I-Shou University Institutional Repository:Item 987654321/12801

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(1)義守大學生物技術與化學工程研究所碩士論文以自由基 SH2'反應探討自由基加成環化反應其取代基效應、溶劑效應與立體化學 U s ing Fr e e Rad ica l SH2' R e act io n to Stu dy t he F re e Rad ica l A dd ition Cyc lizat io n R eac tions by Sub st it uen t Eff ec t, So lv ent Eff ec t an d S te reo c he mis try. 研究生：孔堯璋指導教授：吳裕文博士. 中華民國一百年七月.

(2) 以自由基 SH2'反應探討自由基加成環化反應其取代基效應、溶劑效應與立體化學 U s ing Fr e e Rad ica l SH2' R e act io n to Stu dy t he F re e Rad ica l A dd ition Cyc lizat io n R eac tions by Sub st it uen t Eff ec t, So lv ent Eff ec t an d S te reo c he mis try 研究生：孔堯璋. Student：Yao-Zhang Kong. 指導教授：吳裕文. Advisor：Yuh-Wern Wu. 義守大學生物技術與化學工程研究所碩士論文 A Thesis Submitted to Graduate Institute of Biotechnology and Chemical Engineering I-Shou University in Partial Fulfillment of the Requirements for the Master degree in Biotechnology and Chemical Engineering July , 2011 Kaohsiung, Taiwan, Republic of China. 中華民國一百年七月 b.

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(4) 中文摘要近年來，自由基在有機合成上的應用逐漸受到重視，尤其是進行自由基加成環化時所表現的位向與立體選擇性更是深受重視。利用第三丁基自由基與不對稱二烯【(E)-(4-溴-2-丁烯)丙烯酸酯、N甲苯基-N-(2-(氯甲基)丙烯基)丙烯醯胺】，進行自由基加成環化反應。變化取代基極性效應，探討自由基加成到不同的雙鍵上時的位向選擇性與立體選擇性，並且確認產物的立體結構。探討反應物在二甲基亞碸、乙腈、四氫呋喃、苯等不同溶劑中，是否會影響產物的向選擇性與立體選擇性。最後研究取代基之立體效應，利用取代基在雙鍵的不同位置上，探討自由基加成至雙鍵後取代基立體效應對環化反應產物其位向選擇性與立體選擇性的影響。. 關鍵詞：自由基 SH2'反應、自由基加成環化反應、第三丁基自由基、溶劑效應、取代基立體效應、取代基極性效應. I.

(5) 英文摘要 In recent years, using the free radicals in organic synthesis becomes more important, especially the regioselectivity and stereoselectivity of the free radical cyclization reactions are highly regarded. The free radical addition cyclization reactions of t-butyl radical with asymmetric dienes, (E)-4-bromobut-2-enyl acrylate) and (N-benzyl-N-(2-(chloro methyl)allyl)acrylamide) , have been studied. The regioselectivity and stereoselectivity of the free radical addition cyclization were studies by the substituent effect which includes the polar effect and the steric effect. The structure and stereochemistry of the addition cyclization products were established and identified. The regioselectivity and stereoselectivity of the free radical addition cyclization were also studies by the solvent effect. The solvents include dimethyl sulfoxide, acetonitrile, tetrahydrofuran, and benzene.. Keyword: Free radical SH2' reaction; Free radical addition cyclization reaction; t-Butyl radical; Solvent effect; The substituent steric effect;. The substituent polar effect. II.

(6) 謝. 誌. 首先要感謝我的指導教授吳裕文老師，在他細心的教導指正下，使實驗與課業方面可以順利進行，而論文趨於完整且內容紮實，也讓我在就讀研究所的期間學習到很多做人處事的道理與方法，相信在往後的日子中一定可以讓我受用無窮。感謝楊志馮老師給予我許多寶貴的意見，且在旁協助我完成論文。感謝李少榕老師、黃美麗老師、莊麗月老師和洪錫勳老師，在這就讀研究所的期間給予許多不同以往的學習觀念，讓我在學習上能有不一樣的突破。感謝口試委員李少榕老師與郭曼娫博士，在口試上給予指導，使論文寫作更為紮實。研究期間，感謝同學建穎、明裕、坤利、芷翔、建盛與學弟妹愛如、欣鈴、嘉瑜給與我難忘的研究所生活。最後要感謝我的家人，給予我堅固的後盾和精神上個支持與鼓勵，使我無後顧之憂的學習並且完成學業。願此成果與他們分享。. III.

(7) 目. 錄. 中文摘要.......................................................................................................................... I 英文摘要......................................................................................................................... II 謝. 誌........................................................................................................................... III. 目. 錄....................................................................................................................... IV. 圖目錄...................................................................................................................... VII 表目錄....................................................................................................................... IX 附錄圖譜目錄............................................................................................................. IX 第一章前. 言....................................................................................................... 1. 1.1 自由基反應...................................................................................................... 2 1.1.1 自由基加成反應 .................................................................................. 2 1.1.2 自由基環化反應 .................................................................................. 3 1.1.3 自由基加成環化反應 .......................................................................... 6 1.2 自由基加成反應其取代基極性效應 ............................................................. 7 第二章論文回顧....................................................................................................... 8 第三章 (E)-4-(溴-2-丁烯)丙烯酸酯與第三丁基氯化汞的自由基加成環化反應 14 3.1 (E)-4-(溴-2-丁烯)丙烯酸 ( (E)-4-bromobut-2-enyl acrylate)合成 ............... 17 3.2 (E)-4-(溴-2-丁烯)丙烯酸酯與第三丁基自由基之加成環化反應 ............... 19 3.3 (E)-4-(溴-2-丁烯)丙烯酸酯與第三丁基自由基加成環化反應之溶劑效應 21 3.4 (E)-4-(溴-2-丁烯)丙烯酸酯與第三丁基自由基加成環化反應之立體選擇性及位向選擇性....................................................................................................... 26 3.4.1 (E)-4-(溴-2-丁烯)丙烯酸酯與第三丁基自由基加成環化反應之位向選擇性........................................................................................................... 27. IV.

(8) 3.4.2 (E)-4-(溴-2-丁烯)丙烯酸酯與第三丁基自由基加成環化反應之立體選擇性........................................................................................................... 28 3.4.3 (E)-4-(溴-2-丁烯)丙烯酸酯與第三丁基自由基加成環化反應之環化反應............................................................................................................... 31 第四章 N-甲苯基-N-(2-(氯甲基)丙烯基)丙烯醯胺與第三丁基氯化汞的自由基加成環化反應............................................................................................................... 35 4.1 N-甲苯基-N-(2-(氯甲基)丙烯基)丙烯醯胺 (N-benzyl-N-(2-(chloromethyl)allyl)acrylamide)合成 ........................................ 37 4.2 N-甲苯基-N-(2-(氯甲基)丙烯基)丙烯醯胺與第三丁基自由基之加成環化反應....................................................................................................................... 43 4.3 N-甲苯基-N-(2-(氯甲基)丙烯基)丙烯醯胺與第三丁基自由基加成環化反應產物其結構鑑定 .............................................................................................. 49 第五章結. 論..................................................................................................... 56. 第六章實驗部分..................................................................................................... 57 6.1 藥. 品........................................................................................................ 57. 6.1.1 試藥級溶劑 ........................................................................................ 57 6.1.2 試劑..................................................................................................... 57 6.2 儀. 器........................................................................................................ 57. 6.2.1 氣相層析儀(GC) ................................................................................ 58 6.2.2 氣相層析質譜儀(GCMS) .................................................................. 58 6.2.3 光化學反應器(PR-2000).................................................................... 59 6.2.4 核磁共振光譜儀(NMR) ..................................................................... 59 6.3 實驗步驟........................................................................................................ 60 6.3.1 (E)-4-(溴-2-丁烯)丙烯酸酯製備(化合物 12)..................................... 60 6.3.2 第三丁基氯化汞的製備 .................................................................... 60. V.

(9) 6.3.3 (E)-4-(溴-2-丁烯)丙烯酸酯製備與第三丁基氯化汞進行自由基加成環化反應....................................................................................................... 61 6.3.4 N-甲苯基-2-(氯甲基)-2-丙烯胺製備(化合物 19) ............................. 62 6.3.5 N-甲苯基-N-(2-(氯甲基)丙烯基)丙烯醯胺製備(化合物 20) ........... 63 6.3.6 N-甲苯基-N-(2-(氯甲基)丙烯基)丙烯醯胺與第三丁基氯化汞進行自由基加成環化反應 ...................................................................................... 63 參考文獻....................................................................................................................... 65 附錄............................................................................................................................... 66. VI.

(10) 圖目錄圖 1.1-1. 分子內自由基環化反應之路徑 .................................................................. 3. 圖 1.1-2. 分子內自由基環化反應之混成軌域 .......................................................... 4. 圖 1.1-3. exo 與 endo 環化反應之反應速率 ............................................................ 5. 圖 1.1-4. 自由基加成環化反應 .................................................................................. 6. 圖 3.1-1. 化合物 12 (E)-4-bromobut-2-enyl acrylate 合成 ...................................... 17. 圖 3.2-1. 化合物 12 進行自由基加成環化反應之反應機構 .................................. 20. 圖 3.3-1. 化合物 12 進行照光反應之反應機構 ...................................................... 23. 圖 3.4-1. 化合物 14 之 1HNMR 化學位移 ............................................................... 28. 圖 3.4-2. 化合物 14 的立體異構物 .......................................................................... 28. 圖 3.4-3. 化合物 14 NOESY 圖譜 ............................................................................ 29. 圖 3.4-4. 化合物 14 的立體結構 .............................................................................. 30. 圖 3.4-5. 甲基自由基加成至乙烯反應路徑 ............................................................ 31. 圖 3.4-6. 第三丁基自由基加成至化合物 12 之路徑 .............................................. 32. 圖 3.4-7. 第三丁基自由基進行加成環化反應形成 14b 之路徑 ............................ 32. 圖 3.4-8. 第三丁基自由基加成至化合物 12 之加成環化路徑 .............................. 33. 圖 4-1. 化合物 6 與化合物 20 結構 ......................................................................... 36. 圖 4.1-1. 化合物 18 N-benzylacrylamide 合成 ........................................................ 37. 圖 4.1-2. 化合物 20 N-benz yl-N-(2-(chloromethyl)allyl)acrylamide 之合成......... 38. 圖 4.1-3. 化合物 20 N-benz yl-N-(2-(chloromethyl)allyl)acrylamide 之合成......... 39. 圖 4.1-4. 化合物 201HNMR 與 13CNMR 圖譜 ........................................................ 40. 圖 4.1-5. 化合物 20 之 GC/MS 圖譜 ........................................................................ 40. 圖 4.1-6. 化合物 21a 與 21b 氫原子之化學位移 .................................................... 42. 圖 4.1-7. 化合物 20a 與 20b 氫原子之化學位移 .................................................... 42 VII.

