行政院國家科學委員會補助專題研究計畫成果報告
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※ 知母及其主要活性成分 mangiferin 對熱源性發燒大鼠※
※ 與急性熱中暑大鼠體溫調節作用之研究 ※
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計畫類別：R個別型計畫 □整合型計畫
計畫編號：NSC89－2320－B039－033－
－
執行期間：
89 年
8
月
1 日至
90 年
7
月
31 日
計畫主持人： 闕 甫 妤
共同主持人：
本成果報告包括以下應繳交之附件：
□赴國外出差或研習心得報告一份
□赴大陸地區出差或研習心得報告一份
□出席國際學術會議心得報告及發表之論文各一份
□國際合作研究計畫國外研究報告書一份
執行單位： 中 國 醫 藥 學 院
中
華
民
國
90
年
10
月
30
日
行政院國家科學委員會專題研究計畫成果報告
知母及其主要活性成分 mangifer in 對熱源性發燒大鼠與急性熱中
暑大鼠體溫調節作用之研究
The ther mor egulator y effects of
Anemarrhena asphodeloides
and
its main active substance, mangifer in, on pyr ogenic fever and
acute heatstr oke in r ats
計畫編號：NSC89-2320-B039-033
執行期限：89 年 8 月 1 日至 91 年 7 月 31 日
主持人：闕甫妤 執行機構及單位名稱：中國醫藥學院中國藥學研究所
共同主持人：無 執行機構及單位名稱：
計畫參與人員：闕甫伈、林立偉、陳慧如
執行機構及單位名稱：同上
一、中文摘要 知母為百合科植物知母（Anemarrhena asphodeloides）之乾燥根莖，具抗菌、抗腫 瘤 、 抗 血 小 板 凝 集 和 解 熱 等 作 用 ； mangiferin （芒果素）為知母的活性成分 之一，具抗發炎、抗自由基、抗菌、抗病 毒 以 及 降 血 糖 等 作 用 。 但 有 關 知 母 及 mangiferin 解熱作用之作用機轉至今仍未 見有研究報告提出，因此本研究擬針對知 母及 mangiferin 於室溫下對熱原性發燒大 鼠解熱作用之機轉進行進一步之探討，並 利用急性熱中暑大鼠實驗模式評估知母及 mangiferin 對熱中暑之療效。 實 驗 結 果 顯 示 ， 知 母 乙 醇 抽 取 物 (0.1-2.0g/kg , i.p) 與 其 主 要 活 性 成 分 mangiferin (5-40 mg/kg, i.p.)均可明顯降低 室溫下正常清醒大鼠之體溫，且具劑量依 存性；此外，知母乙醇抽取物(0.1-1.0 g/kg , i.p)或 mangiferin (1-10 mg/kg, i.p.)對致熱原 lipopolysaccharide 及 interluckin-1β誘發高 溫之大鼠亦具明顯之降溫作用；知母乙醇 抽 取 物 (0.1-1.0 g/kg, i.p) 或 mangiferin(1.0-10 mg/kg, i.p.) 對 PGE2或 cAMP 誘發
之體溫升高現像亦具抑制作用；但腹腔給 予 知 母 乙 醇 抽 取 物 或 mangiferin 對 SNAP、SNP 或 cGMP 誘發之體溫升高現 像則不具抑制作用。而在急性熱中暑大鼠 實驗方面，不論升溫前或升溫後腹腔給予 知母乙醇抽取物或 mangiferin 對熱中暑大 鼠之中暑產生時間或存活時間均無作用。 綜合以上結果，可推知母乙醇抽取物或 mangiferin 具解熱降溫作用，其作用機轉可 能與抑制中樞 prostaglandin 等與體溫調節 相關系統之活性有關。 關鍵詞：知母、芒果素、熱原性發燒 Abstract
Anemarrhena asphodeloides was an
ancient Chinese herb to cure
infection-induced fever. It was reported to
have the effects of antitumor and
anti-agglutination. Mangiferin is a major
C-glucosylxanthine purified from
Anemarrhena asphodeloides. It was reported
to have anti-virus, anti-inflammatory and anti-diabetic effects. However, the effects
and mechanism of Anemarrhena
asphodeloides and mangiferin on the
antipyretic effects are not investigated even till now. On this account, the purpose of the present study was intended to investigate the
thermoregulatory mechanism of
Anemarrhena asphodeloides and mangiferin
on pyrogenic fever and heatstroke in rats. In unanesthetized rats, the ethanol extracts of Anemarrhena asphodeloides (AA,
0.1-2.0g/kg, i.p.) and mangiferin (5-40 mg/kg, i.p.) caused a dose-related fall in colonic temperature at room temperature. The fever induced by either lipopolysaccharide (LPS, 100µg/kg, i.p.) or interluckin-1β (10ng/10µl, i.c.v.) was attenuated by treatment with (AA,
0.1-1.0g/kg, i.p.) or mangiferin (1-10 mg/kg, i.p.). The hyperthermia induced by PGE2 (200ng/10µl, i.c.v.) or 8-Bromo-cAMP (cAMP analogue, 40µg/10µl, i.v.c.) was attenuated by treatment with AA (0.1-1.0g/kg, i.p.) and mangiferin (1-10mg/kg, i.p.) in rats. But, AA and mangiferin could not inhibit the
hyperthermia induced by
S-Nitroso-N-acetylpen icillamine (nitric oxide donor, 10µg/10µl, i.c.v.), sodium nitroprusside (NO releaser, 20µg/10µl, i.c.v.)
