生活品質評估
試驗第 24 週時，運用 MPS 生活品質評估表的分析結果，在三項不同範 疇(domain)的評量，僅有一項範疇的結果顯示每週每公斤體重 2 毫克 elosulfase alfa 靜脈輸注組表現較安慰劑好，惟差異未達統計顯著。目前 查無試驗第 72 週與 120 週的生活品質評估數據。
值得注意之處是，廠商使用的生活品質評估表最初是用於評量 MPS 1 病人群，其用於本案目標族群的適宜性尚未被證實[13]。
安全性指標
MOR-004 試驗第 24 週時，176 位受試者並未有任何人因為藥物不良事 件中止或退出試驗，而且，超過 99%的受試者完成試驗。幾乎每位受試 者皆呈報至少一項與治療相關的不良事件，惟嚴重程度多屬輕~中度。
最常見者有發燒(33%)、嘔吐(31%)、頭痛(26%)、噁心(24%)、腹痛(21%) 等。elosulfase alfa 組受試者出現不良事件的比例較安慰劑組高(72% vs.
61%)。elosulfase alfa 治療組受試者經歷嚴重不良事件(SAE)比例較安慰
委員會認為已有足夠的證據做出結論，即 elosulfase alfa 的治 療結果雖具臨床意義但效益不大25，因此無法達到一項藥物 獲得收載之效益要求標準(value for money)。
英國 (NICE)
[18]
根據 2015 年 12 月 16 日公告的指引，在廠商同意執行 Manage Access Agreement26情況下，建議給付 Vimizim(elosulfase alfa) 作為黏多醣第 4A 型病人的治療用藥。
(4) 電子資料庫搜尋結果
針對 elosulfase alfa 用於「黏多醣症第 4A 型」此一主題，我們在 Cochrane Library、PubMed 與 Embase 等電子資料庫，以“elosulfase alfa”為主要 關鍵字，搜尋研究對象為人類、以英文發表於 2015 年 4 月 1 日之後的
26該協議中明訂，NHS 雖然同意給付 elosulfase alfa，但是，病人想要接受 elosulfase alfa 治療需註冊成為 Managed Access Patient，除須滿足用藥的起始條件之外，每年尚需至醫療院所進行相關評估三次，以利 NHS 進行資料蒐集和監測作 業。協議中亦明訂停藥條件[20]。相關起始/停藥條件，請參閱附錄一。
這兩篇研究皆為臨床試驗類文獻，且由廠商支持完成。其中，Hendriksz 等人於 2016 年發表的研究[12]，係呈現延伸試驗 MOR-005 在試驗第 120 週時與呼吸功能相關指標的分析結果，已於本報告第 1 章節說明，故 而，此處不再贅述。以下將重點摘要另一篇納入文獻以供參考。
Burton 等人於 2015 年在“American Journal of Medical Genetics”期刊 發表的研究，主題為「Elosulfase alfa 兩種不同劑量用於黏多醣症第 4A 型治療的安全性和生理效應：一項隨機分派、雙盲的先導性試驗」[21]。
這是一項雙盲、隨機分派、雙組之第二期先導性試驗，在英、美、加、
德四國八個臨床試驗中心進行。試驗包含三週的觀察期、27 週的主要 治療期，以及最長至 166 週的延伸期。納入年齡七歲以上、六分鐘步行 距離至少 200 公尺、未曾接受過造血幹細胞移植，確診為黏多醣症第 4A 型的病人。病人被隨機分派至每週每公斤體重給予 elosulfase alfa 2 毫克組或 4 毫克組。
主要療效指標為評估 elosulfase alfa 兩種不同劑量的安全性，次要療效 指標則涵蓋了六分鐘步行距離(6MWT)、三分鐘攀爬測試(3MSCT)、尿 液角質素硫酸鹽(KS)含量、呼吸功能、心臟功能等。
共有 25 位病人進入試驗。在 27 週的主要治療期間，並未觀察到其他相 關試驗中未出現的新安全性問題。每週每公斤體重給予 elosulfase alfa 4 毫克組受試者的 6MWT 測試結果，在試驗第 24 週後的表現與基礎值相 比，並未有所改善；但是，3MSCT 測試結果則有改善，詳細數據如表 四所示。尿液 KS 含量測試結果與藥物動力學測試結果，皆未顯示 elosulfase alfa 兩個劑量之間的線性關係。
三、經濟評估
