麻醉模型之建立
計畫編號：NSC 90-2213-E-002-060
執行期限：89 年 8 月 1 日至 90 年 7 月 31 日
主持人：趙福杉 台灣大學醫學工程研究所
兼任助理：李振宇
一、中文摘要 本計畫以大鼠麻醉自動監控系統，透 過視窗圖形操作介面來量測血壓波形、腦 電圖及控制注射幫浦給藥，並分析血壓波 參數隨著大鼠麻醉深度增加之變化，及麻 醉深度與大鼠體重、麻藥濃度關係，以建 立其數學模型。結果顯示血壓隨著麻醉深 度之增加而降低，其次麻醉致死所需之時 間與大鼠體重呈指數之正比關係，而與麻 藥濃度呈反比之關係。對體重及濃度做正 規化之結果可以得到類似的曲線，若再將 其做進一步的整合，應可得到一曲線範本 (template)，進而掌握大鼠體重、麻藥濃度 對麻醉過度致死過程的影響。 關鍵詞：血壓、麻醉、大鼠、自動控制 Abstr actAn automatic system was designed for the control and mornitoring of the anesthetic depth of the rat. This window-based system is capable of measuring blood pressure (BP) and electroencephagram (EEG), and
controlling the drug delivery by an infusion pump. To understand mechanisms involved in anesthesia, the changes of BP, the effects of body weight of the experiment animals, and the concentration of the anesthetic agent during an experiment were recorded.
Later analysis shows that the BP decays as the depth of anesthesia increases. The time needed for a rat to die due to overdose of anesthesia is proportionally increased as the rat's body weight increases in an exponential manner. On the other hand, such a time is inversely proportional to the concentration of the anesthetic drug. It is suggested that a conbined curve template may be an adequate index for the monitoring of anesthetic level. Keywor ds: blood pressure, anesthesia, rat,
automatic control
二、前言
在開刀房的手術進行過程中，麻醉深 度的監控是一項十分重要的工作，麻醉醫 師在手術過程中必須隨時觀察許多生理特 徵，如瞳孔對光之反應、吞嚥、流汗、四 肢對痛之反應等，以判斷麻醉之深度並給 藥，這些都是十分繁瑣的工作，所以在長 時間之手術過程中，稍不留神就會出錯， 尤其是為了手術之需要，患者通常也會注 射肌肉麻痺之藥劑，使得病人不會因手術 之痛覺而令身體、四肢有任何的移動，如 此一來，只有經驗豐富的麻醉醫師才能判 讀麻醉深度是否適當了。病人的生命安危 就在轉瞬之間，一旦有了失誤，嚴重時往 往會使病人失去生命，因此麻醉醫師的工 作壓力十分巨大。由於科技的快速發展， 在臨床醫學上儀器的應用也隨之突飛猛 進，心電圖、腦波圖、呼吸功能、電解質 等等的監測儀器的功能也都精益求精，然 而由於目前臨床上整合性的麻醉監測系統 尚未完善建立，無法做到早期預警的功 能，麻醉師需要時時刻刻注意許多不同的 生理訊號，以調整麻醉藥的劑量，為了能 夠準確地判斷麻醉深度以降低麻醉不當之 風險，因此有必要發展出一套麻醉之自動 監控系統，監控與整合麻醉相關的各項生 理參數，如呼吸之 CO2濃度、血壓值、心 跳等，自動評估麻醉的深度，並能夠早期 偵測麻醉過深或不當並發出警告。而由於 不同麻醉藥物之作用機制、不同生理參數 之對麻醉深度間的變化關係及其各自之靈 敏度，加上每位患者之年齡、性別、體重 及體質對麻醉藥物之反應不盡相同，所以 麻醉監控是十分棘手的問題。 良好的麻醉監控系統需要有準確的麻 醉模型作為依據，然而在臨床上不容易得 到人體各種麻醉深度的資料，因此我們藉 由動物實驗來建立精確的麻醉模型，作為控制麻醉深度之參考。因而今年之計畫我 們以之前所建立之實驗動物麻醉自動監控 系統為基礎，進行初步之動物實驗，分析 各項生理參數與麻醉深度間的關係，以作 為日後臨床應用控制麻醉深度之參考。本 期計劃先對血壓波及腦波的一些時域參數: 平均血壓、心跳數和脈壓大小以及頻譜的 變化，作一些初步的研究，觀察麻醉藥物 所造成的影響，並分析這些生理參數與體 重及藥物濃度之間的關係。
三、方法
