奈米粒子毒性與表面改質

由於應用於生醫領域，無機奈米粒子通常需與細胞接觸，故對於細胞毒性的 探討便成為重要的課題。不過奈米粒子由於表面積與體積比很大，反應活性與塊 材有很大的差異，且毒性還與下列多項因素有關：(1)奈米粒子種類、(2)表面穩 定劑、(3)物化(physiochemical)性質、(4)細胞種類等[19]。因而奈米粒子與細胞間 反應顯得較為複雜。且許多實驗結果多為體外測試，欠缺考慮體內系統的複雜 性，諸如免疫系統的反應與蛋白質的作用等，參考結果時仍須顧及上述因素對於 實際應用的影響[20]。

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奈米粒子進入人體後，和蛋白質和電解質作用，經常造成聚集(aggregate)的 現象，使得表面積與表面帶電等物化性質發生改變。實驗結果證實無機奈米粒子 在水溶液中容易聚集，故如何藉由表面改質使其保持分散，而不失去原本的性質 是極為關鍵的問題。在參閱文獻奈米粒子對生物體的毒性時，也應注意是原先奈 米粒子還是已經聚集的塊材之特性。在探討毒性時另一需要注意的物化性質為溶 解度。例如對於銀、鋅而言，兩者被認為可溶於體液當中，因此若無表面改質實 際作用於細胞的應是銀、鋅離子；相對的二氧化鈦、二氧化矽(silicon dioxide; SiO2) 溶解度低，以固體粒子存在於組織中。此外無機奈米粒子也可能與一些蛋白質結 合，引發吞噬作用，這會減少傳遞的效率，但相反的可減少細胞攝入量與毒性風 險。一些不可分解的材料，則可能會聚積在肝臟、脾臟造成毒害[20]。

表面改質除了可改變奈米粒子毒性，還可調整粒子的水動(hydrodynamic)半 徑、表面電荷[21]，使其在溶液中的分散性與細胞攝取都產生變化，以期符合各 項應用目的的要求。

1.4.1. 奈米粒子毒性

考量奈米粒子的毒性時，首先最重要的便是材料的種類。舉例來說，氧化鐵 奈米粒子能被自然分解，並釋放出鐵離子。而鐵離子扮演了細胞生理中重要的角 色，故初期被認為是無毒的。但是由於其微小的尺寸，可能在某處累積至極高的

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濃度，導致身體自動清除的機制難以進行，因而產生毒性風險。金為貴金屬，化 學反應性很低，因此也被認為不具細胞毒性。但實際上當粒子半徑小於 4 至 5 nm 以下，將可穿過細胞核和 DNA 結合，造成對細胞的危害。然而無論是哪種奈米 粒子，因其微小的尺寸都可能到達大分子所不能抵達之處，並在該處蓄積造成傷 害；且其大小與表面性質對於與細胞間的作用影響甚大，故在不同種類材料間，

應有一些共通的毒性反應機制存在，如活性氧類的產生、細胞型態改變等[19]。

經常用於生醫用途的量子點，如鎘化合物奈米粒子，會釋放出具有毒性的重 金屬離子，因此生物相容性較佳的氧化鋅是可能替代的材料。但後者仍有一些細 胞毒性，可加以調整或做其他應用。銀奈米粒子隨濃度不同也會對細胞產生不同 程度的影響，如型態改變，甚至造成細胞膜或基因損傷 [22]。據研究指出這是 因為銀奈米粒子會觸發活性氧類產生。此外銀奈米粒子可附著於細胞表面阻礙通 透性，亦可能穿透進入細胞內和去氧核醣核酸或蛋白質發生反應干擾細胞活動。

此外釋出的銀離子也是讓銀奈米粒子具有抗菌性的原因[23, 24]。氧化鋅奈米粒 子亦具有抗菌性，造成此現象的機制可能有：(1)活性氧類的產生，如過氧化氫 (hydrogen peroxide; H2O2)和一些超氧化物(superoxide)；(2)釋放出鋅離子；(3)損 害細胞膜；(4)在細胞質等處聚積等[25]。

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基反應將聚酯、聚醚或聚胺酯等接到矽氧化物奈米粒子上[33]，或以硫醇類尾端 的高分子與無機奈米粒子如金奈米粒子反應[34, 35]。以嵌段(block)高分子改質時 多半採用兩性(amphiphilic)高分子，以便一端與奈米粒子表面反應，另一端則能 穩定存在水溶液中。而以原子轉移自由基聚合(atom transfer radical polymerization,

ATRP)與奈米粒子表面產生的刷狀(brush)結構的表面改質方式也在近年來受到 注意[36]。配體交換是希望將疏水的三辛基磷(trioctylphosphine, TOP)或脂肪族胺 類(aliphatic amines)等改為能在水溶液中穩定存在的親水性配體結構，像是以聚 乙二醇作為最外端的共聚物[37]。以多金屬氧酸鹽(polyoxometalate, POM)來穩定 銀奈米粒子也是此類配體交換的另一實例[38]。

依據不同的目的與使用環境，可選擇不同的表面改質分子種類或方法，以期 達到最有利的應用效果。上述各種原則仍須依據實際情況做調整，以免為了改善 單一性質而造成其他性質的大幅改變。