合成經過與討論

我們採用Kamikado 教授的方法⁹，使用化合物 4(tryptamine)在甲酸乙酯中加入三乙基胺加熱迴流 5 小時得到化合物 25，產率為 90%。

接著進行Bischler-Napieralski環化反應²⁶，得到化合物 9，產率為 90%。

最後將化合物 9 和化合物 5 ㄧ起加入甲苯中再加入吡啶加熱反應，可以得到化合物 2，產率為 70%。

NH₂ EtOCHO Et₃N reflux 5hr

合成 10-hydroxyevodiamine

當我們成功的合成出化合物 2 後，我們選擇了化合物 26(serotonin) 為起始物。先在氮上作一個BOC的保護基，接著在氧上作一個甲基為保護基，去掉氮上的保護基得到化合物 29(5-methoxytryptamine)。延續先前的步驟去合成化合物 32。最後使用三溴化硼做去甲基化的反

應³³，但是沒有得到化合物 33 可能是產生酸造成開環的結果，因此我

Entry Reagent Solvent Condition Time result 1 BBr

₃ CH ₂ Cl ₂

0℃ 6hr Χ

TMSI

CDCl

₃

0℃ 5hr Χ

KOH diethyl

glycol

^210℃

reflux

12hr

^Χ

得到化合物 33 之後，我們便進行取代反應來合成衍生物。在烷基

因此我們進ㄧ步去試著在氮上得到有取代基的化合物。首先我們使

LDA,THF -20℃ N

第四章、實驗方法與藥品器材

4-1 藥品與材料儀器 4-1-1 實驗用藥品與試劑

本論文所使用之藥品與試劑分別購於下列廠商

(1) Merk：CDCl³、BnBr、Dimethyl sulfate、Phenyl isocyanate (2) Acros : Ethyl formate、LDA、Cinnamoyl chloride

Crotonoyl chloride 、 3,3-Dimethylacryloyl chloride 、 Palladium on activated carbon, unreduced , 10% Pd

(3) TCI：Serotonin hydrochloride (4) Lacaster :TFA、Allyl bromide (5) Adrich: POCl3 、Ethyl iodine

(6) TEDIA：EA、hexane、acetone、DCM、ether、toluene、TEA、acetic anhydride

(7) SHOWA : Potassium carbonate、Potassium iodide (8) Fluka : DIBOC

4-1-2 儀器

(1) FT-IR 紅外線光譜儀 ( FT-730 )

(2) HPLC 高效能液相層析儀 (Waters 600 controller)

(3) ¹³C/ ¹H NMR 碳及氫合磁共振光譜儀 (Varian Unity Inova-500) (4) 管柱層析法 (silica gel 60 / 0.063mm-0.200mm/Merk)

(5) 薄層層析法 (silica gel 60 F254)

(6) HR-Mass 高解析質譜儀 (清大貴儀中心)

4-2 實驗步驟與光譜資料 4-2-1 合成吳茱萸鹼 (evodiamine)

N-formyl-tryptamine (25)之合成

NH₂ EtOCHO Et₃N reflux 5hr

90% N

HN O

4 25

將tryptamine 4(2.5g,15.6mmole)溶入甲酸乙酯(12.6ml,156

mmole)，再加入三乙基胺(1.57g,15.6mmole)加熱迴流攪拌5小時，先將甲酸乙酯濃縮抽乾後，加入水以乙酸乙酯萃取三次，有機層經無水硫酸鎂乾燥，過濾、濃縮後粗產物以矽膠管柱色層分析法純化(乙酸乙酯:正己烷=2:1)，可得到白色固體產物25(2.64g)，產率90%。

化合物25的光譜資料如下：

1H NMR (500MHz, CDCl3) δ3.01 (t, J = 3.5Hz, 2H), 3.65 (q, J = 6.5Hz, 2H), 5.61 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 7.13 (t, J = 7.5Hz, 1H), 7.21 (t, J = 7.5Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.0Hz, 1H), 7.59 (d, J = 7.5Hz, 1H), 8.18(s, 1H), 8.51 (s, 1H)

3,4-dihydro-β-carboline(9)之合成²⁶

N H

HN O

H N

H POCl

₃

N

CH

₂

Cl

₂

0℃

90%

25 9

於氮氣下，將氧氯化磷(6.45ml,69mmole)的無水二氯甲烷的溶液 (6ml)慢慢加入0℃下之化合物25(2.6g,13.8mmole)的無水二氯甲烷溶液(3.5ml)，攪拌1小時，回到室溫，再攪拌1小時。在冰浴下，加入水終止反應。以氨水中和PH值到7，再以乙酸乙酯萃取三次，有機層經無水硫酸鎂乾燥，過濾、濃縮後粗產物，用乙酸乙酯作在結晶，

