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第一章 文獻回顧

第二節 紅麴菌

紅麴菌 (Monascus) 是屬於真菌界、子囊菌門 (Plectomycetes)、子囊菌綱 (Ascomycetes)、不整子囊菌目 (Plectascales)、紅麴菌 (Monascaceae)、紅麴菌屬 (Monascus) (林,1983)。雖然中國人發現紅麴已逾千年,但紅麴菌屬是由法國學 者 Van Tieghem 在 1884 年所命名的,他將當年在煮熟的馬鈴薯塊上分離出的 典型菌株稱為 Monascus ruber。

許多學者研究發現紅麴能產生許多對人體有益之代謝產物,包含菌體外水解 酵素、有機酸、醇、酯類等一級代謝物,可賦予發酵食品優良的香氣及甘甜味道;

此外紅麴菌能產生色素,抑制膽固醇之合成、抗腐敗菌、降血壓等生理活性物質 的二級代謝產物 (林,1995)。

二、紅麴菌之菌種特性

紅麴菌為雌雄同體 (homothallic),紅麴菌之菌絲為無色、褐色或紅色,菌絲 呈不規則狀分散,菌體本身含有大型液泡、粒線體與微小體,紅麴菌可藉由散佈 分生胞子 (conidium) 之無性生殖,也可由菌絲末端形成一個厚壁子囊果,以便 進行有性生殖。當紅麴菌行有性生殖時,位於菌絲頂端之藏精器 (antherdium) 會 延長成為多核管狀細胞,此時雌性母細胞將分會裂為受精絲 (trichogyne) 與囊卵 胞 (ascogonium),而藏精器之核透過受精絲進入囊卵胞中並結合,並形成一直徑 約 20-40 μm 的子囊果,待子囊果成熟後,子囊果由子囊胞子之裂口處釋出繼續 紅麴菌之生活史 (蘇等,1970)。

三、紅麴於預防醫學之應用

紅麴的應用在過去多以色素生產與傳統食品開發為主,但近年來紅麴菌之研 究焦點著重在其二次代謝產物 (secondary metabolites) 上,其中包含抗氧化物質

deferricoprogen (DFC)、dimerumic acid (DMA)、黃色素 monascin (MS)、ankaflavin (AK) 以及降膽固醇物質 monacolin K (MK) 與 γ-胺基丁酸 (γ-amino butyric acid, GABA) 等。DMA 具有抗氧化的功能 (Aniya et al., 1999);MS 為降血脂、

降血糖、抗發炎物質和減少體脂肪形成 (Lee et al., 2010; Zheng et al., 2018);AK 則具有降血脂、抗癌及減少體脂肪合成之效果 (Lee et al., 2010; Su et al., 2005);

MK 可抑制膽固醇之合成 (Endo, 1979);GABA 則具有降血壓之功效 (Takahashi et al., 1955),而紅麴的其他保健功效亦陸續被發現,包含護肝功能 (Aniya et al., 1999)、調節脂質代謝及抗氧化 (Dhale et al., 2018)、預防阿茲海默症 (Lee et al., 2007a)、抑制前脂肪細胞分化、刺激成熟脂肪細胞脂解 (Jou et al., 2010)、預防肥 胖和抗氧化壓力 (Shi et al., 2012)、免疫調節活性 (Tseng et al., 2012) 與抗疲勞功 效 (Wang et al., 2006) 等 (表 1-1)。

(一) 紅麴調節血糖之相關研究

日本學者玉田英明於 1988 年發現在動物飼料中添加紅麴,可以有效降低動 物攝食後半小時之血糖濃度 (玉田,1988);此外,以紅麴發酵之紅麴發酵產物 紅麴米、紅麴薏仁與紅麴山藥,在 STZ 誘導大鼠糖尿病之動物模式中,三種紅 麴發酵產物皆可有效降低血糖與尿糖,亦能降低血清中之肝腎指標 (Shi and Pan, 2010a)。

(二) 紅麴預防肝損傷之相關研究

紅麴護肝之相關研究最早是由日本學者開始研究,研究人員將大鼠以對乙醯 胺基酚 (acetaminophen, AAP) 誘導肝臟損傷,並探討紅麴對肝損傷的影響,實 驗結果發現紅麴不僅能減少血清中麩草酸轉胺基 (aspartate aminotransferase, AST) 酵 素 活 性 , 亦 可 以 提 高 肝 臟 中 穀 胱 甘 肽 -S- 轉 移 酵 素 (glutathione-S-transferase, GST) 活性 (Aniya et al., 1998)。Aniya 等人於 1999 年 進行 40 株紅麴菌的篩選,以半乳糖或半乳糖加脂多醣等化學藥劑誘導動物肝損 傷,而最終篩選出 M. anka 可改善試驗動物肝臟損傷,顯示紅麴具有保護肝臟 之功效 (Aniya et al., 1999)。2011 年 Cheng 和 Pan 以酒精性肝損傷之動物模式,