or 8-Bromo-cGMP (cGMP anologue,
100µg/10µl, i.c.v.) in unanesthetized rats. Both AA and mangiferin could not prolong the onset and survival time on the rats with heatstroke.
These results indicate that AA and mangiferin its antipyretic effects mainly through the central nervous prostaglandin mechanisms.
Keywords: Anemarrhena asphodeloides,
mangiferin, pyrogenic fever
二、緣由與目的 知母為百合科植物知母（Anemarrhena asphodeloides）之乾燥根莖，始載於神農 本草經列為中品，「味苦、寒。主消渴， 熱中，除邪氣，補不足，益氣。」[1]。具 清熱瀉火、生津潤燥之功，中醫臨床上常 用于外感熱病及高熱煩渴等熱症之治療； 現代藥理學研究證明知母具明顯之抗菌、 抗腫瘤等作用[2]；1935 年，大陸學者經利 彬等報告指出知母浸膏皮下注射，能防止 和治療大腸桿菌對家兔引起之高熱，且作 用持久[3]。1982 年，陳銳群等發現知母根 莖所含之皂 具明顯降低甲狀腺造成之耗 養率增高及抑制 Na+ -K+ 之活性作用，據 此推論解釋知母清熱瀉火之功效[4]。 Mangiferin （芒果素、芒果 ） 屬 xanthone glycoside[5,6]，為知母的活性成分 之一，並廣泛存在於漆樹科芒果（Mangifera indica ）[7]、龍膽科肺形草（Trichomanes reniforme）[8]與當藥（Swertia punicea）[5] 等具清熱瀉火、生津潤燥作用之藥用植物 或中藥中。實驗証明 mangiferin 除具抗發 炎[9]、抗自由基[10,11]等作用外，尚具有 抗菌、抗病毒[12,13]以及降血糖[14]等作 用。 然有關知母及 mangiferin 解熱降溫作 用之機轉至今仍並未見有研究報告提出， 因此，本研究乃先針對 puerarin 對致熱原 lipopolysaccharide (LPS) 或 interluckin-1β (IL-1β) 誘 發 高 溫 大 鼠 之 解熱作 用進行 測 定，再利用 prostaglandin E2 (PGE2)、cAMP 之 類 似 物 (8-Bromo-cAMP) 、 NO donor (S-Nitroso-N-acetylpenicillamine, SNAP) 、 NO 釋放劑(sodium nitroprusside, SNP) 或 cGMP 之類似物(8-Br-cGMP)等，進行更深 入之作用機轉探討。 由 於 臺 灣 地 處 亞 熱 帶 ， 夏 季 高 溫 多 雨，加上全球性之溫室效應，更使得氣溫連 創新高，中暑患者日益增加，輕則影響日常 生活與工作，重則導致死亡，不可不慎。因 此本研究最後擬利用陽明大學生理學研究 所林茂村博士所開發之急性熱中暑大鼠研 究模式[15]，進行知母及 mangiferin 對實驗 性急性熱中暑大鼠之療效評估，期有助於中 藥新用途之開發。 三、結果與討論 實驗結果發現腹腔給予知母乙醇抽取 物 (0.1-2.0g/kg, i.p) 與 其 主 要 活 性 成 分 mangiferin (5-40 mg/kg, i.p.)均可明顯降低 室溫下正常清醒大鼠之體溫，且具劑量依存 性，給藥後約 80 分鐘體溫降至最低，其後 則慢慢回復，持續時間則會隨劑量增加而延 長 (Fig.1,2)。 由於傳統上把能引起人體或動物發熱 的物質，通稱為致熱原(pyrogen)，一般又 可 分 為 外 生 性 致 熱 原 及 內 生 性 致 熱 原 [16]。而外生性致熱原(如：endotoxin)可促 使白血球與巨噬細胞等釋放內生性致熱原 ( 如 ： interleukin-1, tumor necrosis factor, interferon等)，後者再作用於體溫調節中樞 而產熱[17-19]。1923年Seibert 指出引起動 物體發燒的物質主要是來自葛蘭氏陰性菌 細胞壁受破壞所游離出的毒素，稱為細菌 內毒素，其會造成動物畏寒、發燒等症狀， 甚 至 導 致 敗 血 性 休 克 (septic shock) 而 死