（一）、其他國家之醫療科技評估報告 1. CADTH（加拿大）[16, 19]
根據加拿大專家藥物諮詢委員會（the Canadian Drug Expert Committee, CDEC）於 2015 年 3 月 25 日發布最終建議[16]，基於療效考量不建議收載 elosulfase alfa（簡稱本品）。詳細內容已在 2015 年 Vimizin® 醫療科技評估報告描 述，故不在此加已贅述。CDEC 於 2016 年 4 月 20 日再次公布最新審議結果[19]，
願意有條件的給付26本品用於治療黏多醣症第 4A 型病患。經濟方面之內容如下：
廠商提交一份成本效用分析（cost-utility analysis），比較本品與最佳支持療 法（best supportive care, BSC）27的成本效益。分析期間為終身（35 年），分析觀 點為加拿大官方付費者（Canadian public payer）。分析模型中依據輪椅使用狀態 作區分為六種健康狀態。分析中所使用參數為參考 MOR-001 觀察型研究、
MOR-004 及 MOR-005 臨床試驗等數據。廠商的分析結果為本品相較於 BSC，
每增加 1 個 QALY 約需多花費 170 萬加幣。CADTH 的評論如下：
(1) 利用六分鐘走路測試（six-minute walking test, 6MWT）模擬疾病進展有不確 定性，缺乏相關測量值改善對於病患結果的證據。
(2) 對於假設為多重反應者(multi-domain responders)會維持終身穩定的疾病狀態 是有不確定性的。
(3) 關於本品的長期療效及死亡率有不確定性。
(4) 在模型中的體重不會隨時間變化是不恰當的，可能會因此低估本品的使用量 及成本。
有鑒於以上幾點考量，CDR 修改模型中效用值、死亡率，以及體重隨時間 改變，重新估算後的分析結果顯示，本品比較於 BSC 的 ICUR 為 318 萬加幣 /QALY。若要使 ICUR 低於 100 萬加幣/QALY 的話，則需減少 97%的本品價格。
2. NICE（英國）[18]
26 Clinical criterion: Patient has MPS IVA confirmed by diagnostic testing through enzymatic assay for N-acetylgalactosamine-6-sulfate sulfatase (GALNS) activity in peripheral blood leukocytes.
27 BSC defined as symptomatic management with medications for pain and infection, and surgical interventions.
NICE 於 2015 年 12 月 16 日發表 elosulfase alfa 之評估報告[18]，雖然報告中 認為本品的單價較高，及經濟評估與臨床療效尚有不確定性，但若有風險分攤方 案(managed access agreement)的情況下，NICE 建議本品給付用於黏多醣症第 4A 型病患。關於經濟評估部分如下：
廠商提交一份成本結果分析（cost-consequence analysis），比較 elosulfase alfa 2 mg/kg/週與目前已確立的臨床處置（established clinical management）用於治療 黏多醣症第 4A 型的成本效益。經濟評估中的馬可夫模型（Markov model）包含 七種健康狀態，依據輪椅使用的情況區分不同的健康狀態，輪椅使用的頻率越 高，表示黏多醣症第 4A 型的病情越嚴重。模型中黏多醣症第 4A 型病患的人口 統計及疾病特徵則參考 MOR-001 觀察性研究。分析期間為終生，一年為ㄧ次循 環。依據 NHS 及 Personal Social Service（PSS）觀點分析，成本及結果的年折現 率皆為 1.5%。
病患於七個健康狀態的分布根據 MOR-001 觀察性研究中病患一開始的疾病 症狀及輪椅使用的比例。根據專家建議，於 established management 組的病患，