評估紅麴菌株 M. purpureus NTU 568 所發酵的紅麴米對肝損傷之影響,結果顯 示攝取含有紅麴米之小鼠,其血清中 AST 活性與 TG 含量與肝臟中 TC 與 TG 含量均明顯低於負控制組,同時可提升小鼠肝臟中抗氧化酵素之活性,並降

表 1- 1 紅麴於預防醫學之應用與發展

Table 1- 1 The application of Monascus in the preventive medicine and development Beneficial properties Functional ingredients References Anti-diabetic and hypoglycemic Unknown (玉田,1988)

Red yeast rice (Chang et al., 2006) NTU 568 fermented products (Shi and Pan, 2010a) NTU 568 fermented products (Shi and Pan, 2010b)

Monascin (Lee et al., 2011) Monascin (Shi et al., 2012) Monascin (Lee et al., 2013c) Monascin (Lee et al., 2013b) Monascin (Hsu et al., 2013c) Ankaflavin (Lee et al., 2012) Dimerumic acid (Lee et al., 2013a)

Monacolin K (Hsu et al., 2013d) γ-amino butyric (Nakagawa et al., 2005)

Monascus

purpureus-fermented rice

(Liu et al., 2017) ANKASCIN 568 plus (Wang et al., 2017) Blood pressure regulation Monascin (Hsu et al., 2012d) Ankaflavin (Hsu et al., 2012d) γ-amino butyric (Kohama et al., 1987) γ-amino butyric (Wu et al., 2009)

Anlascin 568 (Chen et al., 2017) Hypolipidemic and anti-obesity Monascin (Lee et al., 2010)

Monascin (Lee et al., 2013e) Ankaflavin (Lee et al., 2010) Ankaflavin (Lee et al., 2013e) Monacolin K (Endo, 1979)

Monacolins (Hebert et al., 1999) Monacolins (Lee et al., 2007a)

Monascus ruber-Fermented

Buckwheat (Hong et al., 2017) Monacolins from Monascus

purpureus

(Cicero et al., 2017) Red yeast rice (5% MK) (Bruno et al., 2018) Anlascin 568 plus (Liu et al., 2018) Anti-inflammation Monascin (Akihisa et al., 2005b)

Ankaflavin (Hsu et al., 2011) Aqueous extract (Rhyu et al., 2000) Polysaccharides (Tseng et al., 2012) Monascin (Hsu et al., 2012c) Ankaflavin (Hsu et al., 2012b) Dimerumic acid (Lee et al., 2013a) Monascin (Zheng et al., 2018) Anti-cancer Orange pigments (Zheng et al., 2010)

Orange pigments (Yasukawa et al., 1996) Yellow pigments (Chiu et al., 2012)

Monascin (Akihisa et al., 2005a) Ankaflavin (Su et al., 2005) Dimerumic acid (Ho et al., 2011) Monacolin K (Ho and Pan, 2009) Monacolin K (Yang et al., 2014) Liver and kidney protective Monascin (Hsu et al., 2014)

Ankaflavin (Hsu et al., 2014) Deferricoprogen (Hsu et al., 2012a) Dimerumic acid (Aniya et al., 1999)

Monascin (Cheng and Pan, 2018) Ankaflavin (Cheng and Pan, 2018) Anti-allergic Monascin (Chang et al., 2015)

Ankaflavin (Chang et al., 2015) Anti-oxidation Dimerumic acid (Aniya et al., 2000) Monascin (Shi et al., 2012)

Monascus-fermented soybean

extracts (Jin and Pyo, 2017)

Monascus purpureus

(Kurokawa et al., 2017)

M. purpureus CFR 410-11

fermented products (Dhale et al., 2018)

(三) 紅麴調節血壓之相關研究

最初是由日本學者 Kohama 等人發現紅麴具有調節血壓之功效,使用先天 性高血壓大鼠 (spontaneously hypertensive rat, SHR) 之動物模式,對紅麴調節血 壓之影響進行探討,結果發現紅麴可有效抑制大鼠血壓升高 (Kohama et al., 1987) 。 而 紅 麴 水 萃 物 可 有 效 降 低 以 高 果 糖 飲 食 誘 導 大 鼠 高 血 壓 之 收 縮 壓 (systolic blood pressure, SBP) 與平均動脈壓 (mean arterial pressure, MAP) (Hsieh and Tai, 2003)。2009 年 Wu 等人為評估紅麴米與紅麴山藥對血壓調節之功效, 7,12-dimethyl-1,2- benz(a)anthracene (DMBA) 與 TPA 進行兩階段之癌變模式,

