不同以往透過檢定得出 p 值方法，在多重檢定下尋找虛無假設為真的個數，
本研究係利用統計建模方式，建立混合分配模型，據以進行資料的配適。因為每 一基因資料的讀值並不相同，研究中我們假設其平均數、變異數均不相等的情況 下，探討致病基因的比例在定值與隨機之下，其估計表現的差異。
本研究透過蒙地卡羅演算法模擬混合常態分配模型，在參數固定的情況下，
探討若每一基因於 n 個病人中表現一致，以即致病基因於 n 個受試病患中呈現細 胞突變的狀況，提出之 EBay 估計方法，在病患數增加或虛無假設為真的比例增 加下均有最小的估計誤差，而 LSL 與 FD 估計表現次佳。但 MT 的估計表現不理 想，多數呈現低估的情形，當顯著水準α愈小，其 RMSE 愈小，但仍有估計精確 度不足的問題。
在參數為隨機之情況下，EBay 估計方法能有效估計出平均基因的致病突變 比例，MT 估計在受試樣本較小(n=10、20)的情況，能有良好的估計表現，但當
n=30，RMSE 是四個方法中最大的。LSL 與 FD 估計方法在基因突變比例不相等
的混合比例之下，估計誤差較其他方法大，無法有效估計出非致病基因的個數。透過判斷不同基因突變比例是否為致病基因個體之 EBay 方法，在受試樣本數較 大的狀況，比 MT 估計方法有較小的估計誤差和 RMSE。
關於未來的研究方向與建議：
本研究所考慮的是利用 RPKM 修正與標準化的資料建立混合常態分配模型，
往後研究可以考慮直接透過原始的基因讀值，建立整數值的混合模型以進行估計。
另一方面在推廣至混合型多變量常態分配模型，並探討基因間相關性的問題，在 演算法上會遇到一個難題是如何決定兩個多變量常態分配的維度，換句話說，要 能決定哪些為致病基因群，哪些是非致病基因群，這會是一複雜的迭代過程。
當參數為隨機的情況，若要將分配推廣至多變量混合模型，必須考慮先驗分 配的給定與基因突變比例𝜃𝑖的多變量型態。
在實證分析中，要增加樣本數往往是不可行的，可利用 EBay 方法估計非致 病基因的個數，並探討臨界值的影響，本研究利用基因突變比例的百分位數來訂 定真實狀況中非致病基因的個數，然而透過貝氏分析所得出的估計量𝜃̂𝑖會受到樣 本數太小的影響，可能造成無法正確辨別是否為非致病基因。建議未來研究者可 針對此一問題進行更進一步的研究。
15
參考文獻
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國立臺北大學統計學系碩士論文。
17
18
⟹ ∑𝑛𝑗=1[(1 − 𝑡𝑖𝑗)𝑥𝑖𝑗 − (1 − 𝑡𝑖𝑗)𝜇0𝑖]= 0
⟹ ∑𝑛𝑗=1(1 − 𝑡𝑖𝑗)𝑥𝑖𝑗− ∑𝑛𝑗=1(1 − 𝑡𝑖𝑗)𝜇0𝑖 = 0 則， 𝜇̂0𝑖 = ∑∑𝑛𝑗=1(1−𝑡(1−𝑡𝑖𝑗)𝑥𝑖𝑗
𝑖𝑗)
𝑛𝑗=1 ; i=1,2, ⋯ , 𝑚。
同理，𝜇̂1𝑖 = ∑𝑛𝑗=1∑(𝑡𝑖𝑗𝑡) 𝑥𝑖𝑗
𝑛 𝑖𝑗
𝑗=1 ; i=1,2, ⋯ , 𝑚。
利用 𝜕log𝐿(𝜃;𝜇𝜕𝜎0𝑖;𝜇1𝑖;𝜎𝑖2)
𝑖2 =0，可得估計量： 𝜎̂𝑖2 =∑ [𝑡𝑖𝑗(𝑥𝑖𝑗−𝜇̂1𝑖)
2+(1−𝑡𝑖𝑗)(𝑥𝑖𝑗−𝜇̂0𝑖)2] 𝑛𝑗=1
𝑛 。
19
表 A1：𝑚0之估計與 FWER 控制方法 Method
𝑚0之估計
LSL MT FD EBay
T 檢定 14381 13659 14535 14150 Wilcoxon 檢定 12237 14830 12236 14138
FWER 控制方法
拒絕虛無假設之個數：r
LSL MT FD EBay
顯著水準α = 0.05 1171 1171 1171 1171
FWER：𝛼0 =
0.05 0
(<0.001)
0
(<0.001)
0
(<0.001)
0
(<0.001)
0.10 0
(<0.001)
0
(<0.001)
0
(<0.001)
0
(<0.001)
0.25 0
(<0.001)
0
(<0.001)
0
(<0.001)
0
(<0.001)
0.5 0
(<0.001)
0
(<0.001)
0
(<0.001)
0
(<0.001)
註：括號內為個別顯著水準下之經驗 FWER; 也就是1 − (1 − FWER)1/𝑚̂0
20
表 A2：𝑚0之估計與 FDR 控制方法 Method
𝑚0之估計
LSL MT FD EBay