(11) 圖 4.2-1. 化合物 20 進行自由基加成環化反應之反應機構 .................................. 44. 圖 4.2-2. s-cis 與 s-trans 之平衡 ............................................................................... 48. 圖 4.3-1. 化合物 20 照光反應後產物之 GC/MS 圖譜............................................ 49. 圖 4.3-2. 化合物 20 照光反應後的化合物之 1HNMR 圖譜與 13CNMR 圖譜 ...... 50. 圖 4.3-3. 化合物 20 照光反應後的化合物之 DEPT ............................................... 51. 圖 4.3-4. 化合物 28a 與化合物 28b 之 13CNMR 與 1HNMR 化學位移 ................ 52. 圖 4.3-5. 化合物 28 ................................................................................................... 55. VIII.

(12) 表目錄表 1.2-1. Relative Rate in the Addition Reaction of t-Butyl Radical to 2-substituted. Allyl Chloride ................................................................................................................. 7 表 3-1. 化合物 9a、 9b 與第三丁基氯化汞進行照光反應 ................................... 15. 表 3.1-1. 化合物 12 與化合物 13 產率 .................................................................... 18. 表 3.2-1. 化合物 12 與第三丁基氯化汞進行照光反應 .......................................... 20. 表 3.3-1. 化合物 12 在不同溶劑下進行照光反應 .................................................. 22. 表 3.3-2. 化合物 12 在不同溶劑不同燈源下進行照光反應 .................................. 26. 表 4.1-1. 化合物 21 之異構物比例 .......................................................................... 41. 表 4.2-1. 化合物 20 與第三丁基氯化汞進行照光反應 .......................................... 45. 表 4.2-2. exo 與 endo 環化反應之反應速率 .......................................................... 46. 表 4.2-3. 化合物 31 進行分子內自由基環化反應之位置選擇性 .......................... 47. 表 4.3-1. 化合物 28a 與化合物 28b 之 13CNMR 相對化學位移 ............................ 53. 表 4.3-2. 化合物 28a 與化合物 28b 之 1HNMR 相對化學位移 ............................. 53. 表 4.3-3. 化合物 28a 其 HMBC 之相對關係........................................................... 54. IX.

(13) 附錄圖譜目錄圖譜 1-1. 化合物 12 1HNMR .................................................................................... 67. 圖譜 1-2. 化合物 12 1HNMR .................................................................................... 68. 圖譜 1-3. 化合物 12 1HNMR .................................................................................... 69. 圖譜 2. 化合物 12 13CNMR .................................................................................. 70. 圖譜 3. 化合物 12 DEPT ...................................................................................... 71. 圖譜 4-1. 化合物 14 1HNMR .................................................................................... 72. 圖譜 4-2. 化合物 14 1HNMR .................................................................................... 73. 圖譜 4-3. 化合物 14 1HNMR .................................................................................... 74. 圖譜 5. 化合物 14 13CNMR .................................................................................. 75. 圖譜 6. 化合物 14 DEPT ...................................................................................... 76. 圖譜 7-1. 化合物 14 COSY ...................................................................................... 77. 圖譜 7-2. 化合物 14 COSY ...................................................................................... 78. 圖譜 8-1. 化合物 14 NOESY .................................................................................... 79. 圖譜 8-2. 化合物 14 NOESY .................................................................................... 80. 圖譜 8-3. 化合物 14 NOESY .................................................................................... 81. 圖譜 9-1. 化合物 14 HSQC ...................................................................................... 82. 圖譜 9-2. 化合物 14 HSQC ...................................................................................... 83. 圖譜 9-3. 化合物 14 HSQC ...................................................................................... 84. 圖譜 10-1. 化合物 14 HMBC ................................................................................... 85. 圖譜 10-2. 化合物 14 HMBC ................................................................................... 86. 圖譜 10-3. 化合物 14 HMBC ................................................................................... 87. 圖譜 11-1. 化合物 17 1HNMR .................................................................................. 88. 圖譜 11-2. 化合物 17 1HNMR .................................................................................. 89 X.

(14) 圖譜 11-3. 化合物 17 1HNMR .................................................................................. 90. 圖譜 12-1. 化合物 17 13CNMR ................................................................................. 91. 圖譜 12-2. 化合物 17 13CNMR ................................................................................. 92. 圖譜 13-1. 化合物 18 1HNMR .................................................................................. 93. 圖譜 13-2. 化合物 18 1HNMR .................................................................................. 94. 圖譜 14. 化合物 18 13CNMR ................................................................................ 95. 圖譜 15. 化合物 19 1HNMR ................................................................................. 96. 圖譜 16. 化合物 19 13CNMR ................................................................................ 97. 圖譜 17. 化合物 19 DEPT .................................................................................... 98. 圖譜 18-1. 化合物 20 1HNMR .................................................................................. 99. 圖譜 18-2. 化合物 20 1HNMR ................................................................................ 100. 圖譜 18-3. 化合物 20 1HNMR ................................................................................ 101. 圖譜 19-1. 化合物 20 13CNMR ............................................................................... 102. 圖譜 19-2. 化合物 20 13CNMR ............................................................................... 103. 圖譜 20. 化合物 20 DEPT .................................................................................. 104. 圖譜 21-1. 化合物 20 COSY .................................................................................. 105. 圖譜 21-2. 化合物 20 COSY .................................................................................. 106. 圖譜 22-1. 化合物 20 NOESY ................................................................................ 107. 圖譜 22-2. 化合物 20 NOESY ................................................................................ 108. 圖譜 23-1. 化合物 20 HSQC .................................................................................. 109. 圖譜 23-2. 化合物 20 HSQC .................................................................................. 110. 圖譜 23-3. 化合物 20 HSQC .................................................................................. 111. 圖譜 24-1. 化合物 20 HMBC ................................................................................. 112. 圖譜 24-2. 化合物 20 HMBC ................................................................................. 113. 圖譜 24-3. 化合物 20 HMBC ................................................................................. 114. 圖譜 25-1. 化合物 28 1HNMR ................................................................................ 115 XI.

(15) 圖譜 25-2. 化合物 28 1HNMR ................................................................................ 116. 圖譜 25-3. 化合物 28 1HNMR ................................................................................ 117. 圖譜 26-1. 化合物 28 13CNMR ............................................................................... 118. 圖譜 26-2. 化合物 28 13CNMR ............................................................................... 119. 圖譜 26-3. 化合物 28 13CNMR ............................................................................... 120. 圖譜 27. 化合物 28 DEPT .................................................................................. 121. 圖譜 28-1. 化合物 28 COSY .................................................................................. 122. 圖譜 28-2. 化合物 28 COSY .................................................................................. 123. 圖譜 29-1. 化合物 28 NOESY ................................................................................ 124. 圖譜 29-2. 化合物 28 NOESY ................................................................................ 125. 圖譜 29-3. 化合物 28 NOESY ................................................................................ 126. 圖譜 30-1. 化合物 28 HSQC .................................................................................. 127. 圖譜 30-2. 化合物 28 HSQC .................................................................................. 128. 圖譜 31-1. 化合物 28 HMBC ................................................................................. 129. 圖譜 31-2. 化合物 28 HMBC ................................................................................. 130. XII.

(16) 第一章前. 言. 自由基環化反應研究在近年來是蓬勃發展 1, 2, 3, 4，目前國內也有多位學者從事這方面研究，至於自由基加成至雙鍵再進行環化的研究，這方面的文獻就不像自由基環化反應那樣豐富。而環狀化合物所表現的位向選擇性(regio selectivity) 與立體選擇性(stereo selectivity)，同時深受有機化學家的重視。5, 6 自由基具有一個未配對的電子，是一個活性很高的物質。儘管一般的自由基是一個不帶電荷的中性物質，但隨著連接在自由基上取代基的不同，讓自由基所表現出的性質也不盡相同，會導致有不同的反應性。當碳自由基上有烷基取代基時，會因為烷基的誘導效應而使得碳自由基具有親核性，此碳自由基被視為親核性的自由基，易與丙烯酸酯、丙烯腈等易接受電子的烯類進行加成反應。連接在磺醯基等拉電子基的自由基具有親電性的性質，此種自由基被視為缺電子的自由基，易與乙酸乙烯等易提供電子烯類化合物加成進行反應。因此可以歸納出，當自由基所連接的取代基為推電子基時，此自由基會表現出親核性；若所連接的取代基為拉電子基時，則會表現出親電子性。自由基反應所經歷的過程可分為三個步驟。第一個步驟為起始步驟(initiation step)，分子化合物的鍵結均勻斷裂，而產生兩個自由基。第二個步驟為傳遞步驟 (propagation steps)，它是由一個自由基與一個化合物來進行反應，進而得到一個不同的自由基。最後一個步驟是鏈終止步驟(chain termination steps)，這是兩個帶著未共用電子的自由基，彼此相互鍵結而形成一個新的化合物，並且終止了鏈反應。. 1.

