34. Goy A, Bernstein SH, Kahl BS, et al. Bortezomib in patients with relapsed or refractory mantle cell lymphoma: updated time-to-event analyses of the multicenter phase 2 PINNACLE study. Annals of Oncology 2009; 20(3):
520-525.
35. 衛生福利部國民健康署. 中華民國 97 年癌症登記報告. 台北: 衛生福利部 國民健康署; 2010.
36. 衛生福利部國民健康署. 中華民國 98 年癌症登記報告. 台北: 衛生福利部 國民健康署; 2012.
37. 衛生福利部國民健康署. 中華民國 99 年癌症登記報告. 台北: 衛生福利部 國民健康署; 2013.
38. 衛生福利部國民健康署. 中華民國 100 年癌症登記報告. 台北: 衛生福利 部國民健康署; 2014.
39. 衛生福利部統計處. 102 年度全民健康保險醫療統計年報. In. 台北: 衛生 福利部統計處; 2013.
40. WHO. ATC/DDD Index 2016.
http://www.whocc.no/atc_ddd_index/?code=L01XE27. Published 2016.
Accessed 12/18, 2015.
41. Avivi I, Goy A. Refining the Mantle Cell Lymphoma Paradigm: Impact of Novel Therapies on Current Practice. Clinical cancer research : an official
journal of the American Association for Cancer Research 2015; 21(17):
3853-3861.
附錄
附錄一 相關藥品給付規定內容（最新版）[20]
第 9 節 抗癌瘤藥物 Antineoplastics drugs
9.20.Rituximab 注射劑 (如 Mabthera)： (91/4/1、93/1/1、95/3/1、97/2/1、102/1/1、
103/2/1、103/9/1、104/6/1) 限用於
1.復發或對化學療效有抗性之低惡度 B 細胞非何杰金氏淋巴瘤。（91/4/1）
2.併用 CHOP 或其他化學療法，用於 CD20 抗原陽性之 B 瀰漫性大細胞非何杰 金氏淋巴瘤之病患。(93/1/1、95/3/1)
3.併用 CVP 化學療法，用於未經治療之和緩性（組織型態為濾泡型）B 細胞非 何杰金氏淋巴瘤的病人。(95/3/1)
4.作為濾泡性淋巴瘤患者於接受含 rituximab 誘導化學治療後產生反應(達 partial remission 或 complete remission)之病患，若在接受含 rituximab 誘導化學治療 前有下列情形之一者，得接受 rituximab 維持治療，限用八劑，每三個月使用 一劑，最多不超過二年。(97/2/1、104/6/1)
(1)有單一腫瘤直徑超過 7 公分者；
(2)有超過三顆腫瘤直徑超過 3 公分者；
(3)脾臟腫大，其長度超過 16 公分者；
(4)對 vital organs 造成擠壓者；
(5)周邊血中出現淋巴球增生超過 5000/mm3 者；
(6)出現任一系列血球低下者 (platelet<100,000/mm3，或 Hb< 10gm/dL，或 absolute neutrophil count<1500/mm3)。
5.慢性淋巴球性白血病：(103/2/1)
(1)Rai Stage Ⅲ/Ⅳ (或 Binet C 級)之 CLL 病人。若用於 Rai Stage Ⅰ/Ⅱ (或 Binet A/B 級)併有疾病相關免疫性症候(如自體免疫性溶血、免疫性血小 板低下紫瘢症等)的病人時，需經過至少一種標準的烷化基劑治療無效或 病情惡化者，且 CD20 陽性細胞須大於 50%。
(2)與化學療法併用，做為復發或頑固性的 CD20 陽性慢性淋巴球性白血病病 患的治療用藥，且 CD20 陽性細胞須大於 50%。
(3)初次申請最多六個（月）療程，再次申請以三個療程為限。
6.與類固醇併用，治療嗜中性白血球細胞質抗體(ANCA)陽性之肉芽腫性血管炎 及顯微多發性血管炎病人：(103/9/1)
(1)需經事前審查核准後使用，診斷需有病理報告確定及血清學檢驗結果。
(2)初次發作之肉芽腫性血管炎及顯微多發性血管炎，經 cyclophosphamide 治療 4 週以上但療效不佳者。
(3)復發之肉芽腫性血管炎(GPA，或稱為韋格納肉芽腫症 Wegener’s
granulomatosis) 及顯微多發性血管炎(MPA)，先前曾接受過 cyclophosphamide 治療者。
(4)對 cyclophosphamide 治療無法耐受且有具體事證，或具使用禁忌之肉芽 腫性血管炎及顯微多發性血管炎。
(5)每次申請，以治療 4 週之療程為限。復發時可再次申請。
註：原發(初次發作)之肉芽腫性血管炎及顯微多發性血管炎，經 cyclophosphamide 治療 4 週以上但療效不佳者之定義為：