得到橘色固體產物9(2.1g)，產率90%。

化合物9的光譜資料如下：

1H NMR (500MHz, CDCl₃) δ 2.91 (t, J = 9.0Hz, 2H), 3.94 (m, 2H), 7.15 (t, J = 7.5Hz, 1H), 7.29 (t, J = 7.0Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.5Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.0Hz, 1H), 8.38 (s, 1H),

Evodiamine(2)之合成

N O O

5 NH

N +

2 pyridine

toluene 55℃

70%

將化合物5(2.29g,12.9mole)加入化合物9(2g,11.7mmole)的甲苯溶液(8ml)，在加入吡啶(0.92g,11.7mmole)加熱攪拌2小時。將甲苯濃縮抽乾後，以二氯甲烷萃取三次，有機層經無水硫酸鎂乾燥，過濾、

濃縮後粗產物用甲醇作在結晶，得到淡黃色固體產物2(2.48g)，產率 70%。

化合物2的光譜資料如下：

1H NMR (500MHz, DMSO) δ2.50 (s, 3H), 2.91 (t, J = 3.5Hz, 2H), 3.20 (m, 1H), 4.63 (m, 1H), 6.12 (s, 1H), 6.96 (t, J = 7.5Hz, 1H), 7.01 (t, J = 8.0Hz, 1H), 7.05 (d, J = 8.0Hz, 1H), 7.10 (t, J = 7.5Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.0Hz, 1H), 7.47 (m, 2H), 7.80 (d, J = 7.5Hz, 1H), 11.04 (s, 1H),

4-2-2 合成吳茱萸鹼衍生物 (evodiamine derivatives)

tert-butyl 2-(5-hydroxy-1H-indol-3-yl)ethylcarbamate(27)之合成²⁴

N H

NH

₂

HO

(BOC)

₂

O

CH

₂

Cl

₂

,Et

₃

N N H

NHBOC HO

r.t. 95%

26 27

將二碳酸二特丁酯(11.31g,51.8mmole)和三乙基胺(4.75g, 47.1mmole)加入化合物26(10g,47.1mmole)的無水二氯甲烷的溶液 (20ml)，在氮氣下攪拌2小時。加入水以二氯甲烷萃取三次，有機層經無水硫酸鎂乾燥，過濾、濃縮後粗產物以矽膠管柱色層分析法純化 (乙酸乙酯:正己烷=1:2)，可得到黃色固體產物27(12.36g)，產率95%。

化合物27的光譜資料如下：

1H NMR (500MHz, CDCl3)

δ

1.48 (s, 9H), 2.92 (t, J = 6.5Hz, 2H), 3.46 (t, J = 7.5Hz, 1H), 4.65 (bs, 1H), 6.81 (d, J = 2Hz, 1H), 6.82 (s,1H), 7.05 (d, J = 8.0Hz 1H), 7.26 (d, J = 8.5Hz, 1H), 7.91 (s, 1H),

tert-butyl 2-(5-methoxy-1H-indol-3-yl)ethylcarbamate(28)之合成

NHBOC HO

NaOH ,MeOH 40℃ 80%

dimethyl sulfate

NHBOC O

27 28

將30%氫氧化鈉水溶液(13.3ml)先加入化合物27(12.36g,44.7 mmole)的甲醇溶液(20ml)，攪拌1小時後，慢慢加入硫酸二甲酯(9.31m l,98.33mmole)，加熱攪拌過夜。反應完，先將甲醇濃縮抽乾，加入水中和PH值到7，以乙酸乙酯萃取三次，有機層經無水硫酸鎂乾燥，

過濾、濃縮後粗產物以矽膠管柱色層分析法純化(乙酸乙酯:正己烷

=1:2)，可得到黃色固體產物28(10.37g)，產率80%。

化合物28的光譜資料如下：

1H NMR (500MHz, CDCl3)

δ

1.50 (s, 9H), 2.95 (t, J = 6.5Hz, 2H), 3.49 (s, 1H), 3.89 (s,3H), 4.81 (bs, 1H), 6.91 (m, 1H), 6.98 (d, J = 8.5Hz, 1H), 7.08 (d, J = 9.0Hz, 1H), 7.26 (m, 1H), 8.48 (s, 1H),

5-methoxytryptamine(29)之合成

將三氟醋酸(7.95ml,107.1mmole)慢慢加入化合28(10.37g,35.7mm ole)的無水二氯甲烷溶液(15ml)，攪拌30分鐘至1小時。再將二氯甲

5-methoxy-N-formyl-tryptamine (30)之合成

N H

將三乙基胺(3.48g,34.5mmole)加入化合物29(10.5g,34.5mmole) 的甲酸乙酯溶液(27.8ml,345mmole)，加熱迴流攪拌5小時，先將甲酸乙酯濃縮抽乾後，加入水以乙酸乙酯萃取三次，有機層經無水硫酸鎂乾燥，過濾、濃縮後粗產物以矽膠管柱色層分析法純化(乙酸乙酯:

