第二章 結果與討論
第一節 2- (3-Substituted phenyl)-1,8-naphthyridin-(1H)-one-
本研究之合成途徑係參考 2-phenyl-1,8-naphthyridin- 4(1H)-one-3-carboxylic acid (C)類的合成方法方法16，3'位置作 -OCH3, -F, -Cl 等不同官能基之取代，如 Scheme 5 所示。
10% NaOH MeOH, Δ toluene, Δ
O
(一) Ethyl 3-Substituted Benzoylacetates (11-13)之合成
Scheme 6
如Scheme 6所示，首先以3-substituted acetophenone (8-10) 為起始原料，無水甲苯為溶媒，以鹼性極強之氫化鈉(sodium hydride)，捉取3-substituted acetophenone 之α位上之氫，接著 與diethyl carbonate在迴流溫度下進行反應。接著以冰醋酸酸化 反應液，加冰水和甲苯萃取，取甲苯層，以管柱層析(矽膠)分 離，可得化合物ethyl 3-substituted benzoylacetate (11-13)之黃色 稠狀液體。
CH3 O
+ EtO OEt
O
2
NaH toluene, Δ
O
OEt O
8 . R= OMe 9 . R= F 10. R= Cl
R R
11. R= OMe 12. R= F 13. R= Cl
其結構鑑定以化合物11為例，分別從IR、NMR、及MS的資料 來解析結構，詳述如下:
(1) IR圖譜(圖11-1)：在波數1742 cm-1及1687 cm-1處有C=O的 伸縮振動吸收峰。
(2) 1H-NMR (CDCl3-d1，200 MHz) δ (ppm) (圖11-2)：
由積分值顯示化合物4有14個氫訊號，初步判斷低磁場處 δ 7.58-7.17 (4 H, m)分別歸屬於H-2、H-4、H-5、H-6，而 在δ 4.16 (2 H, s)歸屬於兩個carbonyl group中間-CH2-的氫 訊號，δ 4.12 (2 H, q, J = 7.1 Hz)歸屬於乙酯基的CH2氫訊 號，δ 3.8 (3 H, s)歸屬於第3號位置-OCH3取代基之氫訊 號，最高磁場處的δ 1.17 (3 H, t, J = 7.1 Hz)則歸屬於乙酯 基的CH3氫訊號。
(3) 13C-NMR (CDCl3-d1，50 MHz) δ(ppm) (圖11-3)：
顯示有12個碳原子訊號，與預期相符。而在δ 193.2及 δ 167.8則歸屬於兩個carbonyl group的碳訊號。
(4) 質譜(EIMS) (圖 11-4) :分子離子峰 (m/z 222)，與預期結構 分子式 C12H14O4之分子量相符。
(二) 2,5-Dioxopyrrolidinyl 2-Aminopyridine-3- carboxylate (6)之合成
Scheme 7
如 Scheme 7 所示，首先以 2-aminonicotinic acid (4)為起始 原料，無水 THF 為溶媒，再加入 N-hydroxysuccinimide (5)及 DCC 在室溫下反應 24 小時，之後將反應液過濾取濾液，以管 柱層析(矽膠)分離 (沖提液為二氯甲烷：乙酸乙酯＝3：1)，可 得化合物 2,5-dioxopyrrolidinyl 2-aminopyridine-3-carboxylate (6) 之白色固體。
化合物6之結構鑑定分別從IR、NMR、及MS的資料來解析，詳 述如下：
N NH2
+ COOH
N O
O HO
4 5
DCC dry THF, rt, 24 h
N NH2
O
O N O
O
6
(1) 化合物 6 為白色固體，熔點為 171-173 ℃ (lit.14 mp 167-169 ℃)。
(2) IR圖譜(圖6-1) ：在波數3351 cm-1處有NH2的伸縮振動吸 收峰；在波數1714 cm-1及1680 cm-1處有C=O的伸縮振動吸 收峰。
(3) 1H-NMR (CDCl3-d1，200 MHz) δ (ppm) (圖6-2)：
由積分值顯示化合物7有9個氫訊號，初步判斷最低磁場處 的δ 8.32-8.23 (2 H, m)分別歸屬於H-4、H-6的氫訊號，
