1-1 前言
自然界的生物體為一對掌環境，其生命現象運作的生物分子大多數為對掌分 子（chiral molecule），這些分子的結構中含有一個或是一個以上的對掌中心
（stereogenic center），生物體藉著辨識作用，使得立體結構分子與對掌環境相互 作用，進而影響有機分子在生物體內的生理活性及功用。通常生物體內的胺基 酸、胜肽、酵素甚至各種蛋白質，幾乎只存在一種鏡像異構物，而醣類、去氧核 醣核酸（DNA）和核醣核酸（RNA）亦有相同的情形。
大多數具有生物活性的分子，無論是天然或是人工合成的結構，在細胞內經 酵素的催化，生物分子只會跟單一立體異構物分子進行作用，對於掌性異構物分 子具有高度的專一性（specificity）。換言之，掌性化合物的兩種不同掌性結構，
在生物體內可能產生差異甚大的生化反應。舉例來說，兩個互為鏡像的檸檬烯
（limonene）分子，結構極為相似，但人類的嗅覺（即為對掌環境）卻能分辨兩 種鏡像異構物的不同，(R)-檸檬烯 1 具有柳橙的味道，而(S)-檸檬烯 2 則具有檸 檬味（圖一）1。1960 年代，當時將外消旋之沙利竇邁（thalidomide）當作孕婦 減輕孕吐症狀的藥物，(R)-沙利竇邁 3 的確有此效用，但(S)-沙利竇邁 4 卻會使 得胚胎受損，造成孕婦產下四肢短缺的畸形兒，因為此事件之經驗，化學家們開 始關注分子光學純度在生理作用的重要性，而有機不對稱合成的概念，即是藉著 不對稱的合成環境，達到控制產物單一鏡像選擇性（enantioselectivity）的目的。
圖一、檸檬烯（limonene）與沙利竇邁（thalidomide）之鏡像異構物結構
1-2 有機不對稱催化合成方法
式一、L-脯胺酸 5 催化不對稱 aldol 反應
List 教授推測反應機構如下（圖二）：L-脯胺酸 5 的二級胺基（secondary amine）
對丙酮 6 進行親核性攻擊，形成甲醇胺 9（carbinol amine，步驟 a），經過脫水反 應之後，形成亞銨離子 10（iminium ion，步驟 b），接著進行質子轉移（proton transfer），得到烯胺化合物 11（enamine，步驟 c）。此時，親電子試劑醛類 7 參 與反應，形成新的碳-碳鍵（步驟 d），藉由L-脯胺酸 5 所提供的氫鍵效應，活化 醛類 7，形成立障較小的過渡態 12，烯胺化合物 11 由醛類 7 的 re-face 進行親核 性加成，得到高鏡像選擇性的亞銨離子 13；最後經由水解（hydrolysis，步驟 e），
釋出催化劑L-脯胺酸 5，得到最終的 aldol 產物 8。
圖二、L-脯胺酸 5 催化不對稱 aldol 反應之烯胺反應機構
List 教授提出以 L-脯胺酸 5 作為有機催化劑，進行分子間不對稱 aldol 催化 反應後，生成烯胺分子進行化學反應，已成為現代有機化學一廣泛應用的形式。
另一方面，亞銨離子的催化形式，在有機不對稱催化反應中，亦扮演重要的角色，
起初是用於環化加成反應，MacMillan 教授於 2000 年發表了第一篇利用亞銨離 子，催化進行的不對稱 Diels-Alder 反應（式二）5，以各種
,-不飽和醛類
（,-unsaturated aldehyde）15 與環戊二烯（cyclopentadiene）16 為起始物，在 有機不對稱胺基催化劑 14 的作用下，進行反應，可得到極高產率與高鏡像選擇 性的環化加成產物 17。
式二、以亞銨離子催化形式進行之不對稱 Diels-Alder 反應
其反應機構如（圖三）所示：有機不對稱胺基催化劑 14 與丙烯醛（acrolein）
18 進行縮合反應，產生亞銨離子 19，其中間過渡態為了避免與催化劑 14 的甲基
過於接近，故形成(E)-亞銨離子 19 之穩定構型，而又因為有機不對稱胺基催化 劑 14 上的苯基立障，將丙烯醛 18 的 re-face 位向有效的遮蔽，使得環己二烯（cyclohexadiene）20 只能從 si-face 位向，進行 Diels-Alder 環化加成反應，反應 產生高鏡像選擇性的亞銨離子 21，經由水解，得到環化加成產物 22，釋放出有 機不對稱胺基催化劑 14。此反應機構不僅合理，解釋亞銨離子在反應中扮演的 角色，並說明為何此 Diels-Alder 環化加成反應會有高鏡像選擇性的產物形成。