正己烷=2:1)，可得到淡黃色固體產物30(6.7g)，產率90%。

化合物30的光譜資料如下：

1H NMR (500MHz, CDCl₃)

δ

2.99(t, J = 7.0Hz, 2H), 3.66 (q, J = 6.5Hz, 2H), 3.89 (s, 3H), 5.78 (bs, 1H), 6.90 (dd, J = 7.0Hz, 1H), 7.06 (s, 1H), 7.07 (s, 1H), 7.28 (d, J = 8.5Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.28 (s, 1H)

3,4-dihydro-6-methoxy-β-carboline(31)之合成

N H

NHCHO O

POCl

₃

CH

₂

Cl

₂

0℃ N H O

N

30 85% 31

在氮氣下，將氧氯化磷(9.71ml,104.1mmole)的無水二氯甲烷的溶液(10ml)慢慢加入0℃下之化合物30(4.5g,20.8mole)的無水二氯甲

烷溶液(5ml)，攪拌1小時，回到室溫，再攪拌1小時。在冰浴下，加入水終止反應。以氨水中和PH值到7，再以乙酸乙酯萃取三次，有機層經無水硫酸鎂乾燥，過濾、濃縮後粗產物，用乙酸乙酯作在結晶，

得到黃色固體產物31(3.53g)，85%。

化合物31的光譜資料如下：

1H NMR (500MHz, CDCl3)

δ

2.96 (t, J = 9.0Hz, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.97 (t, J = 8.0Hz, 2H), 7.01 (d, J = 7.5Hz, 1H), 7.34 (d, J = 9.0Hz, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.72 (s, 1H),

10-methoxyevodiamine(32)之合成

NH O

+

N O O

O N

O O

pyridine toluene 55℃

70%

31 5 32

將化合物5(2.92g,16.5mmole)加入化合物31(3g,15mmole)的甲苯溶液(10ml)，在加入吡啶(1.69ml,15mmole)加熱攪拌2小時。將甲苯

濃縮抽乾後，以二氯甲烷萃取三次，有機層經無水硫酸鎂乾燥，過濾、

濃縮後粗產物用EA作在結晶，得到淡黃色固體產物32(3.49g)，70%。

化合物32的光譜資料如下：

1H NMR (500MHz, CDCl3)

δ

2.50 (s, 3H), 2.92 (t, J = 9.0Hz, 2H), 3.26 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 4.85 (d, J = 13.5Hz, 1H), 5.89 (s, 1H), 6.90 (d, J = 8.5Hz, 1H), 7.00 (s, 1H), 7.14 (d, J = 7.5Hz, 1H), 7.19 (t, J = 7.5Hz, 1H), 7.28 (d, J = 9.0Hz, 1H), 7.47 (t, J = 7.5Hz, 1H), 8.10 (d, J = 2.5Hz, 1H),

tert-butyl 2-(5-(benzyloxy)-1H-indol-3yl)ethylcarbamate(34) 之合成

N H

NHBOC HO

K

₂

CO

₃

,MEK, KI ,reflux

70%

N H

NHBOC BnO

27 34

BnBr

將碳酸鉀(10.99g,79.64mmole)先加入化合物27(10g,36.2mmole) 的丁酮溶液(20ml)，在加入碘化鉀(cat.)和溴化苯(9.52ml,79.64 mmole)，加熱迴流攪拌過夜。反應完先將碳酸鉀過濾除去，再將丁酮濃縮抽乾後，加入水以乙酸乙酯萃取三次，有機層經無水硫酸鎂乾

燥，過濾、濃縮後粗產物以矽膠管柱色層分析法純化(乙酸乙酯:正己烷=1:2)，可得到黃色固體產物34(9.27g)，產率70%。

化合物34的光譜資料如下：

1H NMR (500MHz, CDCl3)

δ

1.48 (s, 9H), 2.95 (t, J = 7.0Hz, 2H), 3.49 (s, 2H), 4.66 (bs, 1H), 5.15 (s, 2H), 6.99 (dd, J = 7.0Hz, 1H), 7.05 (s, 1H), 7.18 (d, J = 2.0Hz, 1H), 7.31 (d, J = 4.0Hz, 1H), 7.36 (t, J = 7.5Hz, 1H), 7.44 (t, J = 7.0Hz, 1H), 7.53 (d, J = 7.0Hz, 1H), 8.01 (bs, 1H),