δ 6.70-6.63 (1 H, dd, J = 8.0 Hz, 4.7 Hz)歸屬於H-5的氫訊 號，δ 6.35 (2 H, br s)歸屬於-NH2的氫訊號，δ 2.89 (4 H, s,) 則歸屬於化學環境相似的H-3’、H-4’氫訊號。
(4) 13C-NMR (CDCl3-d1，50 MHz) δ (ppm) (圖6-3)：
由圖顯示有8個碳原子訊號，但由分子式得知應該有10個 碳，推測可能是有兩組結構對稱的碳訊號(C-3’、C-4’與 C-2’、C-5’)重疊所致。由碳譜中可以看出δ 25.1之碳峰明顯 高於其他的兩倍，而169.1若為四級碳之carbonyl group其碳 峰又太高，所以其應該為C-3’、C-4’與C-2’、C-5’之碳訊號。
(5) DEPT-135 (CDCl3-d1，50 MHz) δ (ppm) (圖6-4)：
由DEPT-135及碳譜比較得知，此結構有5個四級碳，分別
為C-2、C-3、C-2’、C-5’及環外的一個carbonyl group，而 在δ 25.1為兩個-CH2的碳訊號。
(6) 質譜(EIMS) (圖 6-5) : 分子離子峰 (m/z 235)，與預期結構 分子式 C10H9N3O4之分子量相符。
（三）Ethyl 2-(3-Substituted phenyl)-1,8-naphthyridin-4(1H) -one-3-carboxylates (14-16)之合成
Scheme 8
此類化合物之合成說明如下：
如Scheme 8所示，首先以ethyl 3-substituted benzoylacetate (11-13)為起始原料，無水THF為溶媒，以鹼性試劑potassium tert-butoxide (t-BuOK)，捉取ethyl 3-substituted benzoylacetate
O
之α 位 上 之 氫 。 約 30 分 鐘 後 再 加 入 2,5-dioxopyrrolidinyl 2-aminopyridine-3-carboxylate (6)在室溫下反應約3天，反應液 經減壓濃縮後再以蒸餾水及二氯甲烷萃取，取二氯甲烷層，以 管 柱 層 析( 矽 膠 ) 分 離 ， 可 得 化 合 物 ethyl 2-(3-Substituted phenyl)-1,8-naphthyridin-4(1H)-one-3-carboxylates (14-16)。
其結構鑑定以化合物14為例，分別從IR、NMR、及MS的資料 來解析結構，詳述如下:
(1) 化合物 14 為淡黃色粉末，熔點為 65-67 ℃。
(2) IR圖譜(圖14-1)：在波數1729 cm-1、1718 cm-1及1603 cm-1 處有C=O的伸縮振動吸收峰。
(3) 1H-NMR (CDCl3-d1，200 MHz) δ (ppm) (圖14-2)：
由積分值顯示化合物8有16個氫訊號，初步判斷於最低磁 場處的δ 12.16 (1 H, s)歸屬於-NH的氫訊號，δ 8.65 (1 H, dd, J = 7.9 Hz, 1.7 Hz)歸屬於H-7的氫訊號，δ 7.39-7.05 (6 H, m)
分別歸屬於H-5、H-6、H-2’、H-4’、H-5’、H-6’，δ 4.10 (2 H, q, J = 7.1 Hz) 歸屬於乙酯基的CH2氫訊號，δ 3.76 (3 H, s)歸屬於-OCH3的氫訊號，而最高磁場處δ 1.01 (3 H, t, J =
7.1 Hz)則歸屬於乙酯基的CH3氫訊號。
(4) 13C-NMR (CDCl3-d1，50 MHz) δ(ppm) (圖14-3)：
由圖顯示有17個碳原子訊號，但由分子式得知應該有18 個碳，推測可能是有一組結構對稱的碳訊號重疊所致。
(5) DEPT-135 (CDCl3-d1，50 MHz) δ (ppm) (圖14-4)：
由DEPT-135及碳譜比較得知，此結構有7個四級碳，但由 結構得知應該有8個四級碳，而δ 159.7處若為四級碳則碳 峰偏高，所以推測此處為兩個四級碳峰的重疊，而在δ 61.0 為一個-CH2的碳訊號。
(6) 質譜(EIMS) (圖 14-5) :分子離子峰 (m/z 324)，與預期結構 分子式 C18H16N2O4之分子量相符。
（四）2-(3-Substituted phenyl)-1,8-naphthyridin-4(1H)-one-