T 檢定 14381 13659 14535 14150 Wilcoxon 檢定 12237 14830 12236 14138
FDR 控制方法
拒絕虛無假設之個數：r
LSL MT FD EBay
顯著水準α = 0.05 1171 1171 1171 1171
FDR：𝑞∗ =
0.05 0
(<0.001)
0
(<0.001)
0
(<0.001)
0
(<0.001)
0.10 0
(<0.001)
0
(<0.001)
0
(<0.001)
0
(<0.001)
0.25 0
(<0.001)
0
(<0.001)
0
(<0.001)
0
(<0.001)
0.5 6203 (3102)
6203 (3102)
6203 (3102)
6203 (3102) 註：括號內為錯誤拒絕虛無假設的個數：r∙ 𝑞∗
21
表 A3：𝜃𝑖固定下，𝑚0估計方法之比較與 FDR，在α =0.01 之下
m n 𝑚0 方法 (δ, 𝜏2, α, β) = (10,5,7,1)
Mean SD RMSE FDR̂
1,000 10 950 LSL 954.81 1.33 4.99 0.1781
(𝜃=0.05) MT 943.09 1.80 7.14 0.1760
FD 955.11 1.41 5.30 0.1779
EBay 950.09 0.29 0.30 0.1609
900 LSL 904.55 1.36 4.75 0.0874
(𝜃=0.1) MT 893.24 1.88 7.01 0.0863
FD 904.20 1.35 4.41 0.0874
EBay 900.18 0.42 0.45 0.0829
800 LSL 804.16 1.26 4.35 0.0396
(𝜃=0.2) MT 793.63 1.73 6.60 0.0391
FD 804.43 1.22 4.60 0.0396
EBay 800.35 0.58 0.67 0.0385
20 950 LSL 950.82 0.62 1.03 0.1678
(𝜃=0.05) MT 939.99 2.53 10.33 0.1660
FD 950.73 0.57 0.93 0.1676
EBay 950.09 0.30 0.31 0.1619
900 LSL 900.82 0.58 1.01 0.0845
(𝜃=0.1) MT 890.07 2.56 10.25 0.0835
FD 900.75 0.56 0.94 0.0846
EBay 900.15 0.38 0.41 0.0830
800 LSL 800.81 0.55 0.98 0.0389
(𝜃=0.2) MT 790.89 2.40 9.42 0.0384
FD 800.71 0.61 0.94 0.0389
EBay 800.34 0.56 0.65 0.0386
30 950 LSL 950.58 0.79 0.99 0.1654
(𝜃=0.05) MT 939.14 2.76 11.20 0.1634
FD 950.52 0.93 1.06 0.1647
EBay 950.09 0.30 0.31 0.1607
900 LSL 900.51 0.88 1.02 0.0839
(𝜃=0.1) MT 889.36 2.67 10.97 0.0829
FD 900.47 0.83 0.96 0.0839
EBay 900.17 0.42 0.45 0.0826
800 LSL 800.54 0.83 0.99 0.0388
(𝜃=0.2) MT 790.26 2.57 10.07 0.0383
FD 800.54 0.83 0.99 0.0388
EBay 800.33 0.56 0.65 0.0385
22
表 A4：𝜃𝑖固定下，𝑚0估計方法之比較與 FDR，在α =0.05 之下
m n 𝑚0 方法 (δ, 𝜏2, α, β) = (10,5,7,1)
Mean SD RMSE FDR̂
1,000 10 950 LSL 954.81 1.33 4.99 0.5610
(𝜃=0.05) MT 912.80 5.68 37.63 0.5366
FD 955.12 1.41 5.31 0.5619
EBay 950.09 0.29 0.30 0.4953
900 LSL 904.55 1.36 4.75 0.3402