研究結果顯示紅麴色素可有效抑制腫瘤形成 (Yasukawa et al., 1996)。紅麴菌中紅 麴黃色素 MS 與 AK 也含有多種生理活性,MS 與 AK 具有抑制發炎反應 (Lee et al., 2006; Tsai et al., 2011) 亦有抗氧化之功效 (Hsu et al., 2012b; Shi et al., 2012),此外,MS 可抑制皮膚癌 (Akihisa et al., 2005a),而 AK 則可以誘導肝 癌細胞凋亡 (Su et al., 2005)。

(二) 膽固醇抑制劑

1979 年,Endo 等人率先從紅麴發酵食品中的 Monascus ruber 培養液中分 離出 MK (Endo, 1979),並證實 MK 為紅麴中抑制膽固醇生合成的主要功效成 分,而 MK 抑制膽固醇生合成之主要機制為 MK 之結構與膽固醇合成之速率 限 制 酵 素 3- 羥 基 -3- 甲 基 戊 二 酸 醯 輔 酶 還 原 酶 (3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A reductase, HMG-CoA reductase) 相似,使 MK 會與 HMG-CoA reductase 進行競爭性抑制,進而減少但固醇生合成達到降膽固醇之功效 (Endo, 1988)。此外, MK 亦被提出具有抗發炎與抗癌之功效 (Ho and Pan, 2009; Lefer, 2002)。

(三) 抗氧化劑

1999 年 Aniya 等人提出紅麴的抗氧化功效成分為 DMA,DMA 為天然的 siderophore,與三價鐵離子有高度親和力,具有抗氧化的功效,在低濃度時即具 有較佳清除 a,a-diphenyl-ß-picrylhydrazyl (DPPH) 自由基的能力,並減低 ROS,

如超氧陰離子 (superoxide anion, ·O2) 及氫氧自由基 (hydroxyl radical, ·OH) (Aniya et al., 2000; Aniya et al., 1999)。先前學者曾提出 DMA 的抗氧化機制,當 含量在 20-200 μM 時可抑制老鼠肝臟微粒體的 NADPH 與 Fe2+ 依賴型脂質 過氧化 (Fe2+-dependent lipid peroxidation)。dimerumic acid 的抗氧化機制可得知 其 可 清 除 ·OH 、 ·O2、 ferryl-Mb 、 peroxyl radicals 與 對 脂 質 過 氧 化 (Lipid peroxidation, LPO) 的抑制作用,其會提供一個電子 給氧化物使本身氧化為 nitroxide radical,而此 nitroxide radical 會再被清除掉而達到抗氧化的效果 (Taira et al., 2002)。

(四) 紅麴代謝產物潛在危機

美國食品與藥品管理局 (Food and Drug Administration, FDA) 分別於 2007 與 2013 向消費者發出警告,由於紅麴產品缺乏對其功效、安全性與標準生產的 流程保證,反對服用紅麴米相關產品 (Dujovne, 2017)。紅麴米可以降低血清中 LDL 與 TC,在早期被提倡為 statins 類藥物的替代品 (Childress et al., 2013;

Halbert et al., 2010; Polsani et al., 2008);而 statins 類藥物最常見的副作用為具有 肝毒性與肌毒性,可以降低高膽固醇血症病患之膽固醇,進而預防心血管疾病。

但 在 服 用 statins 類 藥 物 的 同 時 , 可 能 透 過 多 種 機 制 引 發 橫 紋 肌 溶 解 症

致肌酸激酶 (creatine phosphokinase, CPK) 活性大量提升,產生嚴重的肌毒性; 中葡萄糖糖含量,而以靜脈注射葡萄糖耐量測試 (intravenous glucose challenge test) 中,紅麴亦有快速降低血糖之效果, 進一步研究發現紅麴可藉由抑制肝臟 糖 質 新 生 (gluconeogenesis) 主 要 作 用 酵 素 磷 酸 烯 醇 式 丙 酮 酸 羧 激 酶 (phosphoenolpyruvate carboxykinase, PEPCK) 之表現量,進而達到降血糖作用 (Chang et al., 2006),此外,紅麴發酵米 (50, 100 與 350 mg/kg b.w.) 也能調控周 邊神經之蕈毒鹼受體 (muscarinic receptor) 與乙烯膽鹼 (acetylcholine),進而達到 降血糖功效 (Chen and Liu, 2006)。而在 2010 年,同樣以 STZ 誘導大鼠高血糖 2-[N-(7-nitrobenz-2-oxa-1,3-diazol-4-yl) amino]-2-deoxy-D-glucose (2-NBDG) 的

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