5-benzyloxytryptamine(35)之合成

N H

NHBOC BnO

TFA

CH

₂

Cl

₂

,r.t. N H

NH

₂

BnO

34 98% 35

CF

₃

COOH

將三氟醋酸(5.47ml,73.77mmole)慢慢加入化合物34(9g,24.6 mmole)的無水二氯甲烷溶液(20ml)，攪拌30分鐘至1小時。再將二氯甲烷和多餘的三氟醋酸濃縮抽乾，得到黃色油狀產物35(9.16g)，產率98%。

化合物35的光譜資料如下：

1H NMR (500MHz, CDCl3)

δ

2.97 (t, J = 7.0Hz, 2H), 3.02 (s, 2H), 4.61 (bs, 1H), 5.13 (s, 2H), 7.01 (dd, J = 7.0Hz, 1H), 7.05 (s, 1H), 7.18 (d, J = 2.0Hz, 1H), 7.31 (d, J = 4.0Hz, 1H), 7.32 (t, J = 7.5Hz, 1H), 7.40 (t, J = 7.5Hz, 1H), 7.56 (d, J = 7.5Hz, 1H), 8.01 (s, 1H),

5-benzyloxyoxy-N-formyl-tryptamine (36)之合成

N H

NH

₂

BnO

EtOCHO

Et

₃

N reflux 5hr N H

NHCHO BnO

35 36

80%

CF

₃

COOH

將三乙基胺(2.39g,23.68mmole)加入化合物35(9g,23.68mmole) 的甲酸乙酯溶液(19.11ml,236.8mmole)，加熱迴流攪拌5小時，先將甲酸乙酯濃縮抽乾後，加入水以乙酸乙酯萃取三次，有機層經無水硫酸鎂乾燥，過濾、濃縮後粗產物以矽膠管柱色層分析法純化(乙酸乙酯:正己烷=2:1)，可得到黃色固體產物36(5.57g)，產率80%。

化合物36的光譜資料如下：

1H NMR (500MHz, CDCl3)

δ

2.99 (t, J = 6.5Hz, 2H), 3.66 (q, J = 7.0Hz, 2H), 5.16 (s, 2H), 5.60 (bs, 1H), 7.00 (m, 1H), 7.05 (s, 1H), 7.15 (d, J = 1.5Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.35 (t, J = 7.5Hz, 1H), 7.42 (t, J = 7.5Hz, 1H), 7.52 (d, J = 7.0Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.11 (s, 1H),

3,4-dihydro-6-benzyloxy-β-carboline(37)之合成²⁹

N H

NHCHO BnO

POCl

₃

CH

₂

Cl

₂

0℃ N

H BnO

N

36 60% 37

在氮氣下，將氧氯化磷(7.93ml,85.0mmole)的無水二氯甲烷的溶液 (8ml)慢慢加入0℃下之化合物36(5g,17.0mmole)的無水二氯甲烷溶液(5ml)，攪拌1小時，回到室溫，再攪拌1小時。在冰浴下，加入水終止反應。以氨水中和PH值到7，再以乙酸乙酯萃取三次，有機層經無水硫酸鎂乾燥，過濾、濃縮後粗產物，用乙酸乙酯作在結晶，得到黃色固體產物37(2.8g)，產率60%。

化合物37的光譜資料如下：

1H NMR (500MHz, CDCl3)

δ

2.99 (t, J = 8.5Hz, 2H), 3.91 (t, J = 9.0Hz, 2H), 5.08 (s, 2H), 6.99 (s, 1H), 7.10 (d, J = 7.0Hz, 1H), 7.32 (d, J = 10Hz, 1H), 7.37 (t, J = 7.5Hz, 1H), 7.44 (t, J = 7.0Hz, 1H), 8.79 (s, 1H),

10-benzyloxyevodiamine(38)之合成

NH BnO

+

N O O

O N

O BnO

pyridine toluene 55℃

65%

37 5 38

將化合物5(1.76g,9.96mmole)加入化合物37(2.5g,9mmole)的甲苯溶液(5ml)，在加入吡啶(0.73ml,9mmole)加熱攪拌2小時。將甲苯濃縮抽乾後，以二氯甲烷萃取三次，有機層經無水硫酸鎂乾燥，過濾、

濃縮後粗產物用EA作在結晶，得到淡黃色固體產物38(2.39g)，產率 65%。

化合物38的光譜資料如下：

1H NMR (500MHz, CDCl3)

δ

2.49 (s, 3H), 2.92 (m, 2H), 3.25 (m, 1H), 4.84 (m, 1H), 5.11(s, 1H), 5.87 (s, 1H), 6.97 (dd, J = 8.5Hz, 1H), 7.10 (m,

1H), 7.17 (t, J = 7.5Hz, 1H), 7.30 (m, 1H), 7.37 (t, J = 7.5Hz, 1H), 7.46 (m, 1H), 8.10 (m, 1H), 8.13 (s, 1H),

