束等，均提供臨床腫瘤治療一種穩定有效之腫瘤治療方式。然誠如 很多腫瘤臨床醫療工作者的觀察發現，放射線治療並不全然是腫瘤治療的靈丹 妙藥，仍具有其相當之臨床限制，其主要因素除包含放射線本身物理條件之限 制外，其主要亦包括腫瘤細胞本身對於放射射源之反應敏感程度。相較於放射 敏感之腫瘤(如淋巴瘤 lymphoma、生殖細胞瘤 germinoma 等)，很多具放射抗性 之腫瘤(如黑色素細胞瘤 melanoma，顱內惡性膠質細胞瘤 malignant glioma，惡 性肉瘤sarcoma 等)，對於傳統放射線射源(加馬線或 X 射線)往往無效，囿限了

破壞的範圍僅侷限於腫瘤細胞周圍，對於週遭正常之細胞組織，並不會造成太 瘤，以及黑色素細胞瘤等，日本香川兒童醫院神經外科醫師Yoshinobu Nagakawa

（中川 義信）曾於 1998 年第八屆國際 BNCT 研討會中報告 201 例惡性腦腫瘤 接受BNCT 治療之成果報告(81 例為 glioblastoma，45 例為 anaplastic

astrocytoma，8 例為 brain stem glioma，其餘六例為 meningioma 及其他顱內腫 瘤)，其中四十例存活超過三年，十例超過十年以上。但明顯之晚期反應僅有 19 例，顛覆傳統我們對於惡性顱內膠質瘤的認知（傳統治療之 glioblastoma，包括 完整手術、放射及化學治療後，存活中位期不超過一年,、前教育部長即是如此）。

除顱內惡性腫瘤有優異成效外，陸續亦有研究指出針對復發性頭頸部癌病，

BNCT 對於此類相對較為表淺之腫瘤疾病，不但具有較強之治療效果，且相對

國際文獻報告包括惡性黑色素細胞瘤、肝癌、胸腔間皮腫瘤等，BNCT 亦有優 於傳統放射治療之成果報導，另尚有很多適合BNCT 治療之腫瘤亦正逐步試驗 並發展中。

BNCT 臨床研究雖觀察到具有強大之放射生物效應，然其與傳統放射治 療仍有區隔性。由於癌病本身具有周邊浸潤以及遠端移轉之特性，因此若不能 對於該等腫瘤特性予以了解克服，即便有再強大之局部性放射治療，對於癌病 無法克盡全功，甚至疾病復發移轉。因此BNCT 的角色可定位在局部強效及加 強性治療(boost)。若希望全面掌控癌病之放射治療效益，BNCT 則必須與傳統光 子性放射治療或全身性藥物治療互相搭配，以達全面性之療效，彼此之間並未 存在排擠效應，互可協力發揮相輔相成之放療效益。

第三章 研究方法

議交流建立合作默契，並於2008年十月於北海道札幌，榮清團隊與日本京都大 達三例在執行BNCT兩次治療後後即獲得完全反應(complete regression) (圖

BNCT的臨床療效性，不是僅由國外文獻的証實，包括國內的研究成果，亦足以 證實此一結果，深具意義。

另外， 國內繼復發性頭頸癌外，亦將逐漸推展數項其他癌病之臨床試 驗，因為BNCT於癌病治療市場具有極大之潛力[6,9]，包括惡性腦瘤，黑色素皮 膚瘤，肝癌及肝轉移等，透過良善之臨床試驗規劃設計，再經過臨床研究者之 配合安排，必能將BNCT朝向更加有利之臨床方向發展。

圖12 BNCT臨床試驗第一例復發頭頸癌患者，在執行BNCT兩次治療後即獲 得完全反應(自左至右，分別為治療前、治療後1、3、6個月，此已經 兩次放療而無法再放療或其它療法，BNCT能於短時間有此效益，非現 有其它療法可達，本臨床試驗研究大多達此效果)。

圖14. 台灣第一例BNCT臨床試驗治療，病人夫婦、清大、榮總團隊暨京大 小 野教授 2010 08 11。

第二節 波特五力與價值鏈分析方法

圖 15. 硼中子捕獲治療發展策略波特五力分析圖

1979 年麥可·波特提出的五力分析(five forces analysis) [27]，其用途是決定 企業在產業中的競爭優勢。針對硼中子捕獲治療在腫瘤放射治療領域中發展的 策略分析，本論文將根據五力分析方法的精神，運用在推廣硼中子捕獲治療使 成為腫瘤放射治療正式的臨床醫療項目的分析上。

硼中子捕獲治療技術能否蓬勃發展[12]，並在放腫醫療產業中佔有一席之 地，可由這五種力量密切影響本技術服務病患的各面向所組成，任何力量的改 變都有可能使 BNCT 技術蓬勃發展或逐漸沒落。這是 BNCT 在臺灣腫瘤放療界 生存必須面對的挑戰與課題。而臺北榮民總醫院身為推動 BNCT 成為腫瘤放射 治療正式醫療項目，在評估及了解該治療技術在整個腫瘤治療的影響競爭能力 因素後，可依 BNCT 在產業中的競爭優劣勢，並據以擬定發展策略與方案。

一、BNCT與其他腫瘤放療醫療的關係 (產業內的競爭對手)

1. 現有放射治療模式可簡單分為兩類：傳統高能光子放射治療與目前正在發展 的粒子治療。前者包含有一般傳統醫用直線加速器(linear accelerator; Linac)、加

亦屬於此類重粒子治療，而且是具標靶性的重離子治療。

3. 未來不論是配合傳統放射治療當做輔助性治療(adjuvant therapy)或是成為第 一線治療選項，BNCT對於各類惡性腫瘤治療均有獨特性與不可取代性的角色。

6. 延長生命降低痛苦

1. 由於目前臺灣BNCT仍處於人體臨床試驗，接受BNCT療程病患並無需付任何 費用。而目前已將BNCT腫瘤治療當成臨床正常治療選項的國家芬蘭平均收費為

行為，例如電腦斷層掃瞄(CT)、正子電腦斷層掃瞄(PET)均可申請癌症醫療一般 整經營策略，並配合Plan-Do-Check-Action (PDCA) 管理循環持續改善，一步一 步地邁進以達到真正的競爭力領先。

第三節 SWOT 策略分析

優勢(Strength) 劣勢(Weakness)

內 部 能 力

1. 相對生物效應

(relative biological effect;BRE)為質子治

機會(Opportunities) 威脅(Threats)

第四章 硼中子捕獲治療發展之策略分析 醫院(Massachusetts General Hospital )神經外科主任 W. Sweet 領導下結合麻省理 工學院(Massachusetts Institute of Technology; MIT)團隊及 Brookhaven 美國國家

硼藥物濃度高於腫瘤組織中濃度，導致治療鑑別性不彰。 三、劑量若欲達治療 研究及發展，如從早年屬於日本原子力開發機構(Japan Atomic Energy Agency) 之JRR-1, 2 (Japanese Research Reactor)一直到今日之 JRR-3, 4 等。隸屬於京都大 學原子爐試驗中心(Kyoto University Research Reactor Institute)之重水反應爐

硼藥物濃度高於腫瘤組織中濃度，導致治療鑑別性不彰。 三、劑量若欲達治療 研究及發展，如從早年屬於日本原子力開發機構(Japan Atomic Energy Agency) 之JRR-1, 2 (Japanese Research Reactor)一直到今日之 JRR-3, 4 等。隸屬於京都大 學原子爐試驗中心(Kyoto University Research Reactor Institute)之重水反應爐