阿茲海默症之回顧與研究

年增加一倍 (Alzheimer's Disease International, 2014)。失智症與相當多的腦部病 變相關，有四種亞型，分別是 AD、血管型失智症 (vascular dementia, VaD)、路 易氏體型失智症 (dementia with Lewy bodies) 及額顳葉型失智症 (frontotemporal dementia)。這四種亞型失智症常伴隨發生，其中 AD 所佔的比率為 50-75% (表 1-1) (Grundy et al., 2005)，因此改善 AD 為現今重要之課題。

AD 的成因複雜，其致病機制尚未明瞭。1984 年 Glenner 與 Wong 二位學 者在 AD 患者腦中發現分子量 4 kDa 的類澱粉樣蛋白 (amyloid β-peptide, Aβ) (Glenner and Wong, 1984)。Aβ 會在大腦皮質及海馬迴中過度分泌而大量沉積，

導致神經元傷害而產生老年斑 (senile plaque) 和神經纏結 (neurofibrillary tangles) (Berg et al., 1998; Braak and Braak, 1991; Eriksen and Janus, 2007)，此為阿茲海默症 之病理特徵 (Alzheimer, 1907)。因此 2002 年 Hardy 與 Selkoe 提出的 Aβ 假說是

表 1-1、亞型失智症的特徵

Table 1-1 Characteristics of dementia subtypes

Dementia subtype Early characteristic symptoms Neuropathology Proportion of dementia cases

Alzheimer’s disease* Impaired memory, apathy and depression Gradual onset

Cortical amyloid plaques and

neurofibrillary tangles 50-75%

Vascular dementia*

Similar to AD, but memory less affected, and mood fluctuations more prominent Physical frailty

Stepwise onset

Cerebrovascular disease

Single infarcts in critical regions, or more diffuse multi-infarct disease

20-30%

Dementia with Lewy bodies

Marked fluctuation in cognitive ability Visual hallucinations

Parkinsonism (tremor ad rigidity)

Cortical Lewy bodies (alphasynuclein) <5%

Frontotemporal dementia

limited to frontal and temporal lobes 5-10%

* Post mortem studies suggest that many people with dementia have mixed Alzheimer’s disease and vascular dementia pathology, and that this ‘mixed dementia’ is underdiagnosed

(Grundy et al., 2005) (Grundy et al., 2005)

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經纖維纏結，日後此種類型的失智症稱為阿茲海默症 (Alzheimer, 1907; Berchtold and Cotman, 1998)。

AD 依照發病時間可分為兩類。65 歲前發病的 AD 稱為早發性阿茲海默症 (early-onset Alzheimer's disease, EOAD)，佔總 AD 患者的 5-10%。EOAD 中約 有 13% 屬 於 家 族 遺 傳 型 阿 茲 海 默 症 (familial Alzheimer's disease, FAD) (Campion et al., 1999)。FAD 屬於一種體染色體顯性遺傳疾病，其致病原因已知 至少與三個基因的突變相關，早老素 1 (presenilin 1, PSEN1) (Del-Favero et al., 1999;

Rogaev et al., 1997)、早老素 2 (presenilin 2, PSEN2) (Levy-Lahad et al., 1995; Rogaev et al., 1995) 與類澱粉樣前驅蛋白 (amyloid precursor protein, APP) (Citron et al., 1992; Ertekin-Taner, 2007; Goate et al., 1991; Murrell et al., 1991)。而 65 歲之後發 病的 AD 稱為晚發型阿茲海默症 (late-onset Alzheimer's disease, LOAD)，為最主 要的類型 (Abraham et al., 1989; Glenner and Wong, 1984; Nelson et al., 1993)。

(二) 阿茲海默症的臨床症狀 (Henke and Burchmore, 1997)。

1975 年由 Folstein 等人發表之簡易智能量表 (mini-mental state examination, MMSE) (Folstein et al., 1975) 為醫師用於檢測失智症的項目之一。藉此評估患者

40-4)，無法從事複雜活動 (個人理財、料理三餐、上市場)，注意力、計算及記憶

1. 類澱粉樣前驅蛋白 (amyloid precursor protein, APP)

