Exendin-4 是個強效的胰高血糖胜 @-1 接受器致效劑，且其結構 與作用也與 GLP-1 相似，主要的不同在於 exendin-4 有較長的半衰期。
Doyle 學者在 2003 年的研究指出，exendin-4 C 端的九個胺基酸對於 結合至胰高血糖胜 @-1 接受器能力以及生物活性是很重要的( Doyle et al., 2003 )。
Eexendin-4 與 一 氧 化 氮 提 供 劑 Na nitroprusside 降低攝食的效果：
在 1999 年 Young 等學者的研究指出，當持續六週每天腹腔注射 兩次 exendin-4 ( 0.1、1、10、100 µg/Kg )，會有明顯降低食物攝取的 效果，且隨著劑量的增加其抑制攝食的作用亦越顯著。由實驗一中得 知，腹腔注射 exendin-4 明顯造成大白鼠攝食量降低。2003 年有文獻 指出腹腔注射 0.5 µg/Kg 的 exendin-4 確實能夠有效降低食物攝取量 ( Aziz & Anderson., 2003 )，這與本實驗所得到之結論相同。
當單獨外給一氧化氮提供劑 nitroprusside ( 500 µg/Kg 或 2 mg/Kg )，其攝食量與對照組相較並無明顯差異。此實驗結果也與 Racotta 等 學者在 1998 年的結果相同( Racotta et al., 1998 )，但他們發現同樣劑 量的 nitroprusside 卻可阻斷 epinephrine 抑制攝食的作用；本實驗同時 注射 exendin-4 與 nitroprusside 後，大白鼠攝食量仍和 exendin-4 +
並非經由抑制一氧化氮而達到降低攝食之作用，亦即只要注射 exendin-4，不論有無外給 nitroprusside 情況之下，大白鼠的攝食量皆
會顯著的降低。
腦內注射 MC 接受器拮抗劑對周邊給予 exendin-4 下降攝食之影響：
為了證實 exendin-4 抑制攝食的作用是否經由活化 MC 系統而達 成，在本實驗中分別給予 MC 第 3/4 型( SHU9119 )或第 4 型( HS014 ) 接受器之拮抗劑來觀察其攝食量的變化。由實驗二中得知，腦室內注 射 MC 第 3/4 型接受器拮抗劑 SHU9119 ( 1 µg/5 µl )或第 4 型接受器拮 抗劑 HS014 ( 1.5 和 5 µg/5 µl )，其攝食量與給予 5 µl 生理食鹽水的對 照組相比較之下並無顯著的變化。但之前文獻指出在正常進食的大鼠 身上以腦室注射 SHU9119 或 HS014 皆則會增加食物的攝取( Grill et al., 1998；Kask et al., 1998 )，而本實驗的動物為食物剝奪二十四小時 的大鼠，因此可能在禁食飢餓的狀態下 MC 系統不活化，所以給予 MC 的拮抗劑並不影響攝食變化。然而在第四小時，單獨給予 MC 接 受器拮抗劑 SHU9119 或 HS014 的攝食量明顯降低，且與對照組間有 顯著差異，但原因不是很清楚仍需再進一步做探討。
當同時給予 exendin-4 與 MC 第 3/4 型接受器拮抗劑 SHU9119，
其攝食量顯著高於單獨給予 exendin-4 組，並與對照組( saline + saline ) 間並無顯著差異。雖然給予 1.5 µg 的 HS014 後無法防止 exendin-4
所引起大白鼠攝食量降低的效果，但高劑量( 5µg )的 HS014，卻可以 阻斷 exendin-4 的作用。由於 HS014 對於 MC 4 接受器的親和力分別 為 MC 1、MC 3、MC 5 接受器的 34、17、220 倍( Schioth et al., 1998 ) ， 因此本實驗證實中樞的 MC 4 接受器的確參與了 exendin-4 對攝食的 效果。
另有文獻指出，不僅 MC 4 接受器與攝食調節有關，MC 3 接受 器亦對於能量代謝的調控扮演著一個重要的角色( Williams et al., 2000)。在 MC 4 接受器剔除( MC 4R -/- )的小鼠會有過度攝食的現象 發生( Butier et al., 2001 )；而 MC 3 接受器剔除( MC 3R -/- )的小鼠則 無過度攝食或明顯體重增加的現象，但會增加脂肪量及攝食的效能 ( Chen et al., 2000；Butier et al., 2000 )。這也顯示出 MC 4 接受器主要 負責調控食物攝取，而 MC 3 接受器則調控食物效能與脂肪儲存。由 於本實驗利用 MC 3/4接受器的拮抗劑亦可以阻斷 exendin-4 的抑制攝 食作用，所以我們無法排除中樞 MC 3 接受器亦參與其中的可能性。
但因 MC 3 接受器剔除的小鼠並不會增加攝食量，因此中樞的 MC 3 接受器應該也未參與 exendin-4 抑制攝食行為之作用。Cone 在 1999 年提出位在下視丘弓狀核的 POMC 細胞本體會投射到室旁核、背中 央核、腹側核等區域，且這些腦區域上都有著 MC 3 及 MC 4 接受器 的存在( Cone., 1999 )，相同的在下視丘這些區域也有 GLP-1 及其接
受器的存在( Shimizu et al., 1987；Sarkar et al., 2003 )。故我們推測，