亡；1943年Shear根據細菌內毒素結構上特 性 ， 另 命 名 為 lipopolysaccharide[20] 。 Interleukin-1(IL-1)為細菌內毒素誘發發燒 機制中，所媒介之最主要內生性熱原[21]， IL-1源自於巨噬細胞、免疫性T、B淋巴細 胞和血管內皮細胞等，隨著血液循環分布 全身[21]，亦可由中樞星狀細胞(astrocyte) 和微 小神 經膠 細胞(microglia)合成[22]； IL-1β由側腦室給予大鼠可誘發一具劑量依 存性、明顯持久之高溫[23]。Aspirin可抑制 cyclooxygenase，進而減少prostaglandins之 合成，為臨床上常用之解熱劑[24]。本研究 利用腹腔給予LPS (100µg/kg)或側腦室給 予IL-1β (10ng/10µl)誘發一較符合實際引 發疾病發熱之動物模式，並以aspirin作為正 對照組。實驗結果顯示，腹腔給予知母乙 醇 抽 取 物 (0.1-1.0g/kg) 或 mangiferin (1-10 mg/kg)對致熱原LPS及IL-1β誘發高溫之大 鼠亦具明顯之降溫作用(Table 1)。 此外，近年來報告指出 cytokines 或 LPS 能刺激腦內 astroglia，經由精胺酸路 徑合成大量之 cyclic GMP [25]；而最近之 研究更進一步發現 LPS 或 IL-1β可藉由 tyrosine kinases 路徑將訊息傳入細胞內， 並 增 加 inducible nitric oxide synthase (iNOS) 及 cyclooxygenase II (COX-2) 之 量，促使 NO 及 PGE 等致炎介質合成增加 [26,27]。將 PGE2 直接注入大鼠之側腦室 可引起一快速之升溫之現象[28]；其次， 1982 年林茂村教授研究指出 PGE2誘發之 升溫作用可能是經由下視丘之 NE-cAMP 徑路而達成[29]。NO 能活化腦細胞製造 cGMP 作為次級神經傳遞物質，產生各種 生 理 或 病 理 反 應 [30] ， 早 在 1983 年 Kandasamy 等發現腦室給予 cGMP 之類似 物可誘發發燒之反應[31]。因此本研究併 用 PGE2 (200ng/rat, i.c.v.)、cAMP 之類似 物 (8-Bromo-cAMP, 40µg/rat, i.c.v.) 、 NO donor SNAP (10µg/10µl, i.c.v.)、NO 釋放劑 SNP (20µg/10µl, i.c.v.) 和 cGMP 之類似物 8-Bromo-cGMP (100µg/10µl, i.c.v.) 等 藥 物，以了解知母乙醇抽取物或 mangiferin 解熱作用之作用機轉，實驗結果發現腹腔 給 予 知 母 乙 醇 抽 取 物 (0.1-1.0g/kg) 或 mangiferin (1.0-10 mg/kg) 對 PGE2 或 cAMP 誘發之體溫升高現像具抑制作用 (Table 2)；但腔給予知母乙醇抽取物或 mangiferin 即使在較高劑量下對 SNAP、 SNP 或 cGMP 誘發之體溫升高現像均不具 抑制作用(Table 3)。 而在急性熱中暑大鼠實驗方面，動物 長期暴露於高溫之環境下（>42℃），當 熱量之產生超過熱量之散失時，會導至高 溫，動物不斷藉喘氣來散熱，因而表現出 過度換氣 (hyperventilation) 現象，使得 Pco2 下降，動脈中大量二氧化碳喪失，血 液之酸鹼失調，pH 值上升，由於體溫不 斷增高，可能直接造成各器官組織嚴重受 傷 ， 或 是 熱 刺 激 增 加 靜 脈 壓 (venous pressure) 和 週 邊 血 管 擴 張 (peripheral vasodilatation) 、心跳加速，進而造成心衰 竭、心輸出量減少，血壓下降（亦即熱中 暑產生），各器官血流不足，sGOT、sGPT、 k+、BUN 和 glucose 等增加，腎、肝、肺、 肌肉等組織壞死。其中循環之改變以及直 接高溫傷害腦組織，會導致腦血管充血 (vasocongestion)、腦水腫 (cerebral edema) 和其他神經傷害 (neuron damage)。而腦水 腫 和 腦 充 血 則 會 引 起 顱 內 壓 增 加 (intracranial hypertension,) [32]。平均血壓 下 降 和 顱 內 壓 增 加 ， 則 會 使 腦 通 流 壓 (cerebral perfusion pressure) 減少，進而造 成腦血流量減少或腦缺血，並促使下視丘 IL-1β、5-HT 和 DA 濃度的增加，中樞神 經系統受到傷害，一系列複雜之作用導致 熱中暑病症於焉產生，甚或死亡[32,33]。 實驗結果發現，不論升溫前、升溫後或中 暑 時 腹 腔 給 予 知 母 乙 醇 抽 取 物 或 mangiferin 對熱中暑大鼠之中暑產生時間 或存活時間均無影響。 綜合以上結果，顯示知母乙醇抽取物 或 mangiferin 具明顯之解熱降溫作用，其 解 熱 作 用 之 機 轉 可 能 與 抑 制 中 樞 prostaglandin 等與體溫調節相關系統之活 性有關。 四、計畫成果自評 本研究計畫案計畫書中擬進行之各項 實驗除部分藥物給藥方式與劑量，依實際 實驗狀況略有修正更動外，均已完成。