13C NMR (125MHz, CDCl3)

δ

20.20, 37.26, 39.61, 68.97, 71.03, 102.46, 112.09, 113.50, 113.95, 122.27, 123.70, 124.01, 126.73, 127.56, 127.87, 128.58, 129.02, 129.19, 132.01, 133.07, 137.56, 150.66, 153.69, 164.77,

10-hydroxyevodiamine(33)之合成

O BnO

O HO

33 H₂ ,Pd/C

CH₃OH 40℃

98%

將Pd/C(200mg,10%w/w)觸媒加入化合物38(2g,4.88mmole)的甲醇溶液(10ml)，灌入氫氣加熱至40℃攪拌ㄧ天。使用celite過濾，將甲醇濃縮抽乾，得到淡黃色固體產物33(1.52g)，產率98%。

化合物33的光譜資料如下：

1H NMR (500MHz, CD₃OD)

δ

2.65 (s, 3H), 2.88 (q, J = 7.0Hz, 2H), 3.25 (m, 1H), 4.75 (m, 1H), 5.94 (s, 1H), 6.73 (dd, J = 7.5Hz, 1H), 6.89

(d, J = 2Hz, 1H), 7.10 (t, J = 7.5Hz, 1H), 7.16 (d, J = 8.0Hz, 1H), 7.21 (d,

J = 8.5Hz, 1H), 7.50 (t, J = 8.0Hz, 1H), 7.94 (d, J = 7.5Hz, 1H),

13C NMR (125MHz, CD3OD)

δ

19.83, 35.42, 40.17, 69.45, 102.33, 111.50, 111.69, 112.22, 120.14, 121.53, 122.09, 128.13, 129.23, 132.19, 133.39, 150.47, 150.7, 165.76,

10-acetylevodiamine(40) and 1,10-diacetylevodiamine(41)之合成

將三乙基胺(6.3mg,0.062mmole)和 DMAP(cat.)和醋酸酐(0.01ml, 0.111mmole)加入化合物33(20mg,0.062mmole)的無水二氯甲烷溶液 (2ml)，室溫下攪拌二小時。加入水終止反應，使用飽和的碳酸氫鈉水溶液中和PH值。以二氯甲烷萃取三次，有機層經無水硫酸鎂乾燥，

過濾、濃縮後粗產物以矽膠管柱色層分析法純化(乙酸乙酯:正己烷

=1:2)，可得到黃色固體產物40(8.9mg)，產率40%，和黃色固體產物 41(12.5mg)，產率50%。

化合物40的光譜資料如下：

1H NMR (500MHz, CDCl3)

δ

2.31 (s, 3H), 2.49 (s, 1H), 2.88 (m, 2H), 3.25 (m, 1H), 4.82 (m, 1H), 5.87 (s, 1H), 6.94 (dd, J = 8.5Hz, 1H), 7.11 (d, J = 8.0Hz, 1H), 7.20 (m, 1H), 7.26 (d, J = 2.0Hz, 1H), 7.46 (m, 1H), 8.09 (m, 1H), 8.29 (s, 1H)

13C NMR (125MHz, CDCl₃)

δ

20.12, 21.20, 37.32, 39.58, 68.87, 111.24, 111.85, 113.90, 117.16, 122.32, 123.65, 124.14, 126.64, 129.01, 129.81, 133.17, 134.59, 144.55, 150.57, 164.76, 170.51

化合物41的光譜資料如下：

1H NMR (500MHz, CDCl₃)

δ

2.33 (s, 3H), 2.35 (s, 1H), 2.77 (s, 3H), 2.82 (m, 1H), 2.93 (t, J = 9.5Hz, 1H), 3.18 (dt, J = 9.0Hz, 1H), 4.93 (dd, J

= 7.5Hz, 1H), 6.17 (s, 1H), 7.11 (m, 1H), 7.20 (t, J = 8.0Hz, 1H), 7.27 (d,

J = 2.5Hz, 1H), 7.47 (t, J = 7.0Hz, 1H), 8.10 (d, J = 7.5Hz, 1H), 8.29 (d, J

= 9.0Hz, 1H)

13C NMR (125MHz, CDCl )

δ

20.72, 21.17, 26.14, 36.24, 37.80, 68.79,

111.25, 111.56, 115.03, 117.37, 120.06, 122.16, 123.56, 124.26, 128.33, 129.06, 133.40, 135.02,

10-ethoxyevodiamine(39)之合成

O HO

O O

39 K₂CO₃

MEK reflux CH₃CH₂I

70%

將碳酸鉀(9.52mg,0.068mmole)加入化合物33(10mg,0.031mmole) 的丁酮溶液(2ml)，在加入乙基碘(0.0044ml,0.056mmole)，加熱迴流 24小時。反應完將碳酸鉀過濾除去，再將丁酮濃縮抽乾，加入水以乙酸乙酯萃取三次，有機層經無水硫酸鎂乾燥，過濾、濃縮後粗產物以矽膠管柱色層分析法純化(乙酸乙酯:正己烷=1:2)，可得到黃色固體產物39(7.5mg)，產率70%。