(17) 1.1 1.1.1. 自由基反應自由基加成反應. 自由基與不飽和鍵進行加成反應是自由基的主要反應，影響自由基加成反應的因素，主要以不飽和鍵的極性效應與立體效應為最主要影響因素，而又以立體效應的影響較大。. 當化合物上的雙鍵與叁鍵都無立體障礙時，將-CO2R 視為一拉電子基，此時雙鍵上 π 電子的密度應當小於叁鍵，而苯磺醯基自由基又是一親電子性自由基，所以自由基應該會往 π 電子密度較多的叁鍵加成，但實驗結果顯示卻是往雙鍵加成，如(方程式 1) 7，結果與取代基極性效應不符合。因此將-CO2R 視為一拉電子基時，預期降低雙鍵對親電子性自由基的活性，然而當親電子性自由基加成至 α,β-unsaturated ketone 的雙鍵產生的自由基中間產物，其自由基的未配位電子與 C=O 雙鍵產生共振現象，導致會提升此中間產物的穩定度，因而提升自由基加成至 α,β-unsaturated ketone 的雙鍵的速率。若是將化合物 1 的雙鍵上增加兩個甲基取代基形成化合物 3，則苯磺醯基自由基則選擇叁鍵加成，沒有看到往雙鍵加成的產物，如(方程式 2)。因此在自由基的加成反應中，在欲加成的不飽和鍵上的立體效應越大，自由基越不容易加成到此不飽和鍵，自由基比較容易加成到立體障礙小的雙鍵上。. 2.

(18) 1.1.2. 自由基環化反應. 當碳自由基進行分子內的環化反應時，主要分為兩個路徑，一是碳自由基往雙鍵的內側加成，稱為 exo；另一路徑是碳自由基往雙鍵的外側加成，則稱為 endo 如圖 1.1-1 8。. 圖 1.1-1. 分子內自由基環化反應之路徑. 如果自由基未配位電子往欲加成的碳原子進行 exo 或 endo 環化反應時，隨著此時碳原子的混成軌域不同，會有不同的環化型態，如圖 1.1-2。當欲加成的碳原子是 sp3 混成軌域時，自由基未配位電子與碳原子會形成四面體(tetrahedral)的形態進行環化反應，稱之為 exo(或 endo)-tet cyclization。若碳原子為 sp2 混成軌域時，自由基未配位電子與碳原子形成平面三角(trigonal)的型態進行環化反應，稱之為 3.

(19) exo(或 endo)-trig cyclization。碳原子為 sp 混成軌域時，則會以對角線(digonal)的方式進行環化反應，稱之為 exo(或 endo)-dig cyclization。. 圖 1.1-2. 分子內自由基環化反應之混成軌域. 分子內自由基進行 exo 或 endo 環化反應時，其化合物的結構與反應速率有很大的影響，如圖 1.1-3。當化合物鏈長在 6~7 碳且在欲進行環化反應的雙鍵上無取代基時，則進行 exo cyclization 的速率是比 endo cyclization 快，此結構是受到環化反應後所形成的環形結構之內角影響。若在欲進行 exo cyclization 的碳原子上有取代基時，受到其取代基立體障礙的影響，則進行 exo cyclization 的速率會比 endo cyclization 慢。. 4.

(20) 圖 1.1-3. exo 與 endo 環化反應之反應速率 5.

(21) 1.1.3. 自由基加成環化反應. 自由基加成環化反應基本上是將自由基加成反應與環化反應結合在一起的反應，且反應物的結構必須要有兩個或是兩個以上的不飽和鍵如圖 1.1-2 9. 圖 1.1-4 自由基加成環化反應. 6.

(22) 1.2. 自由基加成反應其取代基極性效應. 自由基是一個不帶電荷的中性物質，而所表現出的性質是與連接的取代基極性有關，不同性質的自由基進行反應時會有不同的反應性。因此若將自由基欲加成的不飽和鍵上，放置不同極性的取代基，藉此改變不飽和鍵的極性，也會影響到自由基的加成反應。本實驗室曾經報告過 SH2'加成反應 10 如(方程式 3)有很明顯的取代基效應，第三丁烷基自由基與 2-取代基丙烯氯進行 SH2'加成反應。. 從表 1.2-1 知當取代基為拉電子基時，加成反應相對速率較快；反之，當取代基為推電子基時，其加成反應相對速率變慢。. 表 1.2-1. Relative Rate in the Addition Reaction of t-Butyl Radical to 2-substituted Allyl Chloride Substituent X. σm. Relative rate. Cl. 0.37. 22.08. CH2OPh. 0.06. 3.04. H. 0. 1.00. Me. -0.069. 0.82. CH2SiMe3. -0.16. 0.36. 7.

(23) 所以在不飽和鍵上放置適當的取代基，則可以利用取代基的極性效應，來控制自由基加成的選擇性，利用此原理可望解決自由基加成環化反應位置選擇性的問題。. 8.

(24) 第二章論文回顧 1992 年 Bertrand 11 等人利用 4-甲基磺醯基自由基與 1,6-非對稱的二烯類進行自由基加成環化反應。當磺醯基自由基加成至同時擁有親核性與親電子性雙鍵的 1,6-二烯類時，並不符合ㄧ般認為磺醯基自由基是親電子性的自由基，這是因為磺醯基自由基加成至雙鍵時的可逆性所產生的位置選擇性，會有利於中間物的自由基進行環化反應。. 1995 年 Bertrand 12 等人利用 4-甲基磺醯基自由基與 1,6-非對稱的二烯類進行自由基加成環化反應。實驗結果自由基加成環化後，產物受到 1,2-和 1,5-取代基的立體效應所控制。. 9.

(25) 1999 年 Russell 7 等人發現當丙烯基丙烯酸酯上 γ 位置有雙烷基取代時，與溴化苯磺醯進行加成反應，會促進 γ-內酯結構的形成。γ-內酯上的 CαCβ 鍵的形成，可由 Cα 至 Cβ 和 Cβ 至 Cα 兩種自由基環化路徑。. 10.

(26) 同年 Russell 13 等人利用苯磺醯基自由基加成至丙烯酸基的雙鍵比自由基加成至丙烯基上雙鍵的反應性高之特性，與 N-(丙烯基)丙烯醯胺經由 Cα 至 Cβ 進行自由基環化反應，形成 γ-內醯胺。. 2000 年 Takeaki Naito 14 等人利用硫醇基自由基加成至醯胺酯上的二烯，進而得到環化後的醯胺酯，提供合成 α,β-雙取代基的 γ-內醯胺。. 11.

(27) 2004 年 Yannick Landais 15 使用 4-甲基磺醯基自由基與非對稱 1,6-二烯類進行 5-exo-trig 的自由加環化反應，實驗結果最多得到擁有四個不對稱碳中心的環戊烷類的化合物，意外得到了一個高立體選擇性的結果。. 12.

(28) 13.

(29) 第三章 (E)-4-(溴-2-丁烯)丙烯酸酯與第三丁基氯化汞的自由基加成環化反應本實驗室曾經將化合物 6【3-chloro-2-((2-chloroallyloxy)methyl) -1-propene】與第三丁基氯化汞於二甲基亞碸進行照光反應，得到化合物 7【3-chloro-5-me thylene-3-neopentyl tetrahydro-2H-pyran】和化合物 8【2-((2-chloroallyloxy)meth yl)-4,4-dimethylpent-1-ene】如(方程式 5) 16，而化合物 7 與化合物 8 的比例大約是 1：2。在化合物 6 中的 C2 和 C5 上的取代基分別為 Cl 和 CH2Cl 拉電子基，其中氯拉電子基的能力大於氯甲基拉電子基的能力，所以根據自由基取代基效應第三丁烷基自由基會選擇加成至 C1C2 雙鍵上大於 C5C6 雙鍵上，但是結果似乎不符合先前的預期。. 因此我們將原本裸露的 C5C6 雙鍵換成隱藏的雙鍵，藉此增加 C5C6 雙鍵上的立體障礙，此時自由基進行加成反應時，比較不容易加成至 C5C6 雙鍵。所以選定化合物 9a【(E)-1-bromo-4-(2-chloroallyloxy) -2-butene】與三丁基氯化汞進行照光反應，得到化合物 10【3-chloro-3-neopentyl-4-vinyltetrahydrofuran】和化合物 11【3-((2-chloroallyloxy)methyl)-4,4-dimethyl-1-pentene】 (方程式 6). 17. ，而化合. 物 10 與化合物 11 的比例大約是 4：1，此結果符合預期。不過依然有直接進行 SH2'反應的化合物產生，化合物 11 是第三丁基自由基加成至 C5 C6 雙鍵後進行 SH2' 14.

(30) 反應，此反應是會受到離去基效應影響，而離去基相對離去速率的相對排序是 I ＞Br＞SPh＞Cl＞＞OPh、SiMe18。因此我們將化合物 9a 的 Br 離去基換成離去速率較小的 OPh 離去基，目的是要降低離去基的離去能力，如化合物 9b 【(E)-1-benzenoxy-4-(2-chloroallyloxy)-2-butene】，使得進行 SH2'反應的產物降低，實驗結果發現化合物 10 與化合物 11 的比例提高至 6.5：1，如表 3-1，符合預期；但是卻降低化合物 10 與化合物 11 的產率。由上述結果歸納出，以自由基 SH2'反應來進行自由基加成環化反應，其離去基為好的離去基時，可以得到高的產率，但自由基加成的選擇性低；反之，其離去基為差的離去基時，可以得到高的自由基加成的選擇性，但其產率偏低。所以可以適當的調整離去基的種類，來達到產率與選擇性可以同時兼顧。. 表 3-1. 化合物 9a、 9b 與第三丁基氯化汞進行照光反應. 9a 9a 9a. 反應時間 hr 4 6 8. 9b 9b 9b. 4 6 8. 化合物. a. 化合物 10a 化合物 11a (%) (%) 41 10 49 12 51 12 2.5 3.2 4.1. 0.4 0.5 0.6. 此面積比是以固定內標準品 10%mmol 聯苯的面積而換算出. 15.