圖三、不對稱 Diels-Alder 環加成反應之亞銨離子催化反應機構
反應物與二級胺基形成亞銨離子的催化形式，最常被應用在,-不飽和羰基 化合物（,-unsaturated carbonyl compound）的不對稱共軛加成反應上。2006 年，
Jørgensen 教授利用 L-脯胺酸衍生之有機催化劑 23 對桂皮醛（cinnamaldehyde）
24 和二苯基丙二酸酯（dibenzyl malonate）25，進行有機不對稱共軛加成反應（式
三）6，反應藉著亞銨離子的催化形式，得到 80%產率與 91% ee 高鏡像選擇性的 產物 26，將桂皮醛 24 改用其他的,-不飽和醛類，亦可有著不錯的產率以及鏡 像選擇性，產物可再進一步反應，合環形成不對稱內酯（lactone）和內醯胺（lactam）等架構，此分子結構是生物體或是醫藥活性分子的重要中間體。
式三、以亞銨離子催化形式進行之有機不對稱共軛加成反應
烯胺分子活化反應物的催化形式，醛或酮類分子先與催化劑作用，生成烯 醇，活化-碳原子（-functionalization of enolizable aldehyde and ketone），與多 樣化的親電子試劑，進行各種不對稱合成催化反應，催化之反應循環如下（圖四）
7：以能提供不對稱環境的吡咯啶（pyrrolidine）衍生物分子 27 為催化劑，在酸 的作用下，促使醛類或酮類 28 上的羰基（carbonyl group）與催化劑的二級胺基 進行縮合反應，形成亞銨離子 29，亞銨離子 29 的-碳上酸性氫（-acidic proton）
會被鹼性共軛離子（basic counterion）移除，形成含有多電子親核性質的中間體 烯胺分子 30。烯胺分子 30 與親電子性試劑進行反應，回復成亞銨離子 31 的形 式，水解後，得到化合物 32。而催化劑 27 可以再進行下一回合的催化反應循環，
其中酸性共催化的來源可為溶劑（水或醇類）、額外加入的酸性添加劑或是不對 稱胺基催化劑上含有的酸性氫。
圖四、烯胺分子與亞銨離子催化反應循環之形式
另一方面，亞銨離子的催化形式，則較常用於催化,-不飽和羰基化合物的 四）8，各種芳香環醛胺分子（aromatic aldimine）39 與烯酮甲矽烷基縮醛（ketene silyl acetal）40，在 1,1’-聯-2-萘酚衍生之磷酸有機催化劑 38 的作用下，可得到 很高的產率和鏡像選擇性。推測在反應過程中，催化劑上的布忍斯特酸，與芳香 環醛胺分子作用，產生亞銨離子，而由於 1,1’-聯-2-萘酚的萘基架構（naphthyl
的硝基（nitro group）取代之強拉電子特性，降低磷酸的 pKa 而提升其活性，最 終產物有著高產率和高鏡像選擇性的表現。
式四、非共價催化形式之單氫鍵催化劑進行不對稱 Michael 加成反應
同年，Terada 教授改變 1,1’-聯-2-萘酚之萘環上取代基，製備出掌性 1,1’-聯- 2-萘酚衍生之磷酸催化劑 42-45，經過反應條件篩選後，以最佳結果的掌性 1,1’-聯-2-萘酚衍生之磷酸有機催化劑 45 對亞胺分子（imine）46 與乙醯基丙酮（acetyl acetone）47 作用，進行有機不對稱 Mannich 反應之催化（式五）9，得到 93-99%
的極高產率以及 90-98% ee 的高鏡像選擇性，再度顯現 1,1’-聯-2-萘酚衍生之有 機催化劑，以單氫鍵催化形式在不對稱催化上的實用性。
式五、掌性 1,1’-聯-2-萘酚衍生之磷酸有機催化劑進行不對稱 Mannich 反應
以雙氫鍵催化劑與雙功能有機催化劑進行催化合成
1989 年，Kagan 教授將奎尼丁（quinidine）分子應用於 Diels-Alder 反應10， 奎尼丁具有提供氫鍵以及布忍斯特鹼（Brønsted base）的部分，此篇文獻成為雙 功能有機催化劑的先驅。2003 年，Takemoto 教授發表結合硫尿素及三級胺
