第三章 小兒試驗計畫的設計與考量重點
3.6 檢品採集
廠商應與法規單位討論，受測者在各年齡層範圍內的分佈以及年齡層範圍劃分的適 切性。因為這些考量會因藥品而異。廠商須就所選定的樣本大小提出合理論述，如：將目 標設定在每個小兒族群年齡層的藥品清除率與分佈體積，其幾何平均估計值（geometric mean estimates）的 95%信賴區間需介於 60%到 140%之間，且至少需要達到 80%檢定力。
依據密集性採血的非房室模型、稀疏採樣的群體藥動學模型，以及其他合理的科學方法 都可以用來達到上述的要求(10)。可想而知，某些疾病可能無法招募到足夠的試驗參與者，
但在決定樣本大小時即應將可行性列入考量。
3.5.2 每名病人之採樣數目
除參與測試的病人人數外，臨床藥理學試驗亦應審慎考量，需要採集多少血液檢品，
方能估計每位病人的藥動學數據與參數。在某些小兒病人，如：新生兒－身上所能採集的 檢品數目可能相當有限（血液與血漿檢品之採集請詳見本基準第3.6 節）。建議提出臨床 試驗模擬結果或採樣最佳化技術來支持所提出的檢品採樣方案。一旦有不良事件發生時，
建議採集額外的檢品測量藥品或代謝物濃度。
3.6 檢品採集
分析小兒病人的暴露量－反應關聯性時，常以藥品或其代謝物在血液或血漿中的濃 度作為藥效或劑量選擇的輔助性證據。然而，針對小兒族群的試驗往往必須顧慮血液檢 品 的 採 集 量 與 頻 率 。 血 液 檢 品 可 藉 由 靜 脈 穿 刺 直 接 取 得 或 藉 由 留 置 血 管 內 導 管
（indwelling intravascular catheter）取得。因為重複進行靜脈穿刺會導致不適與穿刺處瘀 血，應盡可能使用留置血管內導管為宜。血液採樣的量與頻率，可透過微量檢品藥品分 析（micro-volume drug assays）、乾血點紙片法（dried blood spots）、或稀疏採樣點等方式 降至最低。上述測驗與分析方式對新生兒尤其適用(11)。現代化的檢驗技術也可以做到僅 以極小量的檢品量測藥品濃度(2)，但如果需要再次進行分析時的檢品量不足，會影響到數 據的品質。分析用的血液檢品應採自流動的血液，而非取自導管或其他裝置的死角處。
使用既有的留置式血管內導管時，採樣方式相當重要。採樣的時間、檢品的運送與儲存 方式、檢品處理方式等均應予以記錄。腦脊液、支氣管液等體液也可能在臨床應用上有
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所幫助。有時非侵入性的採樣方式便已足夠，如：若是尿液或唾液檢品之測試結果，與研 究目標有相關性或與血液/血漿中濃度相關，便可採用之。
考量到採集小兒族群血液檢品的困難度，透過策略優化檢品的採集次數與過程可能 有幫助。採樣方案事前應經過審慎規劃，以期能從最少的檢品數量中獲取最大量的資訊。
可能的話，發生不良事件時應採集額外的血液檢品，以瞭解藥品暴露量與毒性之間的關 聯性。如本基準第2.3 節所言，必要時可採集 DNA。
3.7 共變量與表現型（phenotype）數據
廠商應該針對每一位參與測試的小兒病人，蒐集下列共變量（covariates）數據：年 齡、體重、體表面積、妊娠年齡與體重、種族、性別、負責排除藥品的體內器官之實驗室 數據等。此外也應紀錄近期所接受的治療與合併藥品。在本基準第二章所述的狀況中，
建議廠商應於進行小兒族群藥動學試驗時，蒐集DNA 樣本（genotype）以及適當的表現 型（phenotype）資料，以期更準確地詮釋藥物遺傳學方面的發現。舉例來說，蒐集 CYP450 代謝酵素的表型資料後，廠商應探討基因突變（mutation）對藥動學、藥效學、及/或暴露 量－反應參數的影響，藉此來確認是否需要對病人的次族群進行劑量調整的考量。
廠商應探討共變量與受測藥品（或生物製劑）的藥動參數間的關聯性，並分析體重、
體表面積、年齡等對藥動學數據變化所造成的影響。下面為評估年齡對小兒族群藥動學 數據影響常見的評估做法：
(1) 採用異速增長規律（allometric scaling）評估藥動學與體重或體表面積之間的關係
(12-13)。
(2) 先將體重或體表面積針對清除率的影響納入考量之後，再以目視的方式評估殘差
（residual）與年齡的關係。之後，如果情況允許的話，再依據對清除率的生理學意 涵的瞭解作進一步的正式分析。殘差係指個別值（視作預測值）與群體平均值（視作 實際值）的差值。測試其他具生理學相關（biologically relevant）的因子，對於評估 小兒族群藥動學特性，可能有其重要性。
建議小兒族群的藥動學試驗，應對肌酸酐清除率（creatinine clearance）進行估計，因 為兒童不容易使用碘海醇（iohexol）之類的外源標記來估計腎絲球過濾速率。建議可以 使用改良版的Schwartz 公式，該公式已對早產兒(14)、新生兒與嬰幼兒(15)、兒童(16)等作出 相關調整。舊版的Schwartz 公式則需對酵素肌酸酐分析進行修正。估算青少年的肌酸酐 清除率時，應採用Cockcroft Gault 公式，Schwartz 和 MDRD 公式的菊糖清除率（inulin clearance）後，能更精確預測 12 歲以上小兒受試者的腎絲球過濾率的最佳公式(17)。