(31) Tedder 和 Walton 19 曾經報告自由基加成反應如果雙鍵上帶有含 π 軌域 ( CH2=CH-;C6H5-,等 )的取代基會加速自由基的加成速率。因此設計一個化合物 (E)-4-(溴-2-丁烯)丙烯酸酯(化合物 12)【(E)-4-bromobut-2-enyl acrylate】其結構相似化合物 9，其中 CO 與 Cl 二者的 σm 值分別為 0.38、 0.37 幾乎相同。由於自由基加成至化合物 12 的 C1C2 雙鍵後所形成的自由基中間產物，其自由基的未配對電子與 C=O 雙鍵，會產生共振現象產生。因此會穩定此加成的中間產物，所以提升第三丁基自由基加成至 C1C2 雙鍵的速率，因此有可能提高該雙鍵的位置選擇性。. 16.

(32) 3.1. (E)-4-(溴-2-丁烯)丙烯酸 ( (E)-4-bromobut-2-enyl. acrylate)合成首先將 acrylic acid 與 triethylamine 置於溶劑四氫呋喃中攪拌，加熱回流 1 小時。再取 trans-1,4-dibromo-2-butene 置於另一反應瓶中用四氫呋喃溶解，待 acrylic acid 去質子化後將溶液加入含有 trans-1,4-dibromo-2-butene 的反應瓶中反應 4 小時，如圖 3.1-1。反應完後進行萃取，在萃取時有得到黏稠狀的產物，將黏稠狀的物質與萃取的溶液分離後，將溶液除水及減壓濃縮後，以氣相層析質譜儀 (GCMS)檢測產物，除了有預期的化合物 12 的生成，還有化合物 13【(E)-2-bute ne-1,4-diyl diacrylate】的生成，如表 3.1-1。. 圖 3.1-1. 化合物 12 (E)-4-bromobut-2-enyl acrylate 合成. 17.

(33) 雖然有得到預期產物 12 與副產物 13 但是產率都很低，並且發現 acrylic acid 幾乎反應完，但是 trans-1,4-dibromo-2-butene 卻剩很多，不太合理。推測可能將 acrylic acid 去質子化時所產生的陰離子不進行取代反應，而進行親核基加成反應。於是將反應條件改為將 triethylamine 與 trans-1,4-dibromo-2-butene 同時置於反應瓶中與四氫呋喃攪拌，再將 acrylic acid 緩緩加入。目的是想要讓去質子化後的 acrylic acid 馬上可以與溶液中的 trans-1,4- dibromo-2-butene 進行反應避免進行親核基加成反應，且為了不讓反應太過於劇烈，所以選擇不加熱迴流而是增加反應的時間。反應完後進行萃取，將萃取後的溶液除水及減壓濃縮後，以氣相層析質譜儀 (GCMS)檢測產物。雖然有得到預期產物 12，可是還是有副產物 13，但是預期產物的產率有明顯增加，而且萃取時也沒有出現黏稠狀的物質。但是我們希望不要有化合物 13 出現，且可以得到產率較高的產物 12；因為化合物 13 產率太高，會增加純化時的困難度。於是試著改變反應時的溶劑，結果如表 3.1-1。發現到化合物 13 依然還是會產生，尤其在正己烷中，化合物 12 產率增加到 62%，但是化合物 13 的產率也增加了，並沒有達到我們原先設定目標，最後還是選擇使用四氫呋喃當溶劑。. 表 3.1-1. a. 化合物 12 與化合物 13 產率. 溶劑. 產物 12a. 產物 13a. 四氫呋喃. 55%. 12%. 乙腈. 45%. 10%. 乙醚. 24%. 9%. 正己烷. 62%. 25%. 乙醇. 26%. 11%. 此面積比是以固定內標準品 10% mmol 聯苯的面積而換算出. 18.

(34) 3.2. (E)-4-(溴-2-丁烯)丙烯酸酯與第三丁基自由基之加. 成環化反應第三丁基氯化汞是一種容易製備、非常穩定以及容易產生第三丁烷基自由基，而且第三丁烷基自由基是一種親核性的自由基。第三丁烷基自由基為三級的自由基，穩定性高。將化合物 12 與第三丁基氯化汞在不同反應條件下於二甲基亞碸中進行照光反應，得到化合物 14【3-neopentyl-4-vinyldihydrofuran-2(3H)-one】和化合物 15 【2-tert-butyl-3-butenyl acrylate】(方程式 7)，其結果如表 3.2-1。. 根據表 3.2-1 的結果，環化加成產物化合物 14 產率在不同反應條件下從 69% 至 77%，而 SH2'反應產物化合物 15 其產率在不同反應條件下從 12%至 19%。我們得知化合物 12 與第三丁基氯化汞照光反應會進行的反應機構，如圖 3.2-1。在化合物 12 中，C1C2 雙鍵的 C1 碳上是未接任何的取代基，沒有立體障礙，而且-CO2R 是一拉電子基，受其取代基的影響，對親核性的第三丁基自由基的加成速率較快。所以第三丁烷基自由基會加成至 C1C2 雙鍵上，先形成自由基中間產物 16，該中間產物再經由 5-exo cyclization 進行 SH2' 同步式反應形成化合物 14。. 19.

(35) 表 3.2-1. 化合物 12 與第三丁基氯化汞進行照光反應 a. 化合物 12 t-BuHgCl 反應時間化合物 12b 化合物 14b 化合物 15b. a. (當量). (當量). 1. 1. 1. 2. 1. 3. (小時). (%). (%). (%). 1. 5. 69. 12. 2. trace. 72. 15. 1. 1. 74. 15. 2. trace. 76. 17. 1. 1. 77. 19. 2. trace. 76. 18. 混合 0.2 mmole 的化合物 12 與不同當量比的 t-BuHgCl 在 5 mm 的 NMR 試管中以 100 W 的汞燈. 進行照光反應，溫度 39 ± 2 ℃ b. 此面積比是以固定內標準品 10% mmol 聯苯的面積而換算出. 圖 3.2-1. 化合物 12 進行自由基加成環化反應之反應機構. 第三丁基自由基也有機會加成至 C5C6 雙鍵上，而直接進行 SH2'同步式反應形成化合物 15(方程式 8)。在 C5C6 雙鍵上 C5 有取代基，因此有立體障礙，而第三 20.

(36) 丁基自由基又是一個立體效應較大的自由基，受立體障礙的影響導致不易加成至 C5C6 雙鍵上進行 SH2'同步式反應；雖然 C5C6 雙鍵上的取代基立體效應不利於自由基進行 SH2'同步式反應，然而 C5C6 雙鍵上有-CH2OCOR 和-CH2Br 二個拉電子基取代基，所以受到 C5C6 雙鍵上取代基的誘導效應 20，則提升親核性的第三丁基自由基加成至 C5C6 鍵的速率。且當直接進行 SH2'同步式反應時是破壞 π 鍵變成 σ 鍵，同時又形成另一個 π 鍵。然而自由基加成至 C1C2 雙鍵則是破壞 π 鍵變成 σ 鍵，所以自由基加成至 C5C6 雙鍵與自由基加成至 C1C2 雙鍵二者比較，自由基加成至 C5C6 雙鍵其相對的活化能也比較低。總合取代基的立體效應、極性效應與相對的活化能，我們發現還是有產物 15 約 10~20%的形成。. 21.

(37) 3.3. (E)-4-(溴-2-丁烯)丙烯酸酯與第三丁基自由基加成. 環化反應之溶劑效應將化合物 12 與不同當量的第三丁基氯化汞置於二甲基亞碸中進行照光反應，發現到雖然有得到加成環化的產物，但是卻也有得到直接進行 SH2'同步式反應形成的產物。這與設計化合物 12 的目的不符合。所以改變照光反應時的條件，想要看結果是否會不同，於是選定改變反應時的溶劑，如表 3.3-1。. 表 3.3-1 溶劑 DMSO DMF. 乙腈. 苯. THF. CH2Cl2 a. 反應時間. 化合物 12 在不同溶劑下進行照光反應 a 化合物 12b 化合物 14b 化合物 15b 化合物 17b (%). (%). (%). (%). Yield(%). 1. 1. 74. 15. 0. 89. 2. trace. 76. 17. 0. 93. 1. trace. 80. 18. 0. 98. 2. trace. 82. 17. 0. 99. 1. 11. 62. 13. 6. 81. 2. trace. 76. 16. 7. 99. 3. trace. 78. 16. 5. 99. 1. 15. 16. 3. 8. 27. 2. 1. 31. 6. 12. 49. 3. trace. 35. 6. 14. 55. 1. trace. 43. 7. 33. 83. 2. trace. 41. 7. 32. 80. 1. 26. 31. 6. 5. 42. 2. 7. 55. 13. 7. 75. 混合 0.2 mmole 的化合物 12 與 0.4 mmole 的 t-BuHgCl 在 5 mm 的 NMR 試管中以 100 W 的汞燈. 進行照光反應，溫度 39 ± 2 ℃ b. Total. 此面積比是以固定內標準品 10% mmol 聯苯的面積而換算出. 22.

(38) 從表 3.3-1 得知，化合物 12 與第三丁基氯化汞在不同溶劑下進行照光反應，結果顯示有得到新的化合物，推測可能進行的反應機制如圖 3.3-1。. 圖 3.3-1. 化合物 12 進行照光反應之反應機構. 當改變不同的溶劑進行照光反應時，除了得到化合物 14 與化合物 15 之外，還得到新的化合物 17【(E)-4-bromobut-2-enyl 4,4-dimethylpentanoate】。自由基中間產物 16 沒有進行 5-exo cyclization 反應，而進行 hydrogen abstration 形成化合物 17。化合物 12 與自由基在不同的溶劑進行環化加成反應，其結果如表 3.3-1 所示。此反應的總產量(total yield)顯然和溶劑的極性有很大的關係，在極性大的溶劑其產率較高反之較小；在極性大的溶劑幾乎沒有化合物 17 的生成，在極性小 23.