exendin-4 抑制攝食的效果可能經由下視丘的 MC 系統而達成，實驗 的結果亦支持我們的假說。
然而在 2000 年 Edwards 等學者卻指出中樞的 GLP-1 並不透過 MC 4接受器的作用路徑來達成減少食物攝取的效果( Edwards et al., 2000 )。這結果和我們的實驗數據有所差異，也許因為動物模式不同 而造成相異；Edwards 等是直接將胰高血糖 A @-1( GLP-1 )注射至第 三腦室並利用 AgRP 阻斷 MC 接受器的作用，而本實驗是以腹腔注射 exendin-4 來達到抑制攝食的效果，中樞則使用特異性較高的 MC 接 受器拮抗劑 SHU9119和 HS014。另外Seeley等在第三腦室注射 GLP-1 所誘發的抑制攝食作用則無法被 0.5 nmol (相當等於 0.5 µg )SHU9119 所阻斷( Seeley et al., 1997 )，本實驗使用的 SHU9119 則為 1 µg，約為 Seeley 等人的 2 倍劑量，所以可能所使用的動物模式、藥物、劑量及 注射的途徑不同而導致上述之差異。
Eexendin-4 對 cFos 蛋 白 表 現 量 的 影 響 ：
本實驗中以 cFos 作為神經活性的指標，觀察在下視丘弓狀核中 的 cFos 是否受到頸靜脈注射 exendin-4 而改變。cFos 為 c-fos 原始致 癌基因的產物，也是核蛋白的一種。但至今在中樞神經系統中所扮演 的角色及功能仍不是很清楚，其除了可以作為第三傳訊因子之外，當
動物受到某些刺激，像是：壓力、滲透壓改變、給予特定的藥物時，
會使 cFos 在許多神經腦細胞中產生短暫且快速的表現 ( Curran &
Morgan., 1987；Bonaz & Tache., 1994 )。此外，在 1994 年 Mistry 等人 研究指出進食與食物的剝奪都會影響下視丘 cFos 的表現；所以在本 實驗中先剝奪食物二十四小時後才注射藥物，且給予藥物後就不再供 給任何食物，並於四小時後立即灌流，以避免上述之進食問題所導致 的 cFos 表現量差異。而在本篇實驗二中結果顯示當大白鼠接受頸靜 脈給予 exendin-4 ( 0.5 µg/ml/Kg )處理後，下視丘弓狀核 cFos 的表現 顯著增加，且將其量化統計可看見不論是弓狀核全部或每個切片平均 的 cFos 含量都有顯著增加，因此可見周邊 exendin-4 之處理的確可以 活化弓狀核的細胞。
Exendin-4 對 於 α -MSH 神 經 元 中 cFos 蛋 白 表 現 量 之 影 響 ： 由本篇研究結果顯示頸靜脈注射 exendin-4，對於下視丘弓狀核 a-MSH 細胞的表現量與對照組並無顯著性的差異。這可能是因為短 期的 exendin-4 作用並不影響到 a-MSH 細胞的總量。此外，弓狀核 cFos 在 a-MSH 細胞之表現與對照組也無差異。儘管 exendin-4 在弓狀 核可誘導較多的 cFos 表現，但顯然這些 cFos 蛋白並不存在於 a-MSH 細胞中。在 2004 年 Sebastien 等人指出以腹腔注射 leptin 可明顯誘導
的 a-MSH 細胞的確具有表現 cFos 蛋白的能力，但顯然由周邊注射 exendin-4 並不足以誘導這些蛋白的表現，而腦室注射 exendin-4 是否 又會影響 a-MSH 神經元 cFos 蛋白的表現則需更進一步的去探討。因 此我們也可以推論周邊注射 Exendin-4 會誘導其他非 a-MSH 細胞 cFos 的表現，但由於在行為上我們觀察到 Exendin-4 抑制攝食作用的 確需經 MC 受器而達成，因此推測 a-MSH 的釋放量不一定和弓狀核 a-MSH 神經中 cFos 的表現量有正相關。
在大白鼠或小鼠中給予 exendin-4 能刺激胰島素分泌及產生低血 糖現象( Baggio et al., 2000；Parkes et al., 2001 )；也會促使胰臟內分泌 細胞分化、增生與 ß 細胞的擴充( Xu et al., 1999 )並改善胰島素的敏感 性( Young et al., 1999 )。另外，若中樞給予外生性胰島素則會降低食 物的攝取( Schwartz et al., 1992 )，而同時注射 SHU9119 ( 0.1 nmol，
相當等於 0.1 µg )與胰島素則對攝食量沒有影響 ( Stephen et al., 2002 )，顯示胰島素於中樞抑制攝食的作用必須透過 MC 系統。亦有 文獻指出在禁食的大白鼠中以中樞注射胰島素會增加 POMC (a-MSH 前驅物質)的表現，且有大多數( 90% )的 POMC 細胞會表現胰島素接 受器- ß ( Stephen et al., 2002 )。由此，我們推測 exendin-4 在攝食的影 響亦有可能透過胰島素的上升作用而刺激 MC 系統來達到抑制食物 攝取的效果，但詳細的路徑仍需進一步的實驗來證實。
綜合以上的研究結果，得知腹腔注射 exendin-4 確實能顯著抑制 實驗動物之攝食量且增加下視丘弓狀核 cFos 蛋 白 的 表 現 ， 而 exendin-4 是經由 MC 系統而非一氧化氮系統來誘發厭食行為。