重症患者的巨細胞病毒 (CMV) 感染症新知更新：
罹病風險、診斷工具與治療
吳尚儒1 傅彬貴2,3,4
臺中榮民總醫院 1內科部 2重症醫學部
3東海大學理學院
4弘光科技大學
摘 要
巨細胞病毒(Cytomegalovirus，簡稱 CMV) 是一種常見的病毒，各年齡層的人口均可能 被感染，大部分免疫力正常宿主的初級感染，會產生類似傳染性單核白血球增多症或類似感 冒症狀，但鮮少引起嚴重併發症；被感染後的宿主，終生可在血清中測到陽性反應。然而在 免疫低下的族群，如接受器官移植及愛滋病患者，CMV 感染症可能產生嚴重的併發症甚至死 亡。重症病患是近年來逐漸受到關注的族群，因為這類病患的免疫力雖不若傳統免疫不全病 患般的低下，但也可能隨著病情變化，如使用呼吸器、敗血症、反覆輸血等因素，造成相對 的免疫低下，進而引起CMV 感染或再活化。本文目的有三：首先，綜合整理重症患者發生 CMV 感染症的機制、危險因子和臨床表現；其次，針對舊有及最新發展的 CMV 診斷工具，
探討重症患者診斷CMV 感染症的臨床實務；最後，針對 CMV 感染症之預後、治療藥物的選 擇和相關藥物副作用，分析治療CMV 感染症的利弊，試圖提出當前重症患者 CMV 感染症的 治療原則，並剖析血液篩檢用於高風險病患之臨床價值。透過本文獻回顧，我們希望提供臨 床醫師在重症患者之CMV 感染症風險、診斷工具及治療方式的參考。
關鍵詞：巨細胞病毒 (Cytomegalovirus, CMV) 重症 (Critical illness)
危險因子 (Risk factors) 診斷 (Diagnosis)
預先治療 (Preemptive therapy)
普遍性預防治療 (Universal prophylaxis)
前 言
巨細胞病毒(Cytomegalovirus，簡稱 CMV) 普遍存在於人類之中，據流行病學統計，其盛 行 率 可 從40% 至將近 100%1。CMV 的初級感
染常發生於幼兒或青少年早期，在免疫力正常 的病患中，大多為自限性疾病，臨床表現可能 為無症狀或者出現類似感染性單核球增生症之 感冒症狀、輕微肝功能上升及淋巴結腫大等，
爾後便會進入CMV 感染的潛伏期，終生可測得
聯絡人：傅彬貴 通訊處：40705 台中市西屯區台灣大道四段 1650 號 臺中榮民總醫院重症醫學部
CMV 病毒存在2-5。CMV 感染症在宿主免疫系 統不成熟期( 如新生兒 ) 或免疫受抑制的狀況下 ( 如接受器官移植者及愛滋病患者 )，臨床表現 較為嚴重，可能造成嚴重的併發症甚至死亡6。 此外CMV 病毒可侵犯不同器官組織，引起不盡 相同的臨床表現，容易造成診斷上之困難7。
相較於傳統定義之免疫低下患者，過去文 獻並未把CMV 感染症和重症患者做非常強烈的 連結。然而隨著關於重症患者與嚴重CMV 感染 症之相關回溯性2,8-10及前瞻性研究11的發表，
此議題開始被受到重視。重症患者CMV 感染 症最常見影響的器官為肝膽腸胃系統，其他器 官如腦炎、Guillain-Barré syndrome、血液學異 常、視網膜炎、肺炎、心肌炎、靜脈栓塞等也 曾被報導( 表一 )2,10,12,13；因此，過去對於重症 病患發生CMV 感染症的機率，可能存在被低估 的現象。然而Omari 等人在 2016 年發表關於重 症患者CMV 感染症之系統性文獻回顧研究2， 揭示了目前重症患者感染CMV 與其預後之間，
最 困 擾 的 議 題 仍 是 彼 此 的 因 果 關 係。 綜 上 論 述，顯示了如何於重症病患正確診斷CMV 感染 症、選擇合適治療的困難性及後續研究的知識 缺口。
本文目的有三，首先綜合整理重症患者罹 患CMV 感染症的機制、危險因子和臨床表現；
其次，針對舊有及最新發展的CMV 診斷工具，
探討重症患者診斷CMV 感染症的臨床實務；最 後，針對CMV 感染症之預後、治療藥物的選擇 和相關藥物副作用，分析治療CMV 感染症的利 弊，試圖提出當前重症患者CMV 感染症的治療
準則，並剖析血液篩檢用於高風險病患之臨床 價值。
CMV 之病毒學、感染機制與重症病 患可能之致病機轉