(𝜃=0.1) MT 865.10 5.69 35.36 0.3255
FD 904.21 1.35 4.42 0.3395
EBay 900.18 0.42 0.45 0.3131
800 LSL 804.16 1.26 4.35 0.1749
(𝜃=0.2) MT 768.33 5.38 32.12 0.1672
FD 804.44 1.22 4.61 0.1752
EBay 800.35 0.58 0.67 0.1675
20 950 LSL 950.82 0.62 1.03 0.4996
(𝜃=0.05) MT 902.67 6.55 47.79 0.4745
FD 950.74 0.57 0.93 0.4970
EBay 950.09 0.30 0.31 0.4999
900 LSL 900.82 0.58 1.01 0.3144
(𝜃=0.1) MT 854.69 6.58 45.78 0.2984
FD 900.76 0.56 0.94 0.3138
EBay 900.15 0.38 0.41 0.3135
800 LSL 800.81 0.55 0.98 0.1678
(𝜃=0.2) MT 759.56 6.11 40.90 0.1592
FD 800.72 0.61 0.94 0.1678
EBay 800.34 0.56 0.65 0.1676
30 950 LSL 950.58 0.79 0.99 0.5036
(𝜃=0.05) MT 903.47 6.34 46.96 0.4789
FD 950.52 0.93 1.07 0.5034
EBay 950.09 0.30 0.31 0.4909
900 LSL 900.51 0.88 1.02 0.3162
(𝜃=0.1) MT 855.55 6.57 44.93 0.3005
FD 900.48 0.83 0.96 0.3155
EBay 900.17 0.42 0.45 0.3108
800 LSL 800.54 0.83 0.99 0.1686
(𝜃=0.2) MT 760.65 5.90 39.79 0.1602
FD 800.54 0.83 0.99 0.1686
EBay 800.33 0.56 0.65 0.1669
23
表 A5：𝜃𝑖固定下，𝑚0估計方法之比較與 FDR，在α =0.1 之下
m n 𝑚0 方法 (δ, 𝜏2, α, β) = (10,5,7,1)
Mean SD RMSE FDR̂
1,000 10 950 LSL 954.81 1.33 4.99 0.7386
(𝜃=0.05) MT 869.08 8.57 81.37 0.6727
FD 955.12 1.41 5.31 0.7393
EBay 950.09 0.29 0.30 0.7343
900 LSL 904.55 1.36 4.75 0.5170
(𝜃=0.1) MT 823.55 8.51 76.92 0.4710
FD 904.21 1.35 4.42 0.5156
EBay 900.02 0.42 0.45 0.5138
800 LSL 804.16 1.26 4.35 0.3010
(𝜃=0.2) MT 731.56 7.90 68.90 0.2739
FD 804.44 1.22 4.61 0.3012
EBay 800.35 0.58 0.67 0.3000
20 950 LSL 950.82 0.62 1.03 0.6721
(𝜃=0.05) MT 856.84 9.25 93.61 0.6061
FD 950.75 0.57 0.94 0.6690
EBay 950.09 0.30 0.31 0.6715
900 LSL 900.82 0.58 1.01 0.4821
(𝜃=0.1) MT 811.62 9.05 88.85 0.4346
FD 900.76 0.56 0.95 0.4805
EBay 900.15 0.38 0.41 0.4810
800 LSL 800.81 0.55 0.98 0.2886
(𝜃=0.2) MT 721.15 8.38 79.29 0.2600
FD 800.72 0.61 0.95 0.2883
EBay 800.34 0.56 0.65 0.2881
30 950 LSL 950.58 0.79 0.99 0.6552