從無症狀（asymptomatic）轉移至無使用輪椅（no wheelchair）需要三年；若是 使用本品的病患則需要五年。健康狀態中的轉移參數主要根據 MOR-001 觀察性 研究及 MOR-005 延伸試驗中的輪椅使用、六分鐘走路測試（six-minute walking test, 6MWT）及用力時肺活量結果（forced vital capacity, FVC）等研究結果之數 據改變。於使用本品的病患屬於多重反應（multi-domain responders，即為同時對 耐力及肺功能皆有改善），並假設相關研究結果數據不會惡化（包括輪椅使用、
6MWT 及 FVC）；於 established management 組的病患屬於單一反應（single-domain responders，即為僅對耐力或肺功能其一有改善），則會有 50%的惡化速度。另外，
假設使用本品的病患和ㄧ般人有相同的死亡率，established management 組的死亡 率則為本品組的 3.03 倍。生活品質（quality of life）則根據不同健康狀態而定，
主要依據研究結果數據（包括輪椅使用、6MWT 及 FVC）的改善。另外，模型 中不考慮相關副作用對於生活品質的影響。
模型中的成本包括治療（藥費及調劑費）以及疾病成本（健康相關成本）。 藥費包括本品單價以及用藥可近性（patient access scheme）的折讓（discount agreed），廠商根據 MOR-001 觀察性研究中病患的平均體重計算本品使用劑量，
並假設在同一個健康狀態的病患體重皆為相同。健康相關成本包括一線治療、二 線治療、急診以及手術之成本，相關處置的使用頻率則參考專家意見。除此之外，
另外包括照護者（病患的家屬）的相關成本（根據照顧病患的時數計算），廠商 假設有 50%病患為雇用專業看護照顧。模型中不計算副作用產生的成本。
於基礎分析的結果顯示，established management 組的成本約為 60 萬英鎊，
9.75 個 QALYs；本品組的成本約為 140 萬英鎊，27.93 個 QALYs。廠商所提供 本品藥費折扣為廠商機密，故此報告並無呈現折扣後的總成本。
根據廠商所提交的經濟評估，委員會提出以下論點：
(1) 認同廠商提交經濟評估中所使用的模型及方法學，但在認為模型中所使用的 假設具有不確定性，甚至有誇大本品療效之疑慮。
(2) 認為廠商「假設使用本品可以延遲五年產生病情惡化」是過於樂觀且缺乏臨 床實證。
(3) 健康狀態改變的證據僅參考非隨機分派的延伸試驗 MOR-005，證據有限且族 群樣本數太少。
(4) 廠商假設本品不僅會「提升病患的生活品質」還能「延遲病情惡化」，委員對 此認為本品之療效有重複計算之疑慮。
(5) 委員同意本品會延緩疾病惡化，但不太可能完全停止疾病惡化。因此，ERG 進行情境分析，假設本品比起 established management 延緩 50%病情惡化，而 非像廠商在基礎分析中假設本品會完全停止病情惡化，本品對於 QALY 增加 會比廠商估算的更少。
(6) 疾病惡化速度會根據年齡或疾病狀態等因素而有所變動的，而非一致不變。
(7) 關於用於模型中的健康生活品質，委員認為目前相關證據有限，本品對於效 用值的影響尚未明確。
3. PBAC（澳洲）[15, 17]
澳洲藥物福利諮詢委員會（Pharmaceutical Benefits Advisory Committee，
PBAC）分別於 2014 年 11 月及 2016 年 3 月公布本品兩次的 PBAC 會議報告[15, 17]。首次，PBAC 基於 elosulfase alfa 的臨床療效顯著益處尚未獲得到證實，及 成本效益結果可靠性存疑且高得無法接受而拒絕收載本品。爾後，委員會對於廠 商第二次的申請表示，本品的療效是有臨床意義地改善病情，但成本效益仍具高 度不確定性而無法接受，因此再次拒絕收載。2014 年 11 月的評估內容已詳述於 2015 年 Vimizim® 醫療科技評估報告，故在此僅描述 2016 年 3 月的經濟評估部 分，內容如下：
廠商主要根據委員於前一次申請中提出的建議作修改。廠商提交一份比較本 品與標準治療（standard medical management）用於治療黏多醣症第 4A 型的成本