APP 是一種細胞膜蛋白，大部分集中在神經元的突觸中 (Beyreuther et al., 1992)，根據胺基酸序列的不同有多個 isoform (Lamb et al., 1993; Matsui et al., 2007;

Yoshikai et al., 1990)。目前已知 APP 能夠幫助突觸的形成與修復 (Priller et al., 2006)、參與神經順向運輸 (anterograde neuronal transport) (Satpute-Krishnan et al., 2006; Seamster et al., 2012)、排出細胞中 Fe²⁺ (Duce et al., 2010)。APP 為 Aβ 的 前驅蛋白，在細胞表面上，APP 會被水解。APP 的水解分為 non-amyloidogenic 與 amyloidogenic 路徑 (圖 1-1)。Non-amyloidogenic 路徑中，APP 先經 1996a; Gakhar-Koppole et al., 2008; Mattson, 1997; Mattson et al., 1993)。而 sAPPβ 相較於 sAPPα，其神經保護效果低於 sAPPα (Barger and Harmon, 1997; Furukawa et al., 1996b)，但誘導人類胚胎幹細胞分化的速度快於 sAPPα (Freude et al., 2011)。

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圖 1-1、類澱粉樣前驅蛋白藉由兩種路徑之酶切

(A) 類澱粉樣前驅蛋白被切割的位置 (B) 非類澱粉樣途徑 (C) 類澱粉樣途徑 Fig. 1-1 Sequential cleavage of the amyloid precusor protein (APP) occurs by two pathways. (A) The position APP is cut (B) Nonamyloidogenic processing of APP (C) Amyloidogenic processing of APP (Thinakaran and Koo, 2008).

總體而言，sAPPβ 與sAPPα 之序列與功能大同小異，僅於 C 端少了 16 個胺基 酸 (Chasseigneaux and Allinquant, 2012)。p3 之生理功能目前尚未明瞭，而 AICD 可進入細胞中與 Fe65 蛋白結合啟動訊息傳遞 (Chow et al., 2010) 與細胞凋亡 (Muller et al., 2008)。

APP 基因亦是形成 FAD 原因之一，其位於第 21 號染色體 (Goate et al., 1991)。當 APP 基因發生瑞典型突變 (Swedish mutation) 時，β-secretase 與 APP 親和性提高，使 APP 走向 amyloidogenic 路徑，產生較多的 Aβ (Cai et al., 1993;

Citron et al., 1992; Citron et al., 1994)。當突變位置靠近 γ-secretase 切位，會使 Aβ40 與 Aβ42 比例改變，使 Aβ40 減少、Aβ42 增加 (Borchelt et al., 1996;

Citron et al., 1997; Scheuner et al., 1996)。

2. 類澱粉樣蛋白 (amyloid β-peptide, Aβ)

Aβ 是由 APP 水解而來，為可溶性蛋白，其中 90% 為 Aβ40，約 10% 為 Aβ42 (Haass et al., 1992; Seubert et al., 1992)。雖然 Aβ42 的量較少，但相較於 Aβ40，

Aβ42 具有更高的毒性 (Portelius et al., 2011)。正常情況下，人體會產生少量的 Aβ，

能夠自行降解代謝。當遺傳缺陷、老化、腦細胞受傷或局部發炎發生時，平衡失 調，Aβ 大量生成，自發性的聚合形成不可溶的多聚體 (Kayed et al., 2003; Klein et al., 2001)。不溶性的 Aβ 多聚體蓄積於腦部形成老年斑 (Glenner and Wong, 1984; Masters et al., 1985)，進一步刺激微膠細胞與星狀膠細胞活化，分泌 TNF-α 與 IL-6 等促發炎細胞激素，加劇發炎反應，改變神經元離子平衡造成氧化傷 害、神經纖維纏結而使神經細胞死亡 (圖 1-2) (Geula et al., 1998; Lorenzo and Yankner, 1994; Pike et al., 1993)。

3. 早老素 (Presenilin)

