第二章 總 論
第二節 老年癡呆症之文獻考察
老年癡呆症包含了阿茲海默症癡呆、血管性癡呆、混合型癡呆和 其他癡呆，中以阿茲海默症性癡呆佔所有老年癡呆 40-50 ﹪(32)，可謂 為老年癡呆的代表性疾病。阿茲海默症為隨年齡的增長而引起腦神經 系統退化的疾病之一。成因頗為複雜，包括基因突變、環境因數與個 人習性都可能影響該病的發生及進展，其病理特徵在於大腦皮質出現 神經纖維結、老年斑塊及神經元細胞嚴重損失(3-5)。
一、老年癡呆症之分類
1. 原發性：發病主要與腦的退行性病變有關，一般而言，遺傳佔 了相當重要的因素。目前已知比較清楚的包括類澱粉前 驅蛋白質基因，位於第 21 對染色體；早老素 1（Presenilin 1）位於第 14 對染色體；早老素 2（Presenilin 2）位於 第 1 對染色；載脂蛋白 E（Apolipoprotein E），位於第 19 對染色體上(33-37)。
2. 繼發性：以腦血管障礙為主，一般統稱為血管性癡呆症。
3. 混合型 ：一、二類型同時存在。
4. 其他類型：如腦外傷、鋁中毒、一氧化碳中毒等引起之癡呆症。
二、老年癡呆症之成因 1. 基因表現：
類澱粉前驅蛋白質基因：位於第 21 對染色體，內含 400 kb DNA 分子轉錄後產生類澱粉樣蛋白的前趨物，經 ã 與 â 分泌 裂解後形成 含氨基酸 39-43 的類澱粉樣蛋白(38)，進而引發老年癡呆的種種病症。
早老素 1（Presenilin 1）基因，位於第 14 對染色體；早老素 2
（Presenilin 基因，位於第 1 對染色：早老素是一種橫跨細胞膜的蛋 白質酵素，它會影響 ã 分泌酵素的活性(37)。研究指出早老素 1 或早 老素 2 的突變都會導致類澱粉樣蛋白的增加。
載脂蛋白 E（Apolipoprotein E）基因：位於第 19 對染色體上，基 因型有 ApoE2、ApoE3、ApoE4 等 3 種為血清中主要脂質轉運蛋白之 一(39)。根據研究指出，ApoE4 與晚發型阿茲海默症有關聯，主要是 ApoE4 對於類澱粉樣蛋白有高度的親合力，原因有可能為加速類澱粉 樣蛋白的沉積的結果，原因亦可能是經由防止類澱粉樣蛋白成核能力
減弱(40,41)。此外類澱粉樣蛋白沉積與 ApoE4 含量成正相關(42)，且 ApoE
等與磷酸化作用亦有關聯(43,44)。
2. 腦血管障礙
研究指出，一半以上的血管性癡呆是由於腦血管損害的結果
(31)。由 Hachinski 等於 1974 年經組織病理研究証實，多發性雙側半球 缺血性梗死是導致認知功能下降的直接原因(45)。
3. 外傷
從病理中發現 ,腦外傷患者的腦組織中有許多神經纏結 ,故有 人認為腦外傷可以產生神經纏結，它是阿茲海默症的病因之一(46)。腦 外傷導致阿茲海默症的發病機理被認為是：損害血腦屏障，使體內白 細胞穿過血腦屏障與腦組織內抗原發生自身免疫反應；減少腦組織自 身產生的安全因素(47)。
4. 病毒
由於 Creutzfeldt-Jakob 病和 Kuru 病均是由病毒引起的慢性神經 變性疾病，其臨床表現和病理改變與阿茲海默症有許多相似之處，所 以人們自然聯想阿茲海默症可能與病毒感染有關，而支持這學說的為 羊瘙癢症的感染源與 阿茲海默症老年斑的澱粉樣蛋白有許多相同之 處(48)。1982 年 Ball 首先報道了單純 疹可能向心性地移到 Meynert 神經核而引起神經變性疾病(49)。1987 年 Renvoize 等發現：在阿茲海 默症患者血清中，單純 疹病毒、流感 AB 型病毒和麻疹病毒滴定度 較高，但與對照組統計學上無顯著性差異(50)。但至今人們卻未從阿茲 海默症患者腦組織中真正找到病毒。