經 cyclophosphamide 治療 4 週以上，但至少有一項受侵犯的主要器官症狀未 能改善，包括:
A 肺部 B 腎臟 C 神經系統 D 腸胃道系統
申請時需檢附病歷及病理及影像資料等，經專科醫師事前審查同意後使用。
7.使用於 1、4 、5 及 6 病人時，需經事前審查核准後使用。(102/1/1、103/2/1、
103/9/1)
9.21.Fludarabine (如 Fludara Oral, Film -Coated Tablet 及 Fludara Lyophilized IV Injection )：(92/12/1、93/3/1、94/10/1、99/ 10 /1) 附表八之一
1.用於 B-細胞慢性淋巴性白血病（CLL）病患的起始治療及 CLL 與低惡性度 B 細胞非何杰金氏淋巴瘤 (Indolent B-Cell NHL) 病患，歷經至少一種標準內容 的烷化基藥劑（alkylating agent）的治療方法都無效，或治療後雖有效但隨後 疾病又繼續惡化的病人。
2.以本品作為第一線治療，限用於(94/10/1)。
(1)Rai Stage Ⅲ/IV (或 Binet C 級) 之 CLL 病人。若用於 Rai Stage I/II (或 Binet A/B 級) 併有疾病相關免疫性症候(如自體免疫性溶血、免疫性血小板低 下紫瘢症等) 的病人時，需經過至少一種標準的烷化基劑治療無效或病 情惡化者。
(2)每次申請最多六個（月）療程，再次申請以三個療程為限。
3.需經事前審查核准後使用。
9.28.Bortezomib（如 Velcade for Injection）：（96/6/1、98/2/1、99/3/1、99/9/1、
100/10/1、101/6/1）附表九之三 限用於
1.合併其他癌症治療藥品使用於多發性骨髓瘤病人：(99/3/1、100/10/1、101/6/1) (1)每人以 8 個療程為上限(99/9/1）。
(2)需經事前申請後使用，每次申請 4 個療程。（101/6/1）
(3)使用 4 個療程後，必須確定藥物使用後 paraprotein (M-protein)未上升 (即 表示為 response 或 stable status)，或對部分 non-secretory type MM 病人以 骨髓檢查 plasma cell 之比率為療效依據，方可申請使用後 4 個療程。
（101/6/1）
(4)若病患於前 4 個療程符合前項規定(3)之療效，則後續 4 個療程可保留，
於疾病復發時，再行申請使用。（101/6/1）
2.曾接受過至少一種治療方式復發或無效後的被套細胞淋巴瘤 Mantle Cell Lymphoma（MCL）病人：(98/2/1)
(1)每人以 8 個療程為上限。(99/9/1)
(2)每日最大劑量 1.5mg/m
2
/day；每個療程第 1, 4, 8, 11 日給藥。(3)使用 4 個療程後需再評估，確定有效後，則可再使用 4 個療程。
(4)需經事前審查核准後使用。
9.33.Thalidomide（如 Thado）：(98/7/1)
治療新診斷多發性骨髓瘤。使用時須和 prednisolone 及 oral melphalan 併用，或 和骨髓移植併用，或和 palmidronate 併用於骨髓移植後之治療。
9.38.Temsirolimus (如 Torisel)：（101/1/1）附表九之十一
1.需經事前審查核准後使用，每次給付 3 個月藥量，送審時需檢送影像資料，
每 3 個月評估一次。
(1)治療不限細胞型的高風險晚期腎細胞癌。
(2)需具有下列六個風險因子中至少 3 個以上因子：
I.距離初次診斷出腎細胞癌之時間未達一年
II. Karnofsky Performance scale 介於 60 至 70 之間 III.血色素低於正常值 12gm/dL
IV.矯正後血鈣值超過 10mg/dL
V. 乳酸脫氫酶(lactate dehydrogenase)超過 1.5 倍正常值上限 VI.超過一個以上的器官有轉移病灶。
(3)無效後則不給付其他酪胺酸激酶阻斷劑 TKI。
2.病人若對藥物產生耐受性不佳（intolerance），則以原來藥物減量為原則，若 嚴重耐受性不佳，可以換其他酪胺酸激酶阻斷劑（tyrosine kinase inhibitor, TKI）。
9.42.Bendamustine（如 Innomustine）(101/10/1、103/2/1)
1.以本品作為第一線治療，限用於 Binet C 級之慢性淋巴性白血病病人(CLL)或 Binet B 級併有免疫性症候(如自體免疫性溶血、免疫性血小板低下紫瘢症等) 相關疾病之 CLL 病人。
2.用於 B-細胞慢性淋巴性白血病（CLL）病患 Binet B 及 C 之第二線治療，在 經歷至少一種標準內容的烷化基藥劑（alkylating agent）治療方法無效，或治 療後雖有效但隨後疾病又繼續惡化進展的病人。
3.曾接受至少一種化療之和緩性非何杰金氏淋巴瘤，六個月內曾以 rituximab 治 療失敗之單一治療。(103/2/1)
4.不得與 fludarabine 合併使用。(103/2/1)
5.須經事前審查核准後使用，每次申請最多六個（月）療程。
9.43. Lenalidomide (如 Revlimid)：（101/12/1）