(𝜃=0.05) MT 853.25 9.17 97.18 0.5885
FD 950.53 0.93 1.07 0.6565
EBay 950.09 0.30 0.31 0.6746
900 LSL 900.51 0.88 1.02 0.4732
(𝜃=0.1) MT 808.17 9.33 92.31 0.4249
FD 900.49 0.83 0.96 0.4728
EBay 900.17 0.42 0.45 0.4820
800 LSL 800.54 0.83 0.99 0.2858
(𝜃=0.2) MT 718.53 8.14 81.87 0.2566
FD 800.55 0.83 0.99 0.2863
EBay 800.30 0.67 0.71 0.2888
24
表 A6：𝜃𝑖為隨機，基因非突變比例之𝑚0估計，在α =0.05 之下
m n 𝑚
0方法 Mean Bias SD RMSE
100 10 95 LSL 100.41 5.41 1.64 5.65
(𝜃=0.05)
MT 93.61 -1.39 2.08 2.50
FD 99.57 4.57 1.01 4.68
EBay 95.01 0.01 0.71 0.71
90 LSL 98.75 8.75 2.38 9.07
(𝜃=0.1)
MT 91.07 1.07 2.58 2.79
FD 98.42 8.42 2.13 8.69
EBay 89.72 -0.28 1.55 1.58
80 LSL 88.94 8.94 5.65 10.58
(𝜃=0.2)
MT 82.06 2.06 3.66 4.19
FD 88.58 8.58 5.57 10.23
EBay 77.41 -2.59 2.90 3.89
20 95 LSL 98.65 3.65 2.39 4.36
(𝜃=0.05)
MT 90.85 -4.15 2.59 4.89
FD 98.45 3.45 2.07 4.02
EBay 94.76 -0.24 1.12 1.14
90 LSL 91.58 1.58 5.14 5.38
(𝜃=0.1)
MT 84.11 -5.89 3.45 6.83
FD 92.49 2.49 3.89 4.62
EBay 88.95 -1.05 2.19 2.43
80 LSL 68.92 -11.08 7.93 13.62
(𝜃=0.2)
MT 66.82 -13.18 4.69 13.99
FD 77.94 -2.06 1.85 2.76
EBay 77.23 -2.77 3.80 4.70
30 95 LSL 97.11 2.11 3.07 3.73
(𝜃=0.05)
MT 89.43 -5.57 2.79 6.23
FD 97.24 2.24 2.55 3.39
EBay 94.58 -0.42 1.35 1.42
90 LSL 85.72 -4.28 6.36 7.66
(𝜃=0.1)
MT 79.96 -10.04 3.78 10.73
FD 88.96 -1.04 2.73 2.92
EBay 88.63 -1.37 2.48 2.83
80 LSL 58.47 -21.53 8.20 23.04
(𝜃=0.2)
MT 58.90 -21.1 4.74 21.62
FD 77.41 -2.59 0.27 2.59
EBay 77.54 -2.46 3.63 4.38
25
表 A7：𝜃𝑖為隨機，基因非突變比例之𝑚0估計，在α =0.05 之下 (續)
m n 𝑚
0方法 Mean Bias SD RMSE
1,000 10 950 LSL 1004.56 54.56 1.59 54.58
(𝜃=0.05)
MT 953.14 3.14 6.83 7.52
FD 999.98 49.98 0.10 49.99
EBay 951.53 1.53 3.13 3.48
900 LSL 1002.78 102.78 1.97 102.79
(𝜃=0.1)
MT 927.32 27.32 8.04 28.47
FD 999.88 99.88 0.50 99.89
EBay 904.25 4.25 8.99 9.94
800 LSL 991.31 191.31 3.99 191.35
(𝜃=0.2)
MT 834.54 34.54 11.47 36.39