(1) 改良版 Schwartz 公式 （<12 歲之小兒族群病人）:
CrCl (ml/min/1.73 m2) = (K * Ht) / Scr
Ht (身高)單位為 cm; Scr (血清肌酸酐)單位為 mg/dl
15 K (比例常數): 0.413
(2) Cockcroft-Gault 公式（≥12 歲之小兒病人）：
CrCl (ml/min) = [ (140 – 年齡) × 體重(kg)] / [ Scr x 72] (若為女性則× 0.85)
當參與測試的小兒病人伴隨有腎功能不全時，廠商可參考國內相關公告「腎功能不 全病人的藥動學試驗基準」所揭櫫的整體概念來規劃研究設計。估算腎功能不全小兒病 人的腎絲球過濾率時，可採用已納入胱蛋白（cystatin C）的較新公式(18)。
若需研究某一可能影響藥動學特性的共變量，如：合併藥品的影響，以及是否有無 罹患疾病，廠商應提出將此共變量納入試驗研究的合理性說明。
3.8 檢品分析
採用精密、準確、專一、靈敏、具再現性的分析方法，來定量生物檢品中藥品與代謝 物的濃度，是一項不可或缺的重要因素。此外，所選擇的方法應能隨時調整，而且選用需 少量檢品的方式來分析。
3.8.1 數據分析
藥動學數據的分析，主要有以下兩種基本的方法：
(1) 標準的非房室模型分析（non-compartmental PK approach）。 (2) 群體藥動學分析（population PK analysis）。
3.8.1.1 非房室模型分析
以非房室模型進行藥動學分析，原則上僅需在給予單一或多次劑量的藥品之後，以較 少的病人人數，進行相對頻繁的血液與尿液檢品採集。檢品係依特定時程間隔採集，而 時程間隔主要是根據，藥品吸收與排除的半衰期來決定。採樣後再分析藥品與相關代謝 物之總濃度或非結合態濃度（unbound concentrations）。非房室模型分析可用以建立藥動 學參數，如：AUC、Cmax、CL、Vd、半衰期等。此類參數可用來描繪藥品或其代謝物在 不同時間點的濃度。藥動學數據通常是以相關測量值或參數的平均值，再加上個體間變 異數（inter-individual variances）來表示。採用此做法時，應納入足夠人數的病人，藉以 精確估算藥動學參數的平均值（詳見本基準第3.5 節）。若能針對同一病人進行重複給藥 與多次採樣，則可以進一步針對藥動學參數的個體內差異（intra-individual variability）有 所瞭解。
3.8.1.2 族群分析
另一種適用於小兒族群臨床藥理學研究的分析方法，則是群體藥動學分析。比起房
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室或非房室模型對於藥動學參數的分析，群體藥動學分析需要較多的病人人數，但僅需 進行較稀少的血液或血漿採樣。對於以小兒族群為對象的研究而言，採取以較不頻繁的 血液或血漿採樣方式，往往是比較能夠接受的作法，因為這樣能將所需採集的血液量降 到最低。研究所需的檢品，往往可以跟臨床試驗中必須進行的血液或尿液採樣一起進行。
因為參與研究的病人群體相對較多，而且一天內有多個時段可以對單一病人進行採樣，
又能長期重複採樣。因此只要研究設計有妥善規劃，即可取得群體與個體的平均值，以 及受測者個體內與個體間變異的估計值。
暴露量－反應分析多半是採用群體分析的做法。一般而言，並不建議採個體分析，
除非研究者握有每名病人對不同劑量的反應數據。將所有的病人數據納入模型中進行分 析，是建立暴露量－反應關聯性的最佳途徑。
3.9 臨床研究報告
臨床研究報告應遵守國際醫藥法規協和會的 Structure and Content of Clinical Study Reports（ICH E3）中關於整體內容與小兒臨床研究報告格式的規範，且分別附上關於暴 露量-反應關聯性的評估與群體藥動分析的結果。提交藥動分析資料時，除了非房室模型 分析結果之外，廠商尚應提出可說明相關藥動參數關係的數據，如依本基準第 3.7 節所 述，清除率依照體型大小進行調整或未調整以及重要共變量，如：年齡、腎功能等。
3.10 提交數據
廠商應以 SAS.XPT 的相容格式提交用於建立模型與模擬用的藥動與暴露量－反應 數據。
第四章 倫理考量
試驗主持人及醫院人體試驗委員會應確保小兒受試者的安全。尤其應參考國際法 規協合會的藥品優良臨床試驗基準中兒童非治療性試驗部分。如上所述，群體藥動處理 方式可解決在執行小兒藥動學試驗時的一些問題。
第五章 參考文獻
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