(39) 的溶劑則有相當比例的化合物 17。不管在極性大或極性小的非質子溶劑，化合物 14 與化合物 15 二者的產率比值接近 5:1，此比值好像不太受溶劑的極性效應影響。在不同的溶劑反應下，化合物 14 與化合物 15 在乙腈、二甲基甲醯胺、二甲基亞碸等極性大的非質子溶劑中有較高產率。而在苯、四氫呋喃、二氯甲烷極性較小的非質子溶劑產率較低，溶劑效應顯示此反應如圖 3.31 所示不管進行 addition 或是進行 SH2’二者的活化狀態都有相當的電荷分佈(charge separation)，而且二者的活化狀態其電荷分佈很接近也就是二者的活化狀態極性類似，所以造成不管溶劑極性大或小，化合物 14 與化合物 15 二者的產率比值接近 5:1。化合物 14 與化合物 17 分別是進行 cyclization 與 hydrogen abstration 所形成的產物，然而自由基加成反應其極性效應大於自由基抓氫反應 21，因此知道當第三丁基自由基加成至 C1C2 雙鍵時，形成自由基中間產物 16 後，使用極性較大的非質子溶劑有利於此時的活化狀態，反之極性較小的非質子溶劑有利於自由基抓氫反應，因此在極性較大的非質子溶劑中化合物 14 產率較高，當溶劑極性變小則化合物 17 的產量增加。就此反應的位向選擇性(region selectivity)而言，在極性小的非質子溶劑二氯甲烷中，進行 addition(化合物 14 和化合物 17)與進行 SH2’同步式反應(化合物 15)比例大約是 6:1，而在苯與四氫呋喃中其比例約為 8:1~10:1，因此溶劑效應對於自由基加成環化反應的影響是不顯著的，但對自由基的加成反應是有明顯的影響，所以此反應的位向選擇性是有顯著的溶劑效應。除了改變照光反應時的溶劑之外，還改變了照光時的燈源，原本使用的照光設備是使用 100 W 的汞燈，與樣品距離 20 公分下進行反應，用這樣的方式會造成樣品受光不均勻，會影響到反應時的自由基產生的速率。於是我們將設備改成使用 8 支 8 W 共 64 W 的汞燈，且以旋轉的方式改善受光不均勻，在與樣品距離 5 公分下進行照光反應；因為燈源距離樣品距離較近，所以就算降低汞燈的瓦數，但是整體所提供的能量還是比原本高。照光反應的結果如表 3.3-2。在原本的照光反應中化合物 14 與化合物 15 的比例大約是 5：1，而增加照光時的能量後，使的形成第三丁基自由基的速率變快，化合物 14 與化合物 15 的比例大約是 6：1，尤 24.

(40) 其在苯中化合物 14 與化合物 15 的比例可以提高到 9：1，但是以化合物 14 的產率而言，還是使用二甲基亞碸有最好的結果。因此除了取代基極性效應、立體效應、離去基效應對自由基加成環化反應都有影響之外，溶劑效應和照光的方式也有著適度的影響。. 25.

(41) 表 3.3-2. 化合物 12 在不同溶劑不同燈源下進行照光反應 a. 化合物 12 t-BuHgCl 反應時間化合物 12b 化合物 14b 化合物 15b 化合物 17b Total (當量) (當量) (小時) (%) (%) (%) (%) Yield(%) DMSO. 1. DMSO. 2. DMSO. 3. 乙腈. 1. 乙腈. 2. 乙腈. 3. THF. 1. THF. 2. THF. 3. 苯. 1. 苯. 2. 苯. 3 a. 1. 3. 54. 9. 0. 63. 2. trace. 55. 11. 0. 66. 1. 1. 74. 13. 0. 87. 2. trace. 73. 14. 0. 87. 1. trace. 78. 15. 0. 93. 2. trace. 75. 15. 0. 90. 1. 12. 38. 6. 11. 55. 2. trace. 47. 8. 7. 62. 1. 13. 53. 9. 19. 81. 2. trace. 64. 11. 15. 90. 1. 8. 55. 9. 24. 88. 2. trace. 63. 11. 18. 92. 1. 7. 16. 2. 24. 42. 2. trace. 22. 3. 31. 56. 1. 5. 25. 3. 41. 69. 2. trace. 30. 4. 51. 85. 1. 6. 37. 5. 52. 94. 2. trace. 36. 5. 45. 86. 1. 29. 7. 1. 17. 25. 2. 5. 13. 2. 27. 42. 1. 40. 5. trace. 20. 25. 2. 6. 13. 1. 44. 58. 1. 17. 10. trace. 30. 40. 2. 5. 18. 2. 55. 75. 混合 0.2 mmole 的化合物 12 與 0.4 mmole 的 t-BuHgCl 在 5 mm 的 NMR 試管中以. 64 W 的光化學反應器中進行照光反應，溫度 45 ± 2 ℃ ｃ. 此面積比是以固定內標準品 10% mmol 聯苯的面積而換算出. 26.

(42) 3.4. (E)-4-(溴-2-丁烯)丙烯酸酯與第三丁基自由基加成. 環化反應之立體選擇性及位向選擇性 3.4.1. (E)-4-(溴-2-丁烯)丙烯酸酯與第三丁基自由基加成環化反應之位向選擇性. 影響自由基進行加成反應的位向選擇性，常見的是取代基極性效應、立體效應，以第三丁基自由基與化合物 12 進行加成環化反應而言，化合物 12 有兩個雙鍵，因此當第三丁基自由基進行加成環化反應時，至少有四個位子可以進行，因此如何控制第三丁基自由基加成時的位向選擇性便是重要的課題；於是我們分別在化合物 12 的 C1C2 雙鍵和 C5C6 雙鍵放置不同的取代基，就 C5C6 雙鍵而言，在 C5C6 雙鍵兩側放置-CH2OCOR 和-CH2Br 取代基，進而提高 C5C6 雙鍵上的立體障礙，讓第三丁基自由基不易加成至 C5C6 雙鍵上，並且又在 C1C2 雙鍵的 C2 上放置 -CO2R，想利用 C=O 取代基的極性效應，提高第三丁基自由基加成至 C1C2 雙鍵的機率。從照光反應的結果發現，化合物 14 產率確實有比化合物 15 高，結果與預期相符。當 C5C6 雙鍵兩側放置-CH2OCOR 和-CH2Br 取代基時，雖然增加了立體障礙，但由於-CH2OCOR 和-CH2Br 取代基是拉電子基，會降低 C5C6 雙鍵上的電子密度，對親核性的第三丁基自由基而言，反而提高加成至 C5C6 雙鍵上的機率，而之所以第三丁基自由基只加成至 C5 上未加成至 C6，是因為-CH2Br 取代基上的 Br 離去能力比-CH2OCOR 上的 CO2R 大，因此第三丁基自由基才只加成至 C5 上，並且同時進行 SH2'同步式反應形成化合物 15。在 C1C2 雙鍵的 C2 上放置-CO2R 取代基後，-CO2R 取代基是一拉電子基，可以降低 C1C2 雙鍵上的電子密度，且 C1 比 C2 的立體障礙小，所以提高第三丁基自由基加成至 C1C2 雙鍵的機率，而且當第三丁基自由基加成至 C1C2 雙鍵後，在 C2 上形成另一個自由基，此時 C2 上自由 27.

(43) 基的未配位電子會與 C=O 發生共振現象，因此發現到取代基立體效應影響自由基加成反應之位置選擇性是比極性效應還要大。. 3.4.2. (E)-4-(溴-2-丁烯)丙烯酸酯與第三丁基自由基加成環化反應之立體選擇性. 就化合物 14 其每一個氫原子根據 DEPT, COSY, HSQC 及 HMBC 推測其化學位移，圖 3.4-1。在其結構中含有兩個不對稱碳中心，也就表示說化合物 14 至少存在著四種立體結構如圖 3.4-2。. 圖 3.4-1. 化合物 14 之 1HNMR 化學位移. 圖 3.4-2. 化合物 14 的立體異構物 28.

(44) 圖 3.4-3. 化合物 14 NOESY 圖譜. 從化合物 14 的 NOESY 圖譜得知，如圖 3.4-3，H3 和 H4 無論是 trans 或是 cis 的結構兩者都會有 NOE，所以無法由 H3 和 H4 的 NOE 來判斷立體結構為 cis 或 trans。但是 H3 和 H4 若是 cis 時，則 H1、H2 和雙鍵上的 H７一定也是 cis，反之，若 H3 和 H4 為 trans，則 H1、H2 與 H７一定也是 trans，當兩個氫原子在空間中的距離超過 4 Å 則無 NOE；因此若 H3 與 H4 為 cis 結構時， H1、H2 與 H７可能會有 NOE，反之若 H3 與 H4 為 trans 結構，則 H1、H2 與 H７的距離可能超過 4 Å 則無 NOE。從圖 3.4-3 可以得知 H1、H2 與 H７並沒有 NOE，所以推論 H1、H2 要和雙鍵上的 H7 有可能是在相異的兩側(trans)。所以推測化合物 14 的 H3 與 H4 是為 trans 29.