化合物39的光譜資料如下：

1H NMR (500MHz, CDCl3)

δ

1.43 (m, 3H), 2.49 (s, 3H), 2.89 (t, J = 4.5Hz, 2H), 3.25 (m, 1H), 4.07 (m, 2H), 4.83 (m, 1H), 5.87 (s, 1H), 6.88

(m, 1H), 6.99 (s, 1H), 7.11 (d, J = 8.0Hz, 1H), 7.17 (t, J = 7.5Hz, 1H), 7.27 (d, J = 9.0Hz, 1H), 7.46 (t, J = 7.0Hz, 1H), 8.09 (d, J = 7.5Hz, 1H),

13C NMR (125MHz, CDCl3)

δ

15.06, 20.19, 37.23, 39.62, 64.30, 68.97, 101.92, 112.03, 113.42, 113.83, 122.25, 124.01, 126.73, 129.00, 131.82, 133.06, 150.65, 153.71, 164.76,

10-allyloxyevodiamine(42)之合成³⁵

O HO

O O

42 CH₂CHCH₂Br

K₂CO₃ MEK reflux

75%

將碳酸鉀(9.52mg,0.068mmole)加入化合物33(10mg,0.031mmole) 的丁酮溶液(2ml)，在加入丙烯溴(0.0048ml, 0.056mmole)，加熱迴流24小時。反應完將碳酸鉀過濾除去，再將丁酮濃縮抽乾，加入水以乙酸乙酯萃取三次，有機層經無水硫酸鎂乾燥，過濾、濃縮後粗產物

以矽膠管柱色層分析法純化(乙酸乙酯:正己烷=1:2)，可得到黃色固體產物42(8.34mg)，產率75%。

化合物42的光譜資料如下：

1H NMR (500MHz, CDCl3)

δ

2.49 (s, 3H), 2.90 (m, 2H), 3.26 (m, 1H), 4.58 (d, J = 5.5Hz, 2H), 4.84 (m, 1H), 5.27 (dd, J = 10Hz, 1H), 5.43 (dd,

J = 18Hz, 1H), 5.86 (s, 1H), 6.10 (m, 1H), 6.92 (dd, J = 8.0Hz, 1H), 7.01

(s, 1H), 7.10 (d, J = 8.0Hz, 1H), 7.17 (t, J = 7.5Hz, 1H), 7.26 (d, J = 6.5Hz, 1H), 7.44 (m, 1H), 8.08 (d, J = 7.0Hz, 1H), 8.13 (s, 1H),

13C NMR (125MHz, CDCl₃)

δ

20.19, 37.25, 39.62, 68.97, 69.85, 102.33, 112.05, 113.45, 113.90, 117.42, 122.25, 123.68, 124.01, 126.69, 129.01, 129.14, 131.95, 133.07, 133.86, 150.64, 153.42, 164.76,

10-isopentenyloxyevodiamine(43)之合成

N O HO

O O

43 (CH₃)₂CCHCH₂Br

K₂CO₃ MEK reflux

66%

將碳酸鉀(9.52mg,0.068mmole)加入化合物33(10mg,0.031mmole)

的丁酮溶液(2ml)，在加入4溴2甲基2丁烯(0.0066ml,0.056mmole)，

加熱迴流24小時。反應完將碳酸鉀過濾除去，再將丁酮濃縮抽乾，加入水以乙酸乙酯萃取三次，有機層經無水硫酸鎂乾燥，過濾、濃縮後粗產物以矽膠管柱色層分析法純化(乙酸乙酯:正己烷=1:3)，可得到黃色固體產物43(7.9mg)，產率66%。

化合物43的光譜資料如下：

1H NMR (500MHz, CDCl3)

δ

1.74 (s, 3H), 1.84 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 3.11 (d, J = 5.0Hz, 2H), 3.25 (m, 1H), 3.71 (d, J = 5.5Hz, 2H), 4.79 (t, J = 10Hz, 1H), 5.28 (s, 1H), 5.86 (s, 1H), 6.79 (d, J = 8.5Hz, 1H), 7.11 (d, J = 9.0z, 1H), 7.18 (t, J = 7.5Hz, 1H), 7.46 (t, J = 7.0Hz, 1H), 8.09 (d, J = 7.5Hz, 1H),

13C NMR (125MHz, CDCl₃)