FD 991.31 191.31 3.90 191.35 EBay 776.54 -23.46 12.56 26.61
20 950 LSL 999.35 49.35 2.16 49.39
(𝜃=0.05)
MT 924.41 -25.59 8.11 26.85
FD 998.82 48.82 2.09 48.86
EBay 950.04 0.04 4.74 4.74
900 LSL 971.86 71.86 10.85 72.68
(𝜃=0.1)
MT 856.15 -43.85 11.60 45.36
FD 972.06 72.06 11.12 72.91 EBay 896.91 -3.09 10.70 11.13 800 LSL 833.64 33.64 15.26 36.93
(𝜃=0.2)
MT 682.03 -117.97 14.39 118.84
FD 834.56 34.56 15.01 37.67 EBay 763.99 -36.01 13.09 38.31
30 950 LSL 993.43 43.43 6.02 43.85
(𝜃=0.05)
MT 910.27 -39.73 9.15 40.77
FD 993.49 43.49 5.86 43.88 EBay 948.14 -1.86 5.85 6.14 900 LSL 918.68 18.68 19.41 26.93
(𝜃=0.1)
MT 813.95 -86.05 12.53 86.96
FD 918.38 18.38 18.67 26.19 EBay 889.89 -10.11 11.43 15.25 800 LSL 685.91 -114.09 22.87 116.35
(𝜃=0.2)
MT 604.88 -195.12 15.45 195.73
FD 687.36 -112.64 24.12 115.19
EBay 760.62 -39.38 13.70 41.69
26
表 A8：𝜃𝑖為隨機，給定 c / n 為 100(1−𝜃)百分位數之𝑚0估計，在α =0.05 之下
註：𝑐 𝑛⁄ 隨𝜃改變，為𝜃1, 𝜃2,⋯, 𝜃𝑚的 100(1−𝜃) 百分位點
m n 𝑚
0方法 Mean Bias SD RMSE
1,000 10 950 LSL 1004.56 54.56 1.59 54.58
(𝜃=0.05)
MT 953.14 3.14 6.83 7.52
FD 999.98 49.98 0.10 49.99 EBay 966.88 16.88 5.93 17.89 900 LSL 1002.78 102.78 1.97 102.79
(𝜃=0.1)
MT 927.32 27.32 8.04 28.47
FD 999.88 99.88 0.50 99.89 EBay 880.88 -19.12 18.99 26.94 800 LSL 991.31 191.31 3.99 191.35
(𝜃=0.2)
MT 834.54 34.54 11.47 36.39
FD 991.31 191.31 3.90 191.35 EBay 789.93 -10.07 25.89 28.61
20 950 LSL 999.35 49.35 2.16 49.39
(𝜃=0.05)
MT 924.41 -25.59 8.11 26.85
FD 998.82 48.82 2.09 48.86 EBay 977.11 27.11 6.86 27.96 900 LSL 971.86 71.86 10.85 72.68
(𝜃=0.1)
MT 856.15 -43.85 11.60 45.36
FD 972.06 72.06 11.12 72.91 EBay 923.68 23.68 12.24 26.66 800 LSL 833.64 33.64 15.26 36.93
(𝜃=0.2)
MT 682.03 -117.97 14.39 118.84
FD 834.56 34.56 15.01 37.67 EBay 821.68 21.68 16.92 27.49
30 950 LSL 993.43 43.43 6.02 43.85
(𝜃=0.05)
MT 910.27 -39.73 9.15 40.77