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T im e (m in .) -6 0 0 6 0 1 20 1 80 2 40 ∆ T co ( o C ) -2 .0 -1 .5 -1 .0 -0 .5 0 .0 0 .5 V ehicle A A 0 .1 g /k g A A 0 .5 g /k g A A 1 .0 g /k g A A 2 .0 g /k g * * * * * * * ** * * * * * * * * * * * * * * * * * *** ** * ** * * * * * * *
Fig. 1 Time course of the effects of the extracts of Anemarrhena asphodeloides (AA) on
colonic temperature in rats. AA (0.1, 0.5, 1.0, 2.0g/kg, i.p.) was injected at 0 min. The colonic temperature of vehicle-injected rats was 37.82±0.20°C at time 0 min. ∆, denote the difference between the control value before injected and exchange after injected. The values are mean±SEM of 8-12 rats per group. *P<0.05, **P<0.01, ***P<0.001, significantly different from corresponding control value (vehicle group), ANOVA.
T im e (m in .) -60 0 60 12 0 18 0 24 0 ∆ T co ( o C ) -2.0 -1.5 -1.0 -0.5 0.0 0.5 V ehicle M angiferin 5m g/kg M angiferin 10m g/kg M angiferin 20m g/kg M angiferin 40m g/kg * * ** ** *** ** * ** ** ** ** * * * * * * * * * *** ****** ** * * * * * *
Fig. 2 Time course of the effects of mangiferin on colonic temperature in rats. Mangiferin (5,
10, 20, 40mg/kg, i.p.) was injected at 0 min. The colonic temperature of vehicle-injected rats was 38.12±0.15°C at time 0 min. ∆, denote the difference between the control value before injected and exchange after injected. The values are mean±SEM of 8-12 rats per group. *P<0.05, **P<0.01, ***P<0.001, significantly different from corresponding control value (vehicle group), ANOVA.
Table 1 Effects of the extracts of Anemarrhena asphodeloides (AA) and mangiferin on the
colonic temperature in the hyperthermia rats induced by lipopolysaccharide (LPS) and interleukin-1β (IL-1β).