系統架構 系統架構如圖 1 所示。本系統所使用的儀 器分為兩大類，第一類包含了電極、濾波 器、放大器、個人電腦、資料擷取介面卡 ( PCI-MIO-16E-4, National Instruments ) 等，是用來記錄與分析電生理信號，第二 類 則 由 注 射 幫 浦 ( KDS 200, Stoelting Co.) 、 血 壓 監 視 器 以 及 恆 溫 電 毯 ( AH 50-7053-F, Harvard Apparatus )所組成，包 含了麻醉藥物的注射與體溫的維持等，是 用來監控與維持老鼠的生理狀況於正常範 圍 。 在 系 統 軟 體 之 組 成 方 面 ， 我 們 以 LabVIEW ( National Instruments ) 及 MATLAB ( MathWorks ) 為主。LabVIEW 是用來完成儀器的控制與資料的擷取， MATLAB 則是用來進一步分析實驗數據。 動物手術 本計畫以大鼠(Wistar)為實驗動物，先 以巴比妥鹽（pentobarbital sodium）溶液作 腹腔麻醉（50 mg/kg），再作動靜脈及氣管 插管，在頸動脈量取血壓信號，麻醉藥劑 是以靜脈插管的方式，透過注射幫浦來給 藥，量取大鼠的肛溫並連接電毯作恆溫控 制，以二氧化碳監視器量測大鼠呼吸的二 氧化碳濃度及呼吸頻率。另外將大鼠頭部 固定，切開頭皮之後再鎖入不鏽鋼螺絲作 為 EEG 之量測電極。 實驗流程 整個系統（包括硬體與軟體）以個人 電腦為中心，我們透過在 LabVIEW 環境下 所編寫的圖控軟體，先由 RS-232 介面命令 藥劑，接著每隔 30 分鐘取一段 10 秒鐘的 血壓與腦波的資料。其中血壓資料是由血 壓監視器（gain=25 mV/mmHg, bandwidth : DC-150 Hz）量測，而腦波則是由不鏽鋼螺 絲電極量測，在經過濾波、放大（gain=2500, bandwidth: 0.1-100 Hz）後，與血壓波形一 併透過資料擷取介面卡取樣到電腦，並加 以記錄存檔，系統運作時之操作畫面如圖 2 所示。最後，實驗所得之血壓波形與腦波 波形再由 MATLAB 語言所編寫的程式作 進一步之分析，以求得所需的參數，如血 壓平均值、脈波高度與心跳速率等。 實驗設計 所量測的生理參數（output）有兩類： 血壓波形與 EEG，而所控制的變數（input） 則有兩項：一、是注射藥物之濃度，二、 是大鼠之體重（年齡或代謝率）。為了簡 化實驗之複雜度，以不同體重之大鼠，注 射不同濃度之巴比妥鹽溶液作系列之實 驗。 訊號分析 血壓波的資料在時域分析方面計算血 壓平均值、脈波高度(收縮壓減去舒張壓) 與心跳速率等數據，在頻域分析方面則使 用 FFT 觀察其功率密度頻譜(power spectral density)分佈的變化情形。四、結果
圖 3 為其中一隻大鼠平均血壓、心跳 速率及脈波高度等血壓波參數隨著大鼠麻 醉深度增加之變化情形，由圖中可看出平 均血壓與心跳速率二者相關性很高，而脈 波高度則與其他二者較無關聯，這個現象 普遍存在各組實驗，全部實驗大鼠平均血 壓 與 心 跳 速 率 相 關 係 數 （ correlation coefficient）之平均值為 0.8473，且除了 4 組資料外，其餘組之相關係數皆高於 0.9， 因此在大鼠的過度麻醉致死的過程中，平 均血壓與心跳速率的關係很密切，其曲線 之趨勢大致相同。 在頻域分析方面，圖 4 為此大鼠在麻 醉過程中血壓波減去其平均值之後的頻譜 分布的變化情形，能量主要集中在主頻，也就是大鼠的心跳速率，低於主頻的主要 是呼吸的影響，高於主頻的則是主頻之倍 頻，也就是諧波之成份，諧波之大小隨著 頻率的升高而降低。主頻與倍頻大致上都 隨著麻醉深度的增加逐漸下降，與心跳速 率的變化趨勢相同，而頻譜交流部分的總 能量變化趨勢則與脈波高度的變化趨勢相 同。 如圖 5 所示為 3 隻不同體重之大鼠在 連續注射 20mg/ml 濃度的麻藥下，由輕度 麻醉至死亡平均血壓的變化趨勢，由圖可 知隨著體重之增加麻醉致死所花之時間也 上升，亦即越重之大鼠越能承受較大之劑 量。由大鼠體重與麻藥承受度將不同體重 之 大 鼠 之 平 均 血 壓 的 變 化 趨 勢 正 規 化 ( normalize ) ，其結果如圖 6 所示，分別為 30mg/ml 與 20mg/ml 濃度之麻藥下麻醉致 死之平均血壓的變化趨勢，不同濃度之正 規化曲線有顯著的不同。另外如圖 7 所示， 為體重相同為 500 g 左右之大鼠在不同麻 藥濃度下之平均血壓的變化趨勢曲線，可 知隨著麻藥濃度之增加麻醉致死所花之時 間減少，亦即越重之劑量越能縮短致死時 間。若將注射不同麻藥濃度之大鼠之平均 血壓的變化趨勢正規化其結果如圖 8 所示。
五、討論
由大鼠平均血壓、心跳速率及脈波高 度等血壓波參數隨著大鼠麻醉深度增加之 變化情形可知平均血壓與心跳速率二者相 關性很高，脈波高度則與其他二者較無關 聯。頻譜分布的能量主要集中在主頻，也 就是大鼠的心跳速率。主頻與倍頻大致上 都隨著麻醉深度的增加逐漸下降，與心跳 速率的變化趨勢相同，而頻譜交流部分的 總能量變化趨勢則與脈波高度的變化趨勢 相同。 由 不 同 體 重之大鼠注射相同濃度麻 藥，以及相同體重之大鼠注射不同濃度麻 藥之實驗資料，分別對體重及濃度做正規 化之結果可以得到類似的曲線，若再將其 做進一步的整合，應可得到一曲線範本 (template)，掌握大鼠體重、麻藥濃度對麻 醉過度致死過程的影響。 本計畫得到麻醉深度與大鼠體重、麻 藥濃度關係初步之確認，最近準備將後續 之成果整理並發表至期刊，動物實驗方面 的資料亦需要進一步分析，尤其是腦波之 資料，將其結果配合血壓波的參數可能更 佳。六、參考資料