FAD 的成因除了前文提到的 APP 基因突變外，早老素基因 PSEN1 與 PSEN2 突變也是主要的成因之一。這兩個基因分別為在第 14 號 (Rogaev et al., 1997) 與第 1 號染色體 (Levy-Lahad et al., 1995)，其轉譯之蛋白 PS1 與 PS2 能夠和 nicastrin、anterior pharynx-defective 1 與 presenilin enhancer 2 蛋白組合 成 secretase (De Strooper, 2003) 。 而 PSEN1 與 PSEN2 基 因 突 變 會 使 γ-secretase 活性增加，Aβ40 與 Aβ42 比例改變，增加 Aβ42 (Citron et al., 1992)。

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圖 1-2、Aβ 造成之發炎反應

Fig. 1-2 Aβ causes inflammation (Querfurth and LaFerla, 2010).

4. 載脂蛋白 E 基因 (apolipoprotein E, APOE) (cytochrome c) 氧化酶 (Mungarro-Menchaca et al., 2002)。因此粒線體的功能包含 電子傳遞鏈、三磷酸腺苷產生功能、粒線體膜電位 (mitochondrial membrane potential) 等皆會受到損傷。上述粒線體的功能損傷會造成細胞色素 c 釋出、氧

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圖 1-3、Tau 蛋白的結構與功能

Fig. 1-3 Tau structure and function (Querfurth and LaFerla, 2010).

圖 1-4、Aβ 造成的氧化壓力與粒線體損傷

Fig. 1-4 Aβ causes oxidative stress and mitochondrial dysfunction (Querfurth and LaFerla, 2010).

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氧化還原反應，產生大量活性氧分子 (reactive oxygen species, ROS)，包含 H2O2、 超氧陰離子與 NO 等，造成氧化傷害 (Clementi et al., 2005)。

7. N-methyl-D-aspartate (NMDA) 受體

Glutamate 為中樞神經系統最重要的興奮性胺基酸，其作用的受體可分為 (Danysz and Parsons, 2012; Furukawa et al., 2005; Olivares et al., 2012)。

(四) 阿茲海默症的治療 (choline)，在突觸前細胞內由乙醯膽鹼轉移酶 (choline acetyltransferase) 合成，合 成後的 ACh 被釋放到突觸間隙，部分的 ACh 與突觸後的乙醯膽鹼受體結合。

另一部分被乙醯膽鹼酯酶 (acetylcholinesterase, AChE) 分解成醋酸鹽 (acetate) 與膽鹼 (圖 1-6)。而 AChE 抑制劑透過抑制 AChE 的分解作用，進而增加 ACh

圖 1-5、NMDA 受體複合物之示意圖

Fig. 1-5 Schematic representation of the NMDA receptor complex (Spalloni et al., 2013).

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圖 1-6、乙醯膽鹼系統

Fig. 1-6 Acetylcholic system (Katzung, 2001).

濃度，可延緩 AD 的病程與改善認知行為表徵 (McGleenon et al., 1999)。現行的 藥物主要為 donepezil、galantamine 與 rivastigmine，被用來治療輕度至中度的 AD。

2. NMDA 受體拮抗劑

除 了 ACh 外 glutamate 也 是 腦 部 重 要 的 神 經 傳 導 物 質 ， 主 要 作 用 於 NMDA 受體。其過度活化將會導致興奮毒性與氧化壓力而造成神經細胞傷害 (Li and Tsien, 2009)。而 NMDA 受體拮抗劑能夠阻斷通道，使 Ca²⁺ 無法進入突 觸，因而降低 Ca²⁺ 引起氧化壓力造成的神經細胞死亡。Memantine 是目前唯一 的 NMDA 受體拮抗劑，主要用來治療中至重度的 AD。

(五) 阿茲海默症藥物面臨的困境

現行 AD 治療藥物以減少神經傳遞物質分解與減少神經興奮毒性為主 (McGleenon et al., 1999)，而這僅能緩解症狀但無法治癒 AD。而 Aβ 被視為形 成 AD 的主因，因此抑制 Aβ 生成、阻擋 Aβ 聚合沉積與促進 Aβ 降解的治療 方式是值得探討的。