（tertiary amine）架構的新穎有機催化劑 49，並用其催化不對稱 Michael 加成反 應(式六)11,12。催化劑 49 以硫尿素官能基提供雙氫鍵活化親電子性試劑 β-硝基苯 乙烯（β-nitrostyrene）50 的硝基，並以鹼性官能基與丙二酸二甲酯（dimethyl malonate）51 生成烯醇(enol)，形成穩定的氫鍵，使其從特定位向，對 β-硝基苯 乙烯 50 進行親核性攻擊，可以得到 80%的產率以及 89% ee 的鏡像超越值。
式六、以非共價催化形式之雙氫鍵催化劑進行不對稱 Michael 加成反應
2004 年，Deng 教授修飾金雞鈉樹生物鹼（cinchona alkaloid）分子，製備一 系列單氫鍵雙官能基的催化劑，此類型分子可從奎寧（quinine）或奎尼丁簡單製 備而成。以β-硝基苯乙烯 50 與丙二酸二甲酯 51 為起始物，在催化劑 53 的作用 下，進行 Michael 不對稱加成反應（式七）13。
金雞鈉樹生物鹼衍生之有機催化劑 53，藉著 6’碳上的羥基與 β-硝基苯乙烯
50 的硝基，形成氫鍵活化親電子性試劑，而催化劑上的三級胺則用以活化親核
性試劑 51，在-20 oC 的條件下，可得 97%的產率及 96% ee 的鏡像選擇性。式七、非共價催化形式之雙功能有機催化劑應用於不對稱 Michael 加成反應
1-3 有機不對稱催化合成反應
有機不對稱催化合成反應，主要為建構一新碳-碳鍵，諸如：Michael 反應、
aldol 反應、Morita-Baylis-Hillman 反應和 Diels-Alder 反應等，皆為目前化學家研 究的範疇，藉著不同新開發的有機催化劑，提供不對稱的環境，製備高產率以及 單一鏡像選擇性的化合物，以期將來能有效應用於天然物或藥物合成上。
1-3-1 有機催化劑應用於 Morita-Baylis-Hillman 反應之探討
在有機不對稱合成中，Morita-Baylis-Hillman 反應14是形成新碳-碳鍵的重要 反應之一，此反應藉著三級胺的催化，促進反應的進行，以,-不飽和羰基化合 物與醛類進行反應，在建構新立體化學中心的同時，得到含有多重官能基的產物 分子。1968 年，Morita 教授曾以三級磷化物催化此類型反應15，1972 年時，Baylis 教授與 Hillman 教授則改用含有三級胺架構的 1,4-二氮雜二環[2.2.2]辛烷（1,4- diazabicyclo[2,2,2]octane，DABCO）54 進行催化，最終可得到-亞甲基--羥基 之羰基化合物（-methylene--hydroxycarbonyl compound）55，推測之反應機構
如下（圖五）16：含三級胺基架構的 1,4-二氮雜二環[2.2.2]辛烷 54 先對,-不飽 和羰基化合物 56 進行親核性攻擊，得到兩性離子（zwitterion）的中間產物 57，
接著，與醛類 58 進行 aldol 反應，得到醇化物（alcoholate）59，此步驟為 Morita- Baylis-Hillman 反應的速率決定步驟（rate-determining step），最後經過質子轉移，
脫去 1,4-二氮雜二環[2.2.2]辛烷 54，得到產物-亞甲基--羥基之羰基化合物 55。
圖五、Morita-Baylis-Hillman 反應之推測反應機構循環
此反應在 1990 年以後，吸引許多有機合成實驗室的注意，化學家發現各種 不同的烯類，例如：烯醛（enal）17、烯酮（enone）18、丙烯酸酯（acrylate）19 和丙烯醯胺（acrylamide）20皆能廣泛的應用在此反應中。另外，最終產物-亞 甲基--羥基之羰基化合物 55 的官能基，除了常見於天然物的分子結構之中，亦 可經過官能基的轉換，進行不同的應用，為全合成中重要的建構單元，極具有機 合成的價值。由於三位教授的發現及其貢獻，將此類型之反應合稱為 Morita- Baylis-Hillman 反應21。
Morita-Baylis-Hillman 反應的反應性與催化形式之研究
1996 年，Aggarwal 教授加入各式鑭系（lanthanide）路易士酸（Lewis acid）
以及不同配位基（ligand）為金屬催化劑，嘗試探討其對 Morita-Baylis-Hillman
以及不同配位基（ligand）為金屬催化劑，嘗試探討其對 Morita-Baylis-Hillman