CMV 是皰疹病毒科中最常見可以感染人 類的病毒，其線性的雙股DNA 會進入宿主細 胞中，經轉錄和轉譯的CMV 病毒蛋白質可以 和人體蛋白質產生交互作用，進而形成病毒毒 性和具有病毒再活化的能力2,14。在個體初級感 染(primary infection) 時，CMV 可藉由唾液、
尿液、性行為、哺乳、器官移植或輸血等途徑 傳播。對於免疫力正常的宿主而言，感染後通 常為自限性或類似感染性單核球增生症之感冒 症狀，且終身血清學陽性(seropositivity，意即 anti-CMV IgG 陽性 )，其後病毒體便隱匿在人 體單核球之中，形成潛伏期。一旦宿主的免疫 力下降，CMV 病毒有可能伺機活化形成致病 原5,15。
從上述病毒學的基礎，可以歸納出重症患 者感染CMV 的三種可能機制，包括：一、新 發生的初級感染(De novo primary infection)、
二、再活化(Reactivation)、以及三、新菌株感 染(New strain infection)2。 然 而， 根 據Osawa 等人所發表之系統性文獻回顧顯示，原本血清 學 陰 性(seronegative) 之重症病人並未有住院 過程中感染CMV 的情況，反之原本血清學陽 性的病人卻有13-56% 感染 CMV，顯示再活化 (reactivation) 是重症患者感染 CMV 最可能的途 徑9。
表一：以系統區分CMV 感染症之臨床表現
系統 表現
肝膽腸胃系統 腸胃炎、結腸炎、迴腸炎、肝炎、胰臟炎、發炎性腸道疾病之急性惡化
神經系統 腦炎、腦膜炎、脊髓炎、腦神經麻痺、Guillain-Barré syndrome
血液學系統 血小板低下、溶血性貧血、全血球低下、瀰漫性血管內凝血
呼吸系統 肺炎、間質性肺炎
視覺系統 虹彩炎、視網膜炎、角膜內皮細胞炎、視乳突炎
心臟血管系統 心包膜炎、心肌炎、肺動脈栓塞、肝門靜脈栓塞
泌尿系統 腎炎、攝護腺炎
正 常 免 疫 力 的 宿 主 在 被CMV 病 毒 感 染 後，被激活的自然殺手細胞(Natural killer cell, NK cell) 和 αβδγ T 細 胞， 會 製 造 出 干 擾 素 -γ (Interferon γ, IFN-γ) 和腫瘤壞死因子 -α (Tumor necrosis factor α, TNF-α) 以毒殺 CMV 病毒體，
以減少嚴重CMV 伺機感染的機會；然而當宿 主免疫力低下時（如器官移植後服用高劑量免 疫抑制藥物和愛滋病患者)，CMV 便可能伺機 感染或再活化15。重症病患是近年來逐漸受到 關注的族群，因為這類病患的免疫力雖不若傳 統免疫不全病患般的低下，但也可能隨著病情 變化，產生宿主免疫力失調的現象16,17。根據 Clari 等人對外科和創傷加護病房之重症患者進 行調查18，發現CMV 血清學檢查陽性的重症患 者，若血中測不到IFN-γ T 細胞反應，則 CMV 感染的風險有上升的趨勢，其中若T cell 數量 回升，CMV 病毒量也會有相對應下降的趨勢。
Chiche 等人在 2012 年進行了前瞻性的觀察性 試驗，發現原本免疫健全之重症患者，若出現 CMV 再活化，則其 NK cell 會出現功能下降以 及IFN-γ 的分泌顯著降低的現象19。另一篇於 2017 年的觀察性試驗也發現，在嚴重敗血症的 重症病人，出現CMV 再活化組與未出現再活 化組相比，CMV 再活化組會出現細胞程式死 亡受體-1 (programmed death-1, PD1) 表現量上 升、CD8+ T 細胞的消耗以及多功能性 CD8+ T 細胞(polyfunctional CD8+ T cells) 的比例也隨之 降低的趨勢20。綜上之研究證據顯示，即便是 免疫力正常的宿主，處於重症階段時，利用分 子生物檢測方法可以發現免疫低下的證據，且 存在著免疫力降低後CMV 感染症隨之增加的時 序性，因此重症病患的免疫失調或低下可能是 CMV 再復發風險上升的原因。
重症病患 CMV 感染症的危險因子
由於重症患者的病人異質性高、疾病嚴重 度也不同，目前尚未有高證據強度的研究可以 明確定義重症病患得到CMV 感染症的危險因 子。 除 了 已 知 的 免 疫 不 全 因 素 外， 本 文 綜 整 了兩篇系統性文獻回顧2,8,9、一篇回溯型研究 (Jaber 等 )8及一篇前瞻性研究(Limaye 等 )11，