(45) 結構，此時 H3 與 allylic 也應該在同一側，則 H3 與 allylic 上的 H7 應該會有 NOE，但是從圖 3.4-3 發現 H3 與 H7 卻無明顯的 NOE，根據以上推論無法充分支持 H3 與 H4 是為 trans 結構。. 圖 3.4-4. 化合物 14 的立體結構. 於是我們從圖 3.4-3 發現到 H4 與 H1、H2 其中的一個 H 彼此有 NOE，因此可以推論 H4 與 t-BuCH2-是在同側，所以 H3 與 H4 應該是 trans 結構。此時 H3 與 allylic 也應該在同側，所以 H3 與 allylic 上的 H7 應該會有 NOE，但是 H3 與 H7 卻無明顯的 NOE，其可能的原因為 H3 與 allylic 上的 H7 距離可能大於 4 Å 所以才沒有 NOE 22. ，因此推測化合物 14 其 H3 與 H4 結構應為 trans 形態。但是從目前得到的資料. 上無法確定化合物 14 的結構是 14b 還是 14d。. 30.

(46) 3.4.3. (E)-4-(溴-2-丁烯)丙烯酸酯與第三丁基自由基加成環化反應之環化反應. 當第三丁基自由基加成至 C1C2 雙鍵時，會先破壞 C1C2 雙鍵的平面，C1 上的氫原子受到擠壓後與 C1C2 雙鍵不再是平面，因而使得氫原子與平面產生一個夾角，此夾角大小會因加成的自由基而有所不同，以甲基自由基加成至乙烯為例，夾角約為 18.6°，如圖 3.4-520, 23。. 圖 3.4-5. 甲基自由基加成至乙烯反應路徑. 如果第三丁基自由基加成至雙鍵與甲基自由基類似，則第三丁基自由基會與平面形成一角度，角度約為 109.5°，此角度是因為在自由基未加成 C1C2 雙鍵時 C1C2 是 sp2 鍵結，而在加成後第三丁基取代基與 C1 是 sp3 鍵結，因為 sp3 鍵結時如果在沒有孤對電子的狀態下，結構應屬於四面體型，且取代基與中心 C 原子的夾角約為 109.5 較為穩定，所以第三丁基自由基加成時以此角度加成最為理想，且加成後也較符合四面體型的角度，所以消耗的能量也較低。而加成後形成的自由基中間產物 16，如圖 3.4-6。. 31.

(47) 圖 3.4-6. 第三丁基自由基加成至化合物 12 之路徑. 當 C2 的自由基要加成至 C5C6 雙鍵時，此時在 C2 上形成的自由基未配位電子其所在的軌域會垂直 C2C=O 雙鍵所在平面(平面(a))且 C2 與 C5C6 雙鍵為共平面，如圖 3.4-7。當平面(a)與 C5C6 雙鍵所在的平面(平面(b))平行，此時有利於 C2 自由基的加成至 C5C6 雙鍵，因為 C2、C5、C6 三個碳再形成一個新的 trigonal 平面。當進行加成環化反應時 C2 上的自由基靠近 C5C6 雙鍵，C5C6 雙鍵會被破壞，使得 C5 上的氫原子受到擠壓並且與 C5C6 平面形成一個夾角，如圖 3.4-8，不再是為平面，而因為加成環化後的產物為五圓環，內角平均約為 108°，所以當 C2 上的自由基要加成至 C5C6 雙鍵時會以約＜109.5°的角度進行加成，以達較低消耗能量，此狀態與第三丁基自由基加成至 C1C2 雙鍵時相似。. 圖 3.4-7. 第三丁基自由基進行加成環化反應形成 14b 之路徑 32.

(48) 圖 3.4-8. 第三丁基自由基加成至化合物 12 之加成環化路徑 33.

(49) 自由基中間產物 16 的 C2 上自由基未配位電子進行加成環化時有兩種路徑可以選擇，得到的產物分別是 cis 和 trans 的結構，如圖 3.4-8。而主要影響其結果的是 C2 與 C5 上的取代基，由於第三丁基是一個大基團的取代基，當第三丁基自由基加成至 C1C2 雙鍵後所形成的第三丁基取代基，受到其立體障礙的影響，則在 C1 上的第三丁基取代基會遠離自由基中間產物 16 的主架構；而在 C5C6 雙鍵上的-CH2Br 取代基也有相同的情況， C7 上的 Br 取代基受到立體障礙的影響，因此 Br 取代基也會遠離自由基中間產物 16 的主架構。若選擇的是路徑 B，則得到的產物會是 cis 結構，且路徑 B 形成自由基中間產物 16b，其取代基 t-BuCH2-與 -CH2Br 是在同側(cis)，由於 C1 上的第三丁基取代基與 C7 上的 Br 取代基都是較遠離自由基中間產物 16 的主架構，所以當自由基中間產物 16b 進行環化反應時，其 C1 上的 H1、H2 與 C7 上的 H8、H9，在空間上的距離反而會變得很相近，而且 H3 與 H4 也是在同側(cis)，H3 與 H4 的立體障礙也會增加；因此整體而言，自由基中間產物 16b 對於加成環化時的立體障礙是較大的，所以是不利於加成環化反應。如果選擇的是路徑 A，則得到 trans 結構的產物，而形成的自由基中間產物 16a，其取代基 t-BuCH2-與-CH2Br 是在異側(trans)，因此 C1 上的 H1、H2 與 C7 上的 H8、H9 立體障礙會變小，且 H3 與 H4 也是在異側(trans)，所以立體障礙也會減少，自由基中間產物 16a 在結構上立體障礙小於 16b，所以會比自由基中間產物 16b 還有利於加成環化反應。當第三丁基自由基加成至 C1C2 雙鍵後，此時形成自由基中間產物 16 其 C2 上的自由基未配位電子是屬於二級自由基，由於二級自由基穩定度較低，在進行 5-exo cyclization 時會選擇消耗能量較低的路徑進行反應，相較之下路徑 A 所需要的能量是小於路徑 B 的，因此推測當第三丁基自由基與化合物 12 進行加成環化反應時是走路徑 A，且進行 5-exo cyclization 後得到的結構為 trans 型態，因此自由基會選擇自由基中間產物 16a 進行 5-exo cyclization 反應，形成化合物 14。. 34.

(50) 第四章 N-甲苯基-N-(2-(氯甲基)丙烯基)丙烯醯胺與第三丁基氯化汞的自由基加成環化反應化合物 9 與第三丁基自由基進行加成環化反應其位向選擇性大約 4:1 (addition cyclization: SH2' reaction)，為了提高此反應的位向選擇性，將取代基 Cl 改為其 σm 值與其相近的 C=O 取代基，即為化合物 12；化合物 12 與第三丁基自由基進行加成反應形成中間產物 16，此自由基中間產物 16 其未配位電子會與 C=O 取代基產生共振現象，預期可以增加此反應的位向選擇性。化合物 12 與第三丁基氯化汞在二甲基亞碸中的照光反應結果得知，總產率與位向選擇性都有提高，在不同當量的第三丁基氯化汞中，總產率最高有約 90%的表現，可是位向選擇性卻沒有提高很多，由 4:1 提升至 5:1。結果雖然符合預期，但是卻不盡理想，原先認為將取代基換成 σm 值相近於 Cl 的 C=O 後，藉由自由基可以與 C=O 雙鍵發生共振，可以大大提高加成環化反應的產率，結果顯示加成環化反應的產率確實有提高，但是位向選擇性效果沒有明顯提高。於是我們合成一個結構與化合物 6 很類似的化合物 N-甲苯基-N-(2-(氯甲基) 丙烯基)丙烯醯胺(化合物 20)【N-benzyl-N-(2-(chloro methyl) allyl) acrylamide】，如圖 4-1。若是取代基 C=O 雙鍵對第三丁基自由基的加成環化反應只貢獻取代基極性效應，則其照光反應後的結果應該會與化合物 6 類似，自由基直接進行 SH2' 同步式反應的產率會大於成環化反應的產率，因為 C5C6 雙鍵是與 C1C2 雙鍵其 C6C1 都沒有取代基的雙鍵，所以此二個雙鍵其立體效應該相近，化合物 6 與化合物 20 其 C2 和 C5 上的取代基分別為 Cl 和 CH2Cl、C=O 與 CH2Cl 拉電子基，其中 Cl 與 C=O 拉電子的能力稍為大於 CH2Cl 拉電子的能力，所以取代基極性效應稍為有利於 C1C2 雙鍵，然而 C5C6 雙鍵可以進行 SH2' 反應，此反應為同步式反應，其活化能小於一般自由基加成反應 16,24，因此會讓第三丁基自由基加成至 C5C6 雙鍵，直接進行 SH2'同步式反應，導致 SH2'反應的產率才會大於加成環化反應。若 35.

(51) 是 C=O 取代基不會因共振效應提升第三丁基自由基加成化合物 20 後中間產物的穩定度，則預期其反應結果應該與化合物 6 類似，如此一來可能加以確認 C=O 取代基在反應之扮演何種角色。. 圖 3.4-1. 化合物 6 與化合物 20 結構. 36.

(52) 4.1. N-甲苯基-N-(2-(氯甲基)丙烯基)丙烯醯胺. (N-benzyl-N-(2-(chloromethyl)allyl)acrylamide)合成將 benzylamine 與 triethylamine 置於反應瓶與溶劑四氫呋喃中攪拌，此反應要在低溫中與氮氣下進行，待溫度下降之後將 acryloyl chloride 加入反應瓶中，反應 30 分鐘。反應完後進行萃取，以乙醚與正乙烷再結晶後得到化合物 18 【N-benzylacrylamide】，如圖 4.1-1。. 圖 4.1-1. 化合物 18 N-benzylacrylamide 合成. 取純化完的化合物 18 與 triethylamine 置於反應瓶與溶劑四氫呋喃中攪拌，在氮氣下加熱迴流，反應 1 小時後將 3-chloro-2-(chloromethyl)propene 加入反應瓶中，以追蹤反應的方式每 1 小時用 GC/MS 檢測一次，反應 8 小時後發現化合物 18 完全沒有用掉，且也沒有新的產物產生，因此推測是化合物 18 上的 C=O 取代基將其親核性降低了，導致不易被去質子化，於是我們將弱鹼性的 triethylamine 換成強鹼性的氫化納，重新進行反應；將化合物 18 與氫化納置於反應瓶與溶劑四氫呋喃中攪拌，在氮氣下加熱迴流，進行去質子化反應，反應 1 小時候，再取另一反應瓶將 3-chloro-2-(chloromethyl)propene 與溶劑四氫呋喃置於其中，此反應也需在氮氣下反應，將去質子化完成的化合物 18 加入其中，如圖 4.1-2。以追蹤反應的方式每 1 小時用 GC/MS 檢測一次，發現到反應 1 小時候化合物 18 以完全. 37.