1.與 dexamethasone 合併使用於先前已接受至少一種治療失敗之多發性骨髓瘤 患者。
(1)每人以 12 個療程為上限(每療程為 4 週)。
(2)每天限使用 1 粒。
(3)使用 4 個療程後，必須確定 paraprotein (M-protein)未上升 (即表示對藥物 有反應或為穩定狀態)或對部分 non-secretory type MM 病人以骨髓檢查 plasma cell 為療效依據，方可繼續使用。
2.須經事前審查核准後使用，每次申請事前審查之療程以 4 個療程為限，每 4 個療程須再次申請。
3.本品不得與 bortezomib 合併使用。
附錄二 文獻資料庫搜尋策略與結果
1. PubMed 電子文獻資料庫過程與結果（2015 年 11 月 30 日）
Search Query Items found
#1 ibrutinib 432
#2 mantle cell lymphoma 4277
#3 "Lymphoma, Mantle-Cell"[Mesh] 2148
#4 #2 OR #3 4277
#5 #1 AND #4 103
#6 #1 AND #4 AND Randomized Controlled Trial[ptyp] 1
#7 #1 AND #4 AND Clinical Trial, Phase II[ptyp] 3
#8 #1 AND #4 AND Clinical Trial, Phase III[ptyp] 0
#9 #1 AND #4 AND systematic[sb] 2
2. Embase 電子文獻資料庫過程與結果（2015 年 11 月 30 日）
Search Query Items found
#1 'ibrutinib'/exp OR ibrutinib 1388
#2 mantle AND cell AND lymphoma 9029
#3 'ibrutinib'/exp OR ibrutinib AND mantle AND cell AND lymphoma 387
#4 'ibrutinib'/exp OR ibrutinib AND mantle AND cell AND lymphoma AND [randomized controlled trial]/lim
0
#5 'ibrutinib'/exp OR ibrutinib AND mantle AND cell AND lymphoma AND [controlled clinical trial]/lim
5
#6 'ibrutinib'/exp OR ibrutinib AND mantle AND cell AND lymphoma AND [systematic review]/lim
2
3. Cochrane Library 文獻資料庫搜尋策略與結果（2015 年 11 月 30 日）
No. Query Results
#1 ibrutinib:ti,ab,kw (Word variations have been searched)
Cochrane Database of Systematic Reviews : Issue 11 of 12, November 2015
0
#2 mantle cell lymphoma
Database of Abstracts of Reviews of Effect : Issue 2 of 4, April 2015 0
#3 MeSH descriptor: [Lymphoma, Mantle-Cell] explode all trees
#4 #2 or #3 Cochrane Central Register of Controlled Trials : Issue 10 of 12, October 2015
3
#5 #1 and #4
經濟評估文獻搜尋記錄
資料庫 查詢日期 關鍵字 篇數
PubMed 20160112
#1 imbruvica OR ibrutinib#2 mantle cell lymphoma
#3 ((((economic)) OR (cost))) OR (((cost-benefit analysis)) OR ((treatment outcome) AND ec))
#4 #1 AND #2 AND #3
7
EMBASE 20160112
#1 imbruvica OR ibrutinib#2 mantle cell lymphoma
#3 ((((economic)) OR (cost))) OR (((cost-benefit analysis)) OR ((treatment outcome) AND ec))
#4 #1 AND #2 AND #3 filter publication type as ‘article’
6
Cochrane
Library 20160112
imbruvica OR ibrutinibLimited to ‘economic evaluation’
0
附錄三 系統性文獻搜尋排除之論文
第一作者 年代 標題 排除原因
系統性文獻回顧論文
Hou Z. 2015 Systematic review of rash in cancer patients receiving ibrutinib and idelalisib.