3-carboxylic Acids (17-18)之合成 Scheme 9
N N
H O
COOEt
R
14. R= OMe 15. R= F 16. R= Cl
10% NaOH MeOH, Δ
N N
H O
COOH
R
17. R= OMe 18. R= F 19. R= Cl
此類化合物之合成說明如下：
如 Scheme 9 所示，首先以化合物 ethyl 2-(3-Substituted phenyl)-1,8-naphthyridin-4(1H)-one-3-carboxylates (11-14) 為 起 始原料，甲醇為溶媒，加入 10% NaOH 加熱至迴流溫度，進行 鹼催化酯類水解反應。6 小時後加冰醋酸酸化反應液，並以三 氯 甲 烷 萃 取 ， 以 管 柱 層 析 ( 矽 膠 ) 分 離 ， 可 得 化 合 物 2-(3-substituted phenyl)-1,8-naphthyridin-4(1H)-one-3-carboxylic acids (17-19)。
其結構鑑定以化合物17為例，分別從IR、NMR、及MS的資料 來解析結構，詳述如下:
化合物17之結構鑑定：
(1) 化合物 17 為淡黃色粉末，熔點為 187-189 ℃。
(2) IR圖譜(圖17-1)：在波數3486 cm-1處有OH的伸縮振動吸 收峰；在波數3233 cm-1處有NH的伸縮振動吸收峰；在波 數1710 cm-1及1614 cm-1處有C=O的伸縮振動吸收峰。
(3) 1H-NMR (CDCl3-d1，200 MHz) δ (ppm) (圖17-2)：
由積分值顯示化合物11有11個氫訊號，但由分子式得知應 該要有12個氫訊號，缺少的氫訊號應為-OH。初步判斷於 最低磁場處的δ 13.25 (1 H, br s)歸屬於-NH的氫訊號，
δ 8.91 (1 H, dd, J = 4.5 Hz, 1.8 Hz)歸屬於H-7的氫訊號，
δ 8.63 (1 H, dd, J = 8.0 Hz, 1.8 Hz)歸屬於H-5的氫訊號，
δ 7.60 (1 H, dd, J = 8.0 Hz, 4.5 Hz)歸屬於H-6的氫訊號，
δ 7.43-7.05 (4 H, m)分別歸屬於H-2’、H-4’、H-5’、H-6’的 氫訊號，而在最高磁場處δ 3.80 (3 H, s)歸屬於-OCH3的氫 訊號。
(4) 13C-NMR (CDCl3-d1，50 MHz) δ (ppm) (圖17-3)：
由圖顯示有16個碳原子訊號，與預期相符。初步判斷在 δ 178.0及δ 165.6有兩個carbonyl group的碳訊號，而在 δ 55.7歸屬於-OCH3的碳訊號。
(5) DEPT-135 (CDCl3-d1，50 MHz) δ (ppm) (圖17-4)：
由DEPT-135及碳譜比較得知，此結構有8個四級碳，與預 期相符。
(6) 質譜(EIMS) (圖 17-5) :分子離子峰 (m/z 296)，與預期結構 分子式 C16H12N2O4之分子量相符。
(五) 合成方法與反應機轉比較
（1）
合成方法比較
本 研 究 室 先 前 合 成 2-phenyl-1,8-naphthyridin- 4(1H)-one (B)類衍生物之合成路徑(方法Ⅰ, Scheme 3) ， 及 著 者 所 用 來 合 成 2-(3-Substituted phenyl)- 1,8-naphthyridin-4(1H)-one-3-carboxylic acid (D)類化合 物的合成方法(方法Ⅱ, Scheme 5)各有其優缺點。
方法Ⅰ為三個步驟的合成路徑，而方法Ⅱ為四個步 驟之合成路徑，故以效率來說方法Ⅰ所需的合成時間較 短，而且以總反應產率來看方法Ⅰ的產率較高。但方法
Ⅰ其中有一步驟需要加熱至 350 ℃熱解然後重新環 化，這步驟的反應條件不易控制，溫度過高容易焦化，
溫度稍低則反應不能進行，有時到此步驟一不小心就失 敗，所以再現性較差。
方法Ⅱ雖然反應步驟多、總產率較差，但是優點是 合的反應條件溫和，且利用此方法還可合成其他新骨架
之衍生物，甚至在三號位置進行脫羧反應、導入其他官
EtO OEt
O O
proton shift N
而著者所用的合成方法Ⅱ，其反應機轉較為明確，
EtO OEt
O
t-BuOK C
H
N N
10% NaOH
N N