5. 鋁中毒
鋁進入腦內取代 Ca 和 Mg，與氨基酸鏈上的谷氨酸和精氨酸結 合形成谷氨酸鋁鹽或精氨酸鹽的穩定複合物而沉積於腦內。鋁在血液 中與轉鐵蛋白完全結合，在大腦皮質、海馬回和杏仁核內富有谷氨酸 神經元，為此鋁沉積於這些部位，引起雙螺旋蛋白的異常磷酸化反 應，最後引起類澱粉樣前趨蛋白的形成而產生老年斑、神經纏結(51,52)。
6. tau（ô）蛋白(53-55)
神經纏結包含雙股螺旋纖維和直絲。tau 蛋白為一種多功能的蛋 白質，一般在體內有穩定微管或與微管相似的作用。當 tau 蛋白於正 常狀態下磷酸化時，本身會形成微管或微管的部分；當 tau 蛋白的異 常磷酸化時會形成雙股螺旋纖維，與類澱粉樣蛋白及載脂蛋白 E 組 成神經纏結。此外，腦中的 tau 蛋白被異常磷酸化，降低微管組裝能 力，繼而損害軸漿流，致使一些在胞體與神經末梢之間正常運輸而又 不被迅速降解的神經元成分聚集在受累的神經元細胞之內，最終導致 神經元細胞退變。
7. 氧化壓力(56-59)
近年來，有關氧化壓力與自由基毒性在阿茲海默症的重要作用 已成為人們研究的焦點。其為大部分老年痴呆病因的中間產物（類澱 粉樣蛋白沉澱、鋁中毒、免疫作用等），常造成蛋白質變性、脂質過 氧化物、DNA、粒腺體失去功能而使神經老化病變而失去作用，造成 老年痴呆的病症。
8. 免疫作用
最近研究指出，腦部受到的損傷（頭部外傷、腦缺血、基因因 素、病毒感染等造成神經病變）皆有引起炎症反應(60)。腦中炎症又與 致發炎物質以及一氧化氮、超氧分子等自由基去攻擊神經細胞，造成 其變性死亡，形成老年痴呆(61,62)。且類澱粉樣蛋白能誘使神經細胞中 星狀細胞及神經膠質細胞活化，生免疫調節因子及補體系統(63)。
三、老年痴呆的臨床症狀(64,65) 1. 記憶障礙
記憶障礙是老年癡呆的初發症狀，先是近記憶力受損，隨之遠 記憶力也受損，最終遠近記憶力均有障礙，使日常生活受到影響。同 樣，記憶力衰退也是腦血管性癡呆早期的核心症狀，最早出現的是近 記憶力的缺損，遠記憶力障礙多在後期出現。
2. 空間操作障礙
在老年癡呆早期即有空間操作障礙。不能準確地判斷物品的位 置，或在熟悉的環境中迷路。
3. 語言障礙
語言障礙是大腦高級功能障礙的一個敏感指標，老年癡呆患者 早期雖有找詞困難，但物品命名可能正常，列名受損則是老年癡呆早 期的敏感指標。隨病情發展，自發言語愈益空洞，命名不能也愈益明 顯。首先是少用名詞的命名能力受損，隨後對常用物品名稱和親屬的 名字也出現命名不能。老年癡呆患者言語的發音、語調及語法結構相 對保留至晚期，而語義方面則進行性受損。隨癡呆發展，語言的實用 內容逐漸減少，終至生口吃和（或）含糊的咕嚕聲。
4. 書寫困難
書寫困難常在老年癡呆的早期出現。因書寫困難致寫出的內容 詞不達意，研究認為書寫錯誤或失寫與遠記憶障礙有關，隨病情發展 出現大量錯寫。至病程中後期，患者甚至不認識自己的名字，也寫不 出自己的名字。
5. 失用和失認