δ

18.22, 20.19, 25.86, 37.24, 39.71, 65.62, 69.07, 101.86, 112.06, 112.78, 113.38, 114.77, 117.81, 120.17, 122.07, 123.85, 124.66, 128.98, 129.97, 133.08, 134.96, 152.40, 153.74, 165.72,

1-ethyl-10-ethyloxyevodiamine(45)之合成

N HO

LDA, THF 0 ℃ N

N O

O CH₃CH₂I

33 45

80%

在0℃氮氣下，將二異丙胺化鋰(0.0186ml,2M in THF)慢慢加入化合物33(10mg,0.031mmole)的無水四氫夫喃溶液(2ml)，攪拌半小時，

在加入乙基碘(0.0044ml,0.056mmole)，反應半小時。加入水終止反應，中和PH值到7，以乙酸乙酯萃取三次，有機層經無水硫酸鎂乾燥，

過濾、濃縮後粗產物以矽膠管柱色層分析法純化(乙酸乙酯:正己烷

=1:2)，可得到黃色固體產物45(9.3mg)，產率80%。

化合物45的光譜資料如下：

1H NMR (500MHz, CDCl3)

δ

1.45 (t, J = 7.0Hz, 3H), 1.49 (t, J = 6.5Hz, 3H), 2.46 (s, 3H), 2.85 (dt, J = 5.5Hz, 1H), 3.00 (d, J = 12.5Hz, 1H), 3.22 (dt, J = 13.5Hz, 1H), 4.15 (q, J = 7.0Hz, 2H), 4.22 (m, 1H), 4.40 (m, 1H), 4.93 (m, 1H), 5.98 (s, 1H), 6.99 (d, J = 6.0Hz, 1H), 7.00 (s, 1H), 7.23 (d,

J = 8.0Hz, 1H), 7.25 (t, J = 7.0Hz, 1H), 7.32 (d, J = 7.0Hz, 1H), 7.53 (t, J

= 8.0Hz, 1H), 8.18 (d, J = 7.5Hz, 1H),

13C NMR (125MHz, CDCl3)

δ

15.09, 15.44, 19.45, 36.46, 37.90, 38.66, 67.05, 68.73, 101.95, 111.31, 112.21, 113.50, 117.22, 124.14, 125.68, 128.99, 129.89, 132.82, 133.21, 133.79, 150.97, 152.82, 164.66,

1-ethyl-10-hydroxyevodiamine(51)之合成

N HO

LDA,THF -20℃ N

N HO

33 51

CH₃CH₂I

60%

在-20℃氮氣下，將二異丙胺化鋰(0.0186ml,2M in THF)慢慢加入化合物33(10mg,0.031mmole)的無水四氫夫喃溶液(2ml)，攪拌半小時，在加入乙基碘(0.0044ml,0.056mmole)，反應半小時。加入水終止反應，中和PH值到7，以乙酸乙酯萃取三次，有機層經無水硫酸鎂乾燥，過濾、濃縮後粗產物以矽膠管柱色層分析法純化(乙酸乙酯:

正己烷=1:2)，可得到黃色固體產物51(6.45mg)，產率60%。

化合物51的光譜資料如下：

1H NMR (500MHz, CDCl3)

δ

1.38 (t, J = 7.0Hz, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.81 (m, 1H), 2.91 (d, J = 12.5Hz, 1H), 3.16 (dt, J = 11.5Hz, 1H), 4.16 (m, 1H), 4.33 (m, 1H), 4.72 (bs, 1H), 4.87 (dd, J = 7.0Hz, 1H), 5.90 (s, 1H), 6.84 (d, J = 8.5Hz, 1H), 6.98 (d, J = 1.5Hz, 1H), 7.16 (d, J = 8.0Hz, 1H), 7.22 (m, 1H), 7.47 (t, J = 7.5Hz, 1H), 8.11 (d, J = 8.0Hz, 1H),

13C NMR (125MHz, CDCl₃)

δ

15.40, 20.42, 36.46, 38.67, 39.37, 68.00, 103.56, 110.31, 112.13, 112.38, 123.07, 124.18, 126.38, 129.01, 132.23,

132.87, 149.66, 150.95, 164,63,

1-allyl-10-hydroxyevodiamine(52)之合成

N HO

LDA, THF -20 ℃ N

N HO

O CH₂CHCH₂Br

33 52

64%

在-20℃氮氣下，將二異丙胺化鋰(0.0186ml,2M in THF)慢慢加入化合物33(10mg,0.031mmole)的無水四氫夫喃溶液(2ml)，攪拌半小時，在加入丙烯溴(0.0048ml, 0.056mmole)，反應半小時。加入水終止反應，中和PH值到7，以乙酸乙酯萃取三次，有機層經無水硫酸鎂乾燥，過濾、濃縮後粗產物以矽膠管柱色層分析法純化(乙酸乙酯:

正己烷=1:2)，可得到黃色固體產物52(7.12mg)，產率64%。

化合物52的光譜資料如下：

1H NMR (500MHz, CDCl₃)

δ

2.40 (s, 3H), 2.83 (d, J = 11.5Hz, 1H), 2.91 (d, J = 14.5Hz, 1H), 3.14 (m, 1H), 4.76 (d, J = 17.0Hz, 2H), 4.87 (m, 1H), 4.93 (d, J = 16.5Hz, 2H), 5.09 (d, J = 10.0Hz, 1H), 5.87 (s, 1H), 5.92 (m,

1H), 6.83 (d, J = 8.5Hz, 1H), 6.99 (s, 1H), 7.15 (d, J = 7.5Hz, 1H), 7.19 (t, J = 8.0Hz, 1H), 7.46 (t, J = 7.5Hz, 1H), 8.11 (d, J = 7.5Hz, 1H),

13C NMR (125MHz, CDCl3)

δ

20.39, 36.58, 39.41, 46.27, 68.59, 103.53, 110.68, 111.48, 112.53, 116.64, 118.81, 123.06, 124.20, 126.36, 127.32, 128.98, 131.46, 132.91, 133.56, 150.89, 153.62, 164.66,

1-phenylcarbamoyl-10-phenylcarbamoyloxyevodiamine(53)之合成

N HO

LDA, THF -78 ℃ N

O PhNCO

33 53

Ph O

HN Ph

57% O

在-78℃氮氣下，將二異丙胺化鋰(0.0186ml,2M in THF)慢慢加入化合物33(10mg,0.031mmole)的無水四氫夫喃溶液(2ml)，攪拌半小時，

在加入苯基異氰酸酯(0.0041ml,0.037mmole)，反應半小時。加入水終止反應，中和PH值到7，以乙酸乙酯萃取三次，有機層經無水硫酸鎂乾燥，過濾、濃縮後粗產物以矽膠管柱色層分析法純化(乙酸乙酯:

正己烷=1:1)，可得到黃色固體產物53(9.84mg)，產率57%。

化合物53的光譜資料如下：

1H NMR (500MHz, CDCl3)

δ

2.57 (s, 3H), 2.82 (m, 1H), 2.95 (d, J = 13.0Hz, 1H), 3.16 (m, 1H), 4.95 (dd, J = 13.0Hz, 1H), 5.36 (s, 1H), 6.09 (s, 1H), 6.91 (d, J = 9.0Hz, 1H), 6.95 (s, 1H), 7.09 (t, J = 7.5Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.35 (m, 2H), 7.47 (m, 8H), 7.58 (d, J = 7.0Hz, 1H), 8.17 (d,

J = 8.0Hz, 1H), 8.23 (d, J = 9.0Hz, 2H), 11.13 (s, 1H),

13C NMR (125MHz, CDCl₃)

δ

20.51, 36.66, 38.86, 68.82, 103.44, 114.89 117.96, 120.44, 120.82, 123.20, 124.43, 126.18, 126.33, 128.11, 128.44, 129.11, 129.39, 129.68, 133.59, 133.63, 137.66, 148.32, 148.74, 149.94, 151.95, 163.59,

10-phenylcarbamoyloxyevodiamine(46)之合成

N HO

Et₃N, THF r.t. N H

O PhNCO

33 46

O HN Ph

80%

將三乙基胺(3.13mg,0.031mmole)和苯基異氰酸酯(0.0041ml,

0.037mmole)加入化合物33(10mg,0.031mmole)的無水四氫夫喃溶液 (2ml)，室溫下攪拌三小時。加入水終止反應，使用飽和的碳酸氫鈉水溶液中和PH值。以乙酸乙酯萃取三次，有機層經無水硫酸鎂乾燥，

在文檔中吳茱萸鹼衍生物合成及其細胞毒性之研究 (頁 36-0)

3 CH 2 Cl 2

TMSI

3

KOH diethyl

glycol

reflux

12hr

N H

HN O

H N

H POCl

N

CH

Cl

0℃

90%

25 9

N H

NH

HO

(BOC)

O

CH

Cl

,Et

N N H

NHBOC HO

r.t. 95%

26 27

δ

δ

N H

δ

N H

NHCHO O

POCl

CH

Cl

0℃ N H O

N

30 85% 31

δ

+

δ

N H

NHBOC HO

K

CO

,MEK, KI ,reflux

70%

N H

NHBOC BnO

27 34

BnBr

δ

N H

NHBOC BnO

TFA

CH

Cl

,r.t. N H

NH

BnO

34 98% 35

CF

COOH

δ

N H

NH

BnO

EtOCHO

Et

N reflux 5hr N H

NHCHO BnO

35 36

80%

CF

COOH

δ

₃ CH ₂ Cl ₂

₃