FD 993.49 43.49 5.86 43.88 EBay 927.20 22.8 3.77 23.05 900 LSL 918.68 18.68 19.41 26.93
(𝜃=0.1)
MT 813.95 -86.05 12.53 86.96
FD 918.38 18.38 18.67 26.19 EBay 869.23 30.77 12.69 33.29 800 LSL 685.91 -114.09 22.87 116.35
(𝜃=0.2)
MT 604.88 -195.12 15.45 195.73
FD 687.36 -112.64 24.12 115.19
EBay 761.02 38.98 15.61 41.99
27
科技部補助專題研究計畫成果自評表
請就研究內容與原計畫相符程度、達成預期目標情況、研究成果之學術或應用價 值（簡要敘述成果所代表之意義、價值、影響或進一步發展之可能性）、是否適 合在學術期刊發表或申請專利、主要發現（簡要敘述成果是否具有政策應用參考 價值及具影響公共利益之重大發現）或其他有關價值等，作一綜合評估。
1. 請就研究內容與原計畫相符程度、達成預期目標情況作一綜合評估
■ 達成目標
□ 未達成目標（請說明，以 100 字為限）
□ 實驗失敗
□ 因故實驗中斷
□ 其他原因 說明：
2. 研究成果在學術期刊發表或申請專利等情形(請於其他欄註明專利及技轉之 證號、合約、申請及洽談等詳細資訊)
論文：□已發表■未發表之文稿 □撰寫中 □無 專利：□已獲得□申請中 □無
技轉：□已技轉□洽談中 □無
其他：■已於第 25 屆南區統計研討會發表
3. 請依學術成就、技術創新、社會影響等方面，評估研究成果之學術或應用價 值（簡要敘述成果所代表之意義、價值、影響或進一步發展之可能性，以 500 字為限）。
Benjamini & Hochberg (1995)基於計算兩點斜率方式，經由反覆疊代運算以 估計虛無假設為真的個數。Ma & Chao (2005)應用 McNemar 檢定統計量推導出 信賴區間以估計之。Ma & Tsai (2011)應用 Friedman 檢定統計量，經由反覆疊代 運算以估計之。本研究有別於過去仰賴差異性檢定之 p-value，提出之方法係直 接透過混合常態分配模型，建立最大概似函數，並透過後驗分配與利用 EM 演算 法，直接估計虛無假設為真的比例，進而估計錯誤發現率(False discovery rate, FDR)，對於同時進行多個檢定(例如:尋找致病基因的統計檢定)研究的型一錯誤 可達到較準確的控制。
4. 主要發現_
本研究 具有政策應用參考價值： ■否 □是，建議提供機關_______
(勾選「是」者，請列舉建議可提供施政參考之業務主管機關) 本研究具影響公共利益之重大發現：■否 □是
說明：(以 150 字為限)
105年度專題研究計畫成果彙整表
“Estimation of False Discovery Rate using Empirical Bayes
Method”, The 25th Southern Taiwan Statistics Conference, Kaohsiung, Taiwan.
2. Wu, F. Y. and Ma, M.C. (2017)
“Using Kernel Density Estimation and Generalized Estimating Equation to Estimate the Number of Diseased Genes”, The 26th Southern Taiwan Statistics Conference, Taipei,
智慧財產權 及成果
專利權 發明專利 申請中 0
件
已獲得 0
新型/設計專利 0
商標權 0
營業秘密 0
積體電路電路布局權 0
著作權 0
品種權 0
其他 0
技術移轉 件數 0 件
收入 0 千元
參 與 計 畫 人 力
本國籍
大專生 0
人次
碩士生 1
兼任助理 吳方渝 參與本計畫的模擬
，協助程式撰寫，並由此計畫發展碩士 論文之研究。
博士生 0
博士後研究員 0
專任助理 0
非本國籍
大專生 0
碩士生 0
博士生 0
博士後研究員 0
專任助理 0
其他成果
（無法以量化表達之成果如辦理學術活動
、獲得獎項、重要國際合作、研究成果國 際影響力及其他協助產業技術發展之具體 效益事項等，請以文字敘述填列。）