(53) 用掉，但 3-chloro-2-(chloromethyl)propene 幾乎沒有消耗，也沒有發現到有預期產物出現，於是將反應以乙醚進行萃取，結果得到類似於聚合物的黏稠狀物質，產物無法鑑定。. 圖 4.1-2. 化合物 20 N-benz yl-N-(2-(chloromethyl)allyl)acrylamide 之合成. 因此我們決定換個方向，不先合成化合物 18 ，而是先合成化合物 19 【N-benzyl-2-(chloromethyl)-2-propen-1-amine】，以 benzylamine、triethylamine 與 3-chloro-2-(chloromethyl)propene 在氮氣下加熱迴流，待反應後再加入同當量的 triethylamine 與 acryloyl chloride 反應 1 小時，得到化合物 20，如圖 4.1-3。. 38.

(54) 圖 4.1-3. 化合物 20 N-benz yl-N-(2-(chloromethyl)allyl)acrylamide 之合成. 反應後進行萃取及純化，以 GC/MS 鑑定分子量，結果與預期分子量相符，再以 NMR 進行鑑定後發現 1HNMR 圖譜的個別種類的氫原子其相對數目是符合預期，可是. 13. CNMR 圖譜中碳原子的數目卻不符合預期，如圖 4.1-4，碳原子的. 數目約為預期的兩倍，推測可能是在合成化合物 19 時，未進行分離就以 one step 的方式繼續合成化合物 20，導致合成後的產物可能與我們預期的不一樣。因此我們將決定以 two step 的方式合成化合物 20，先合成化合物 19，如此一來可以進一步確定化合物 19 是否有發生非預期的變化。將化合物 19 以 GC/MS 與 NMR 鑑定，且確定化合物 19 結構是正確的，因此在將化合物 19 進行下一步合成至化合物 20，並且將合成後化合物 20 以 GC/MS 與 NMR 鑑定後發現，two step 的合成方式所得到的化合物 20 是與 one step 的合成方式是相同的，在 GC/MS 上兩種合成方式的產物，其滯留時間與質譜斷裂的片斷都一樣，如圖 4.1-5。. 39.

(55) 圖 4.1-4. 化合物 201HNMR 與 13CNMR 圖譜. 圖 4.1-5. 化合物 20 之 GC/MS 圖譜. 40.

(56) 且 1HNMR 圖譜也出現相同的訊號，13CNMR 圖譜中也出現相同的問題，因而推測無論是 one step 或是 two steps 的合成方式，所得到的化合物 20 都是一樣的，可能是化合物 20 中是存在著兩種立體異構物的化合物，若二者不是立體異構物則 1HNMR 圖譜應該會出現其他不同的訊號，然而發現到 13CNMR 圖譜碳原子的數目比預期的數目多一倍，參考其他文獻. 11,25,26. 後也發現有出現相似的問. 題。從文獻 11 中發現與化合物 20 相似的化合物 21，比對化合物 21 與化合物 20，差別就在化合物 20 的 C5 上多一個 CH2Cl 取代基，從文獻 11 已知化合物 21 是屬於兩種異構物的混和，分別是 s-cis (化合物 21a)與 s-trans (化合物 21b)兩種異構物，如圖 4.1-6。既然化合物 21 有此現象出現，推測化合物 20 應該也會有類似的情況，即異構物 s-cis (化合物 20a)與 s-trans (化合物 20b)。比對化合物 20 的 1HNMR 圖譜發現，將鄰近化學位移的氫原子計算出其偶合常數後，發現偶合常數的數值都非常大，所以得知這些鄰近化學位移的氫原子可能不屬於同一個化合物的，將鄰近化學位移的氫原子訊號個別積分後，發現鄰近化學位移的氫原子的比例與化合物 21 的兩種異構物相似，如圖 4.1-7，所以化合物 20 可能也是 s-cis 與 s-trans 兩種異構物的混合；依文獻中 11 的化合物 21，s-cis 與 s-trans 的比例是 40：60，如表 4.1-1。而化合物 20 與化合物 21a 取代基的差異是化合物 20 多了-CH2Cl 在 C5 上，但是推測-CH2Cl 取代基對化合物 20 的二種異構物比例應該影響不大，且對照化合物 21 與化合物 20 異構物的氫原子比例，發現其比例都是為 0.8H 與 1.2H，因此化合物 20 異構物 s-cis 與 s-trans 的比例應該也是 40：60。表 4.1-1. 化合物 21 之異構物比例. amide. R. s-cis. s-trans. 21 22 23 24. CH2Ph CH2-CH=CH2 t-Bu Ph. 40 50 100 0. 60 50 0 100. 41.

(57) 圖 4.1-6. 化合物 21a 與 21b 氫原子之化學位移. 圖 4.1-7. 化合物 20a 與 20b 氫原子之化學位移. 42.

(58) 4.2. N-甲苯基-N-(2-(氯甲基)丙烯基)丙烯醯胺與第三. 丁基自由基之加成環化反應將純化後的化合物 20 與第三丁基氯化汞進行照光反應，預期得到化合物 25 【1-benzyl-5-methylene-3-neopentylpiperidin- 2-one】與化合物 26【N-benzyl-N -(4,4-dimethyl-2-methylenepentyl)acrylamide】(方程式 9)。. 從方程式 9 可以知道，化合物 25 是進行自由基加成環化反應的產物，如圖 4.2-1。C1C2 雙鍵上的 C2 上的 CO2R 取代基是拉電子基，因此降低了 C1C2 雙鍵的電子密度，導致親核性的第三丁基自由基容易加成至此，當第三丁基自由基加成至 C1C2 雙鍵的 C1 上後，在 C2 形成另一自由基，形成自由基中間產物 27，該中間產物再經由 6-endo cyclization 進行 SH2'同步式反應形成化合物 25；第三丁基自由基也有機會加成至 C5C6 雙鍵，直接進行 SH2'同步式反應形成化合物 26，如方程式 10。C5C6 雙鍵的 C5 上有-CH2OCNR 與-CH2Cl 兩個拉電子性取代基，因此也會影響親核性的第三丁基自由基加成至 C5C6 雙鍵的速率，由於 C5C6 雙鍵與 C1C2 雙鍵其 C6 和 C1 都是沒有取代基的雙鍵，所以此二個雙鍵其立體效應該相近，而從本實驗室曾研究得報告. 16. 中可知，自由基加成至 C1C2 雙鍵上為一般的加成反. 應，其反應之活化能受到取代基極性效應影響，且第三丁基自由基為親核性的自由基，因此當取代基為拉電子基時，可以降低其活化能而加速其反應速率。比較. 43.

(59) C1C2 雙鍵和 C5C6 雙鍵上的取代基效應，C1C2 雙鍵上氯的取代基效應大於 C5C6 雙鍵上氯甲基的取代基效應，所以自由基加成到 C1C2 雙鍵的速率應大於 C5C6 雙鍵，因此取代基極性效應並非唯一影響自由基加成至化合物 6 的因素。自由基加成至 C5C6 雙鍵為 SH2'同步式反應，亦及自由基加成至 C5C6 雙鍵時，C5C6 雙鍵中的 π 鍵斷裂變成 σ 鍵，C5C7 之間也同時形成另一個新的 π 鍵，因此其活化能可以降低很大；反觀自由基加成至 C1C2 雙鍵時，其活化能取決於打斷 π 鍵的能量。因此自由基 SH2'同步式反應其活化能似乎小於一般自由基加成反應。若化合物 20 的 C5C6 雙鍵與 C1C2 雙鍵其 C6 和 C1 都沒有取代基的話，進行照光反應時直接進行 SH2'同步式反應的選擇性會比加成環化反應高，因此化合物 20 進行照光反應後其結果與化和物 6 相同，這也許可以證明在中間產物 27 其 C2 上的未配對電子或許不能與 C=O 發生共振。. 圖 4.2-1. 化合物 20 進行自由基加成環化反應之反應機構. 化合物 20 與第三丁基氯化汞進行照光反應其結果如表 4.2-1 所示。當化合物 20 與第三丁基氯化汞其當量比從 1 到 3 其總產量都相當不錯，最高可以達到 94%。化合物 20 的照光反應結果發現，只得到一種主要產物和一個微量的產物(產. 44.

(60) 率小於 5 %)，主要產物產率最高到 91%。從質譜得知主要產物與微量的產物的分子量皆為 271，與化合物 25、化合物 26 的分子量符合，因此此反應的選擇性可能很高，所以才出現一種主要化合物，但由於化合物 25 與化合物 26 的分子量一樣，因此必須先鑑定出何者為主要產物。. 表 4.2-1. 化合物 20 與第三丁基氯化汞進行照光反應 a. 化合物 20 t-BuHgCl 反應時間化合物 20b (當量). 1. 1. 1. 2. 1. a. (當量). 3. (小時). 微量產物主要產物 b (化合物 28) (化合物 26) (%) (%) 0 29. Total Yield(%) 29. 0.5. (%) 66. 1. 20. 74. 1. 75. 1.5. 11. 79. 2. 81. 2. 6. 89. 2. 91. 0.5. 30. 63. 2. 65. 1. 10. 84. 3. 87. 1.5. 4. 89. 3. 92. 2. trace. 88. 5. 93. 0.5. 29. 61. 2. 63. 1. 8. 83. 2. 85. 1.5. 1. 91. 3. 94. 2. trace. 87. 4. 91. 混合 0.2 mmole 的化合物 20 與 0.4 mmole 的 t-BuHgCl 在 5 mm 的 NMR 試管中以. 64 W 的光化學反應器中進行照光反應，溫度 45 ± 2 ℃ ｃ. 此面積比是以固定內標準品 10% mmol 聯苯的面積而換算出. 45.