Change in colonic temperature (∆°C) Treatment Normal LPS IL-1β Vehicle (i.p.) 0.11±0.15 1.51±0.10 1.98±0.22 AA 0.1 g/kg (i.p.) -0.55±0.10 0.58±0.13* 1.04±0.14* 0.5 g/kg (i.p.) -0.95±0.15* -0.40±0.07** 0.67±0.23** 1.0 g/kg (i.p.) -1.28±0.16** -0.95±0.20*** -0.37±0.21*** Mangiferin 1.0 mg/kg (i.p.) -0.41±0.15 0.56±0.13* 1.12±0.10* 5.0 mg/kg (i.p.) -0.70±0.09* -0.33±0.21** 0.75±0.08** 10.0 mg/kg (i.p.) -0.94±0.20* -0.70±0.17*** -0.26±0.16*** Aspirin 75 mg/kg (i.p.) -0.12±0.13 0.42±0.17* 1.02±0.12* 150 mg/kg (i.p.) -0.21±0.21 0.14±0.09** 0.72±0.21**
AA and mangiferin were injected 40 min after LPS (100µg/kg) intraperitoneal injected (i.p.) or 120 min after IL-1β (10ng/rat) intracerebroventricular injected (i.c.v.). The values are mean±SEM of 8 rats per group. ∆, Denote the difference between the control values before injected and maximum exchange after injected. *P<0.05, **P<0.01, ***P<0.001, significantly different from the corresponding control values (vehicle group), ANOVA.
Table 2 Effects of the extracts of Anemarrhena asphodeloides (AA) and mangiferin on the
hyperthermia induced by intracerebroventricular injection (i.c.v.) of prostaglandin E2
(PGE2) and 8-Bromo-cAMP.
Change in colonic temperature (∆°C) Treatment
Normal PGE2 8-Bromo-cAMP
Vehicle (i.p.) 0.11±0.15 1.33±0.29 0.75±0.17 AA 0.1 g/kg (i.p.) -0.55±0.10 0.68±0.13* 0.14±0.10* 0.5 g/kg (i.p.) -0.95±0.15* -0.58±0.07** -0.42±0.19** 1.0 g/kg (i.p.) -1.28±0.16** -0.97±0.15*** -0.67±0.21*** Mangiferin 1.0 mg/kg (i.p.) -0.41±0.15 0.45±0.13* 0.08±0.11* 5.0 mg/kg (i.p.) -0.70±0.09* -0.17±0.20** -0.59±0.18** 10.0 mg/kg (i.p.) -0.94±0.20* -0.88±0.12*** -0.96±0.15***
AA and mangiferin were injected 30 min before PGE2 (500ng/rat, i.c.v.) injected and 10 min after 8-Bromo-cAMP (40µg/rat, i.c.v.) injected. The values are mean±SEM of 8 rats per group. ∆, Denote the difference between the control values before injected and maximum exchange after injected. *P<0.05, **P<0.01, ***P<0.001, significantly different from the corresponding control values (vehicle group), ANOVA.
Table 3. Effects of the extracts of Anemarrhena asphodeloides (AA) and mangiferin on the
hyperthermia induced by intracerebroventricular injection of
S-nitroso-N-acetylpenicillamine (SNAP), sodium nitroprusside (SNP) or 8-Bromo-cGMP
Change in colonic temperature (∆°C) Treatment
Normal SNAP SNP 8-Bromo-cGMP
Vehicle (i.p.) 0.11±0.15 1.81±0.20 1.35±0.21 0.75±0.13 AA 0.1 g/kg (i.p.) -0.55±0.10 1.79±0.11 1.30±0.15 0.76±0.18 0.5 g/kg (i.p.) -0.95±0.15* 1.52±0.20 1.18±0.15 0.60±0.21 1.0 g/kg (i.p.) -1.28±0.16** 1.45±0.16 1.00±0.10 0.43±0.14 2.0 g/kg (i.p.) -1.42±0.20** 1.36±0.13 0.95±0.20 0.21±0.20 Mangiferin 5.0 mg/kg (i.p.) -0.70±0.09* 1.82±0.08 1.34±0.21 0.74±0.11 10.0 mg/kg (i.p.) -0.94±0.20* 1.71±0.17 1.25±0.18 0.62±0.16 20.0 mg/kg (i.p.) -1.20±0.16** 1.50±0.10 1.15±0.04 0.54±0.22 40.0 mg/kg (i.p.) -1.78±0.21*** 1.44±0.21 0.10±0.17 0.43±0.20
AA and mangiferin were injected 120 min after SNAP (10µg/10µl, i.c.v.), 120 min after SNP (20µg/10µl, i.c.v.) or 90 min after 8-Bromo-cGMP (100µg/10µl, i.c.v.) injected. The values are mean±SEM. of 8 rats per group. ∆, Denote the difference between the control values before injected and maximum exchange after injected. *P<0.05, significantly different from the corresponding control values (saline group), ANOVA.