約 1/3 的患者有視失認。面容認知不能者，不認識親人和熟悉 朋友的面貌，進而自我認知受損。
老年性癡呆患者可表現為兩型失用：觀念性失用是不能以手勢 正確地做出連續的複雜動作，如裝煙斗、劃火柴、點煙。意想運動性 失用是不能按指令做出可自發做出的動作，患者表現為已熟練掌握的 技能喪失。
6. 判斷力差，注意力分散
老年癡呆患者均可在早期出現判斷力差、概括能力喪失、注意 力分散、失認和意志不集中。血管性癡呆的患者隨著記憶力減退，逐 漸也會出現注意力不集中，計算力、定向力、理解力的不同程度的減 退。與老年癡呆相比較不同的是，老年癡呆患者可出現智慧的全面減 退直至完全喪失，而血管性癡呆患者的智慧減退是並非是全面性的，
根據部位不同可出現各種相關的神經性精神症狀。
根據上述疾病信號，臨床診斷還需要進行檢查尤其是高級神經 功能檢查，常結合癡呆量表測定。常用的量表有精神狀態簡易速檢表
（MMSE）、長谷川簡易智能量表（HDS）以測定病人智力障礙的程 度，再應用 Hachinski 缺血量表鑒別癡呆的類型。此外，輔以檢查如 腦電圖、頭顱 CT 和 MRI、腦血流測定（r-CBT/ SPECT）及血液生化 檢測等進一步加強臨床診斷和鑒別診斷。現今較準確診斷技術為正子 射出斷層掃瞄術（Positron Emission Tomography，簡稱 PET），可用 於判斷老年痴呆的病症(66)。
四、老年癡呆症之治療
1. 乙醯膽鹼酯 抑制劑（Cholinesterase inhibitors）
老年癡呆症造成病人記憶功能失調之原因為膽鹼神經 元退化的結果(67)。神經生物化學研究顯示，老年癡呆症患者乙 醯膽鹼合成減少，膽鹼乙醯化 活性下降且與痴呆的嚴重程度 密切相關(68)。因此，給予直接及間接作用於膽鹼神經系統的藥 物為首先考慮之路徑；例如膽鹼酯 抑制劑(69)：Tacrine(70)、 Physostigmine、Donepezil、Huperzine A(71)等。
雌激素有營養膽鹼神經和保護神經等作用，能防治因卵巢 切除所致的膽鹼乙醯轉移 活性降低(72)，推斷其對於老年癡呆 症的症狀有改善或減少的作用，其可能機制可能與降低血膽固 醇，或影響 ApoE 的表達所致。
5-HT3具有調控大腦皮層的功能，能抑制腦皮層乙醯膽鹼 的釋放，而其拮抗劑如 Ondansetron 則有增加腦皮層乙醯膽鹼的 釋放，而有改善老年癡呆症的症狀(73)。
鈣離子的濃度升高(75)。現今實驗發現口服給予抗氧化劑如 Vitamin C 及 Vitamin E 合併製劑可有效減緩阿茲海默症引起的 癡呆現象(76)。另外像是 Ceramide，一種天然的神經鞘質，可 對抗類澱粉樣蛋白及 FeSO4導致海馬回神經損傷的作用(77)。另 一種影響微管聚化的化合物 Cytochalasin，能減低因興奮性毒 性或類澱粉樣蛋白所致的細胞毒性(78)。其他如 Selegiline、銀 杏抽提物及 Idebenone 等亦有研究指出具有此一方面的作用
(79)。
3. 干擾類澱粉樣蛋白形成和沉積的藥物
類澱粉樣蛋白不僅構成老人斑，亦出現於神經纏結中。
阻斷類澱粉前趨蛋白因 â 及 ã 分泌 作用裂解成有害的類澱粉 樣蛋白或提高 á 分泌 的活性都有助於類澱粉樣蛋白的生成
阻斷類澱粉前趨蛋白因 â 及 ã 分泌 作用裂解成有害的類澱粉 樣蛋白或提高 á 分泌 的活性都有助於類澱粉樣蛋白的生成