ASCO 年會摘要。
Saba N. 2014 Do mantle cell lymphomas have an 'Achilles heel'?
針對 MTC 的一般回顧性文章。
Tucker D.L. 2015 A critical appraisal of ibrutinib in the treatment of mantle cell lymphoma and chronic lymphocytic leukemia.
文獻評讀類型文章。
Zelenetz A.D.
2014 Non-Hodgkin's lymphomas, version 4.2014.
美國 NCCN 指引介紹，但 2015 年已經更新。
臨床試驗論文
Herrera A.F. 2014 Ibrutinib for the treatment of mantle cell lymphoma
一般回顧性文章。
Ma J. 2014 Characterization of ibrutinib-sensitive and -resistant mantle lymphoma cells
評估腫瘤細胞的分子機轉與 ibrutinib 抗藥性。
Dreyling M. 2013 A phase 3 study of ibrutinib in combination with bendamustine and rituximab (BR) in elderly patients with newly diagnosed mantle cell lymphoma (MCL)
針對 MCL 新診斷病人群臨床 試驗的介紹。研討會摘要。
Wiestner A. 2012 Emerging role of kinase-targeted strategies in chronic lymphocytic leukemia
針對 CLL 病人群的一般回顧性 文章。
Marostica E. 2015 Population pharmacokinetic model of ibrutinib, a Bruton tyrosine kinase inhibitor, in patients with B cell malignancies.
針對第 I 期、第 II 期、和第 Ib/II 期臨床試驗中，MCL 和 CCL 病人群分析藥物動力學的相關 數據。
Dreyling M. 2013 A phase 3 study of ibrutinib versus temsirolimus in patients with relapsed or refractory mantle cell lymphoma (MCL) who have received at least 1 prior therapy
研討會摘要，介紹進行中的臨 床試驗。
附錄四 各臨床試驗病人特徵列表
試驗名稱 PCYC-1104-CA Hess 2009 Fisher 2006 Forstpointner 2004 組別 Ibrutinib Temsirolimus
175/75 mg
Temsirolimus
175/25 mg 醫師選擇處方 Bortezomib
FCM FCMR
病人數 111 54 54 53 155 24 24
年齡中位數 68 68 68.5 64.5 65 63 65
男性比率 77% 85% 74% 85% 81% 75% 79%
Karnofsky 體能狀態
60 或 70 - 10 (19%) 8 (15%) 6 (11%) - - -
80
- 44 (81%) 45 (83%) 48 (89%) - - -< 90 - - - - 44 (29%) - -
ECOG 體能狀態
0-1 99 (89%) - - - -
2
12 (11%) - - - -IPI 分數 3 66 (44%)
MIPI 分數
0-3 15 (14%) - - - -
4-5 48 (43%) - - - -
6-11 54 (49%) - - - -
骨髓侵犯 - 24 (44%) 29 (54%) 21 (39%) 84 (55%) 17 (70%) 18 (77%) 疾病分期
II - 0 2 (4%) 3 (6%) - - -
III 或 IV - 54 (100%) 52 (96%) 51 (94%) - - -
IV - - - - 119 (77%) - -
組織學分級
Blastoid - 0 9 (17%) 4 (7%) - - -
試驗名稱 PCYC-1104-CA Hess 2009 Fisher 2006 Forstpointner 2004 組別 Ibrutinib Temsirolimus
175/75 mg
Temsirolimus
175/25 mg 醫師選擇處方 Bortezomib
FCM FCMR
Typical - 46 (85%) 35 (65%) 40 (74%) - - -
先前治療
幹細胞移植 12 (11%) 17 (32%) 15 (28%) 20 (37%) - 0 3 (13%) bortezomib 治療 - 10 (19%) 10 (19%) 17 (31%) - - -
rituximab 在內之處方 99 (89%) - - - 149 (96%) - -
Hyper-CVAD 33 (30%) - - - -
lenalidomide 27 (24%) - - - -
高劑量化學治療 39 (35%) - - - 58 (37%) - -
先前治療處方數
中位數 3 3 4 - - -
1 - - - - 84 (54%) 15 (63%) 12 (50%)
2 - - - - 65 (42%) 5 (21%) 8 (33%)
> 2 - - - 4 (17%) 4 (17%)
2-3 - 28 (52%) 32 (59%) 21 (39%) - - -
3 - - - - 6 (4%) - -
3
61 (55%) - - - -4-7 - 26 (48%) 22 (41%) 33 (61%) - - -
對先前治療達緩解 - - - 18 (75%) 19 (79%)
難治型腫瘤 50 (45%) - - - -