第二章、 製劑之降解產物
七、 製劑中降解產物之閾值及範例
(一) 製劑中降解產物之閾值
每日最大劑量1 閾值2, 3 報告閾值
≤ 1 g 0.1%
> 1 g 0.05%
鑑別閾值
< 1 mg 1.0%或每日攝取 5 µg (二者中取較低量者) 1 mg – 10 mg 0.5%或每日攝取 20 µg (二者中取較低量者)
> 10 mg – 2 g 0.2%或每日攝取 2 mg(二者中取較低量者)
> 2 g 0.10%
驗證閾值
< 10 mg 1.0%或每日攝取 50 µg (二者中取較低量者) 10 mg – 100 mg 0.5%或每日攝取 200 µg (二者中取較低量者)
> 100 mg – 2 g 0.2%或每日攝取 3 mg (二者中取較低量者)
> 2 g 0.15%
1. 每日攝取之原料藥量。
2. 降解產物的閾值可用原料藥的百分比表示，亦可用降解產物的TDI 表示。若降解產 物具不尋常毒性，應適當降低閾值。
3. 較高的閾值須提供科學性依據。
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製劑中降解產物之報告、鑑定及驗證閾值與每日最大劑量的關係圖1
比例放大圖：
1.實際閾值應參照前表。
(二) 申請案中對降解產物進行鑑別與驗證報告之範例 本範例僅作為參考，非為申請資料的模板。
範例1：每日最大劑量為 50 毫克
原料藥的百分比
原料藥每日最大劑量 (mg)
報告 鑑定 驗證
原料藥的百分比
原料藥每日最大劑量 (mg)
報告 鑑定 驗證
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1. 若不純物/降解產物具不尋常毒性，應採用較低的閾值。
2. 例如，該不純物/降解產物之安全性資料或其結構分類是否可排除人類暴露於該不純 物/降解產物濃度的風險？
3. 如需要，應進行最低限度 (例如：潛在基因毒性) 篩選試驗，一個體外點突變與一個 染色體畸變試驗通常認定為適當的最低限度篩選試驗。
4. 如須進行一般毒性試驗，應設計一個或多個試驗，以將未驗證與已驗證的物質進行 比較。試驗期間應依據相關資訊而定，且應使用最能反映不純物/降解產物毒性的物 種進行試驗。基於個案考量，對重覆劑量給藥的藥品，試驗時程一般最短為14 天，
最長為90 天。對單一劑量給藥的藥品，可進行單一劑量毒性試驗。
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第四章、詞彙
- 化學開發研究 (Chemical development studies)：對原料藥製造過程進行放大、優 化及確效的研究。
- 開發研究 (Development studies)：對製劑製造過程進行放大、優化及確效的研 究。
- 中間產物 (Intermediate)：原料藥合成過程中產生的某一化合物，須進一步經化 學轉化方能變成原料藥。
- 鏡像異構物不純物 (Enantiomeric impurity)：與原料藥的分子式相同，但其分子中 原子的空間排列不同，且為不可重疊的鏡像。
- 外來污染物 (Extraneous contaminant)：與製造過程無關之任何來源產生的不純 物。
- 配體 (Ligand)：對金屬離子具有很強親和力的試劑。
- 潛在不純物 (Potential impurity)：按照理論推測在生產或儲存過程中可能產生的 不純物。其在原料藥中可能存在，也可能不存在。
- 多晶型 (Polymorphic forms)：同一原料藥之不同結晶型態，包括溶合物或水合物 (又稱為擬態多晶形體) 與無晶型體。
- 試劑 (Reagent)：製造原料藥過程，起始物、中間產物或溶劑外之使用物質。
- 起始物 (Starting material)：使用於原料藥合成，並為中間產物及/或原料藥部分 結構之物質。起始物通常可於商業上購得，且具明確之化學和物理性質及化學結 構。
- 不純物 (Impurity)：原料藥成分中，屬於原料藥化學結構以外之任何成分；對製 劑而言，配方成分以外之任何組成。
- 降解產物 (Degradation product)：製劑於生產及/或儲存期間，原料藥受光照、溫 度、pH 值變化或水分影響，或與賦形劑及/或容器封蓋系統發生化學變化所產生 之不純物。
- 不純物概況 (Impurity profile)：對存在於原料藥或製劑中已確認及未確認不純物 的描述。
- 降解產物概況 (Degradation profile)：對存在於原料藥或製劑中之降解產物的描 述。
- 已確認不純物 (Identified impurity)：已完成結構特性鑑定之不純物。
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- 已確認降解產物 (Identified degradation product)：已完成結構特性鑑定之降解產 物。
- 未確認不純物 (Unidentified impurity)：不純物之化學結構特性尚未確立，僅由定 性分析性質 (例如：層析滯留時間) 鑑定之。
- 未確認降解產物 (Unidentified degradation product)：降解產物之化學結構特性尚 未確立，僅由定性分析性質 (例如：層析滯留時間) 鑑定之。
- 特定不純物 (Specified impurity)：在原料藥規格中個別列舉並界定特定允收標準 的不純物。它可以是已確認或未確認不純物。
- 特定降解產物 (Specified degradation product)：在製劑規格中個別列舉並界定特 定允收標準的降解產物。它可以是已確認或未確認降解產物。
- 非特定不純物 (Unspecified impurity)：不純物由一般允收標準界定之，而非由原 料藥規格內列舉之個別允收標準界定。
- 非特定降解產物 (Unspecified degradation product)：降解產物由一般允收標準界 定之，而非由製劑規格內列舉之個別允收標準界定。
- 報告閾值 (Reporting threshold)：高於此限度的不純物/降解產物須報告其含量。
即分析確效作業指導手冊之應報告量 (reporting level)。
- 鑑別閾值 (Identification threshold)：高於此限度的不純物/降解產物須鑑別其結 構。
- 驗證閾值 (Qualification threshold)：高於此限度的不純物/降解產物須驗證其安全 性。
參考文獻
1. ICH Q3A(R2) Impurities in New DrugSubstances, Oct. 2006.
2. ICH Q3B(R2) Impurities in New Drug Products, Jun. 2006.
3. 行政院衛生福利部 (2000) 分析確效作業指導手冊 4. 行政院衛生福利部 (2016) 藥品安定性試驗基準