1. P.S. Sebel, E. Lang, I.J. Rampil, P.F.
White, R. Cork, M. Jopling, N.T. Smith, PSA. Glass and P. Manberg, “A
multicenter study of bispectral electroencephalogram analysis for monitoring anesthetic effect,” Anesth. Analg., vol. 84, pp. 891-899, 1997.
2. R. Flaishon, A. Windsor, J. Sigl and P.S.
Sebel, “Recovery of consciousness after thiopental or propofol,” Anesthesiology, vol. 86, pp. 613-619, 1997.
3. L.L. Gustafasson, W.F. Ebling, E.Osaki
and D.R. Stanski, “Quantitation of depth of thiopental aneasthesia in the rat,” Anesthesiology, vol. 84,pp.
415-427,1996.
4. J.-Y. Li and F.-S. Jaw, “Development of
an automatic system for anesthetic monitoring and control,” Conference on Engineering Technology and
Applications to Chinese and Western Medicine, May, 2000.
體溫 血壓監視器 恆溫電毯 注射幫浦 放大器 電 極 + - 濾波器 A/D 資料分析 (Matlab) 儀器控制 (LabView) PC 圖 1 本系統之組成。 圖 2 以 LabVIEW 環境所開發之使用者操作介面。 Time (min.) 0 30 60 90 120 150 B lo od P re ss u re ( m m H g ) 0 20 40 60 80 100 120 140 H ea rt Ra te ( b ea ts /m in .) 150 200 250 300 350 400 450 500 Mean BP Height*100 HeartRate Time (min.) 0 30 60 90 120 150 B lo od P re ss u re ( m m H g ) 0 20 40 60 80 100 120 140 H ea rt Ra te ( b ea ts /m in .) 150 200 250 300 350 400 450 500 Mean BP Height*100 HeartRate 圖 3 大白鼠經由靜脈連續注射高濃度麻醉藥之死 亡過程，其平均血壓、脈壓高度與心跳之變化情形。 圖 4 不同麻醉時期血壓波功率頻譜中主頻與各諧 波頻率的變化。 Time ( min. ) 0 60 120 180 240 300 360 420 480 540 600 660 P er ce n ta g e ( % ) 20 30 40 50 60 70 80 90 100 110 315g 530g 730g Time ( min. ) 0 60 120 180 240 300 360 420 480 540 600 660 P er ce n ta g e ( % ) 20 30 40 50 60 70 80 90 100 110 315g 530g 730g 圖 5 不同體重之大鼠在連續注射 20 mg/ml 濃度的 麻藥下，由輕度麻醉至死亡平均血壓的變化趨勢。
Nor malized Time
0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 N o rm a li ze d M ea n B P . 0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 30 mg/ml 20 mg/ml
Nor malized Time
0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 N o rm a li ze d M ea n B P . 0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 30 mg/ml 20 mg/ml 圖 6 將圖 5 麻醉時間對體重正規化後，30 mg/ml 與 20 mg/ml 濃度之麻藥下麻醉致死之平均血壓的 變化趨勢。 0 30 60 90 120 150 min .
0 30 60 90 120 150 180 210 240 270 300 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 25 mg/ml 22.5 mg/ml 20 mg/ml Time ( min. ) P er ce n ta g e ( % ) 0 30 60 90 120 150 180 210 240 270 300 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 25 mg/ml 22.5 mg/ml 20 mg/ml Time ( min. ) P er ce n ta g e ( % ) 圖 7 體重 500 g 之大鼠在連續注射不同濃度的麻 藥下，由輕度麻醉至死亡平均血壓的變化趨勢。 0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 500 gw 300 gw
Nor malized Time
N o r m a li z ed M ea n B P . 0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 500 gw 300 gw
Nor malized Time
N o r m a li z ed M ea n B P . 圖 8 將圖 7 麻醉時間對麻藥濃度正規化後，體重 300 g 及 500 g 之大鼠麻醉致死之平均血壓的變化 趨勢。