(61) 從 1H NMR、. 13. C NMR、DEPT、COSY、NOSY、HMQC 及 HMBC 的資料. 中推斷主要產物其結構不是化合物 25 也不是化合物 26，其可能得結構是化合物 28，化合物 28 其結構推斷在下一節中有詳細的討論。由於微量產物無法分離所以推測其可能為化合物 26。根據文獻. 8. 中可以得知，當化合物 29 進行分子內的環化反應時，進行 exo. cyclization 的速率是比 endo cyclization 快的，如表 4.2-2；若將 C7 上多一個-CH3 取代基，如化合物 31，則進行 exo cyclization 的速率是比 endo cyclization 慢。而根據化合物 31 的結構對照化合物 6 與化合物 20 後，發現在 C5、C6 和 C7 上的結構是比較相似的，因此推測化合物 20 與第三丁基氯化汞進行自由基加成環化反應後，其得到 6-endo cyclization 的化合物 25 也很合理，但結果卻與預期不符。. 表 4.2-2. exo 與 endo 環化反應之反應速率. 但是從表 4.2-3 可以發現，當化合物 31a 的 X 是-CH2 時，其環化反應的結果 exo cyclization 比 endo cyclization 是 40：60。而當化合物 31b 的 X 是 O 時，其結果 exo cyclization 比 endo cyclization 是 98：2，此結構與本實驗室曾經研究 16 的化合物 6 相似，但是結果卻不同；當化合物 6 與第三丁基氯化汞進行自由基加成環化反應時，受到 C5C6 雙鍵上離去基效應的影響，容易直接進行 SH2'同步式反應，所以當第三丁基自由基加成至 C1C2 雙鍵後，其自由基未配位電子會再往 C5C6 雙鍵上的 C6 加成直接進行 SH2'同步式反應，因而得到 6-endo cyclization 的化合物 46.

(62) 7，但是產率與選擇性都不好。當化合物 31c 的 X 是 NTs 時，其結果 exo cyclization 比 endo cyclization 是 100：0，沒有得到 endo 的產物，且化合物 31c 其結構與化合物 20 也很相似，如果化合物 20 與第三丁基氯化汞進行自由基加成環化反應時，經由 6-endo cyclization 再直接進行 SH2'同步式反應，應該是得到化合物 25，但從結果看來並沒有得到化合物 25 而是化合物 28，因此推測化合物 20 是進行 5-exo cyclization 後並沒有直接進行 SH2'同步式反應，而是進行了其他反應，進而得到化合物 28。. 表 4.2-3. 化合物 31 進行分子內自由基環化反應之位置選擇性. 然而化合物 20 其異構物 s-cis 與 s-trans 的比例是 40：60，雖然 s-cis 與 s-trans 都可以進行加成反應，但是在 s-cis 的型態才容易進行加成環化反應，反之 s-trans 是不容易進行加成環化反應的，所以化合物 20 與第三丁基氯化汞進行照光反應，此反應至少會得到加成環化反應與加成反應兩種產物，而且兩種產物比例其可能接近 40：60，可是結果卻不是如此。然而此反應只得到一種主要產物，可能原因是 s-cis 與 s-trans 兩種異構物是一種平衡狀態 11，如圖 4.2-2。當 s-cis 的異構物進行加成環化反應後 s-cis 異構物的量減少，為了維持 s-cis 異構物與 s-trans 異構物的平衡，因此 s-trans 異構物會轉變成 s-cis 異構物導致加成環化反應成為主要產物。. 47.

(63) 圖 4.2-2. s-cis 與 s-trans 之平衡. 48.

(64) 4.3. N-甲苯基-N-(2-(氯甲基)丙烯基)丙烯醯胺與第三. 丁基自由基加成環化反應產物其結構鑑定從化合物 20 的照光反應結果得知，我們得到一種主要的產物，產率與選擇性都相當高，且從 GC/MS 圖譜可以得知與預期分子量相符合，如圖 4.3-1。. 圖 4.3-1. 化合物 20 照光反應後產物之 GC/MS 圖譜. 在照光反應後的產物之 1HNMR 圖譜與. 13. CNMR 圖譜中，發現與化合物 20. 一樣都出現疑似兩種異構物的訊號，如圖 4.3-2。而從我們推測的化合物 25 與化合物 26 中可以知道，這兩種預期結構都含有不飽和雙鍵，若是我們得到的化合物是符合化合物 25 或化合物 26 其中之一，其 NMR 圖譜中則必定會出現不飽和雙鍵的訊號。. 49.

(65) 圖 4.3-2. 化合物 20 照光反應後的化合物之 1HNMR 圖譜與 13CNMR 圖譜. 但是從圖 4.3-2 可以發現，此化合物的 1HNMR 圖譜並沒有不飽和雙鍵的訊號，且 13CNMR 圖譜只有顯示屬於苯環的不飽和雙鍵，可是從 NMR 圖譜中可以知道第三丁基自由基是有加成至化合物 20，其結果與預期的化合物 25 並不符合；於是我們決定先鑑定出此產物的結構，但是從 NMR 圖譜中得到，此化合物並不是單一存在， NMR 圖譜中顯示出疑似兩種結構異構物的訊號，因此決定將 13. CNMR 圖譜中碳的數目都減半，假設其產物只有一種化合物並無異構物，而從. DEPT 中碳與氫原子的數目推測出其產物的分子式為 C18H25NO，如圖 4.3-3，且分子量與 Mass 圖譜吻合。. 50.

(66) 圖 4.3-3. 化合物 20 照光反應後的化合物之 DEPT. 依照分子式 C18H25NO 計算出此產物的不飽和度為 7，若將其不飽和度 7－苯環(不飽和度 4)－C=O(不飽和度 1)=2，發現到此單一化合物還多出了兩個不飽和度，而存在著兩個不飽和度情況有可能是 (1)兩個雙鍵、(2)一個雙鍵與一個環、 (3)兩個環、(4)一個叁鍵，以上這四種可能，從 NMR 圖譜中已知此化合物除了苯環與 C=O 之外，無其它的不飽和雙鍵，所以(1)、(2)兩種可能性完全排除，而如果含有叁鍵，則 13CNMR 圖譜中在 70~90ppm 之間應該要有兩個叁鍵碳的訊號，可是並無發現此訊號，所以(4)一個叁鍵的可能性也可以排除，如此一來只剩下(3) 兩個環這個可能性，而且從 DEPT 圖譜中只含有三個四級碳，一是第三丁基取代基的中心碳，二是苯環上的碳，三是有可能為雙環 spiro 的碳，雖然推測出此產物結構可能是雙環的結構。但是此種雙環的結構還是有很多型態，因此先將第三丁基自由基是加成至 C1C2 雙鍵還是 C5C6 雙鍵決定出來，如此一來可以幫助我們更快推測出結構，從 13CNMR 圖譜中將此產物的兩種異構物的訊號先區分出來， 51.

(67) 120~180ppm 的碳是屬於苯環與 C=O 雙鍵的訊號，此區間的訊號差異性不大難以分辨，因此從 20~60ppm 之間的訊號來將此兩種異構物區分開來，而根據 HSQC 圖譜可以將 1HNMR 與 13CNMR 圖譜的訊號區分成化合物 28a 與化合物 28b 兩組，如表 4.3-1、表 4.3-2 與圖 4.3-4。. 圖 4.3-4. 化合物 28a 與化合物 28b 之 13CNMR 與 1HNMR 化學位移. 52.

(68) 表 4.3-1. 化合物 28a 與化合物 28b 之 13CNMR 相對化學位移化合物 28a 13. 化合物 28b 13. CNMR. C1. 36.156. t-Bu-CH2-R. 37.384. C2. 51.85. CO-CH2-R. 46.932. C3. 175.647. C=O 的碳. 175.079. C4. 54.13. N-CH2-R. 56.032. C5. 47.795. spiro 的四級碳. 47.75. C6. 53.32. spiro-CH2 上的碳. 49.682. C7. 40.301. spiro-CH2 上的碳. 41.104. C8. 47.288. N-CH2-Ph. 46.78. C9. 29.594. 第三丁基 CH3 的碳. 29.594. C10. 29.67. 第三丁基的四級碳. 30.723. 136.265. 苯環上的四級碳. 135.879. 127.756-128.968. 苯環上的碳. 127.756-128.968. 表 4.3-2. 化合物 28a 與化合物 28b 之 1HNMR 相對化學位移. 化合物 28a 1. 化合物 28b 1. HNMR coupling constants. H1. 1.15. H2. 1.111. H3. dd, J=1.6, 14Hz. t-Bu-CH2-R. 2.372. d, J=6.4Hz. CO-CH2-R. H4. 3.341. d, J=10Hz. H5. 2.893. d, J=10Hz. H6. 3.564. d, J=10Hz. H7. 3.454. d, J=12Hz. 1.444. s. H10. 4.532. d, J=14.4Hz. H11. 4.34. d, J=14.4Hz. H12. 0.958. s. H8 H9. CNMR. N-CH2-R spiro 上 CH2 的 H spiro 上 CH2 的 H N-CH2-Ph 第三丁基上的 H. 53. HNMR coupling constants 1.175 1.14. dd, J=2, 14Hz. 2.389. d, J=6.8Hz. 3.372. d, J=10Hz. 2.789. d, J=10.4Hz. 3.45. d, J=10.8Hz. 3.352. d, J=10.8Hz. 1.674. s. 4.599. d, J=14.4Hz. 4.387. d, J=14.4Hz. 0.958. s.