較具證據力的危險因子如下：
一、呼吸衰竭使用呼吸器
根據Limaye 等人針對之前未有免疫不全病 史的重症病患進行的前瞻性研究顯示11，重症 病患可測得CMV 病毒血症的比率為 33% (95%
confidence interval [CI], 24%-41%)，中位數為第 12 天 (range, 3-57 days)，但若將 CMV 病毒血症 定義的數值訂為血中病毒量>1000 copies/mL 以 上，則重症病患CMV 病毒血症的盛行率為 20%
(95% CI, 13%-28%)，中位數為第 26 天 (range, 9-56 days)。而 CMV 感染的風險，經過多變量 分析後，使用呼吸器病患罹病風險上升8.5 倍 (adjusted OR, 8.5; 95% CI, 1.1-66.5; p=.04)11。
二、敗血症
Heininger 等人針對之前未有免疫不全病 史的重症病患進行的前瞻性研究顯示，在單變 量分析中，敗血症 (p=0.011) 以及住院時間較 長 (p=0.002) 為兩項罹病風險，但在使用多變量 分析後，僅剩下急性敗血症，會使重症病患感 染CMV 的罹病風險上升 4.62 倍 (p=0.02; odds ratio, 4.62)9,21。
三、輸血
重症病患的CMV 病毒感染與輸血時機及 輸血量有關，研究發現入住加護病房24 小時內 有進行輸血的病患，CMV 感染風險為未接受輸 血 病 患 的6.7 倍 (adjusted OR, 6.7; 95% CI, 1.1- 42.7)2,11。輸血進行前，與有無進行白血球去除 處理(leukocyte depletion) 有關，但白血球去除 處理並無法完全避免CMV 感染的風險22,23。此 外，輸血後可能會干擾免疫功能，也與CMV 再 活化有關2。
至於類固醇的使用與CMV 感染症之關聯 在各文獻之結果不一8,24，還需後續研究來證實 其相關性。其他被認為和CMV 感染症無關的 危險因子包括性別8,9和年紀8,11,21,25。至於疾病 嚴重度包括Acute Physiology And Chronic Health Evaluation (APACHE) II score11和Sepsis-related Organ Failure Assessment (SOFA) score25，從目
前已有的研究無法看出與CMV 感染症風險的相 關性。
CMV 感染症臨床診斷與分類
診斷CMV 感染症牽涉到診斷工具的準確 度、偵測力與宿主免疫力波動的狀況2。Limaye 等人的研究發現入住加護病房的患者有一半在 前十二天感染CMV，但入住加護病房前三天內 則沒有任何一位患者感染CMV 11，顯示宿主的 免疫力確實隨著疾病的發展而變化。過往CMV 感染症診斷的準則都聚焦在免疫不全的病人，
特別是器官移植病人26,27，然而隨著非免疫不全
之重症患者的CMV 感染症日益增多，加上診斷 工具日新月異，目前學界認為有必要對診斷重 新定義，以利後續治療及預後判斷。
一、診斷工具
根 據Ljungman 等 人 在 2017 年 針 對 移 植 患 者CMV 感 染 症 之 論 述 ( 表 二 )27，CMV 感 染的定義是在任一處體液或組織檢體中發現 CMV 病 毒 體、 抗 原 或 核 酸， 臨 床 上 可 分 為
「 血 液 中 偵 測 到CMV 病毒 (CMV detection in blood)」 和「CMV 終 端 器 官 疾 病 (CMV end- organ disease)」。 血 液 中 偵 測 到 CMV 病 毒 可
表二：CMV 終端器官疾病診斷標準
器官系統感染 Proven Probable Possible
肺炎 肺炎症狀伴隨組織中存在CMV* 氣管鏡沖洗液存在 CMV，或進一步做 定量( 但並未明確定義分界點 )，並同時 有相關CMV 感染之肺炎症狀
肺 切 片 檢 體 定 量PCR ( 未明確定義分界點 )
腸胃道感染 組 織 中 存 在CMV*，再加上內 視鏡下典型黏膜病變，並同時有 CMV 腸胃道感染之相關症狀
組織中存在CMV*，並同時有 CMV 腸 胃道感染之相關症狀，但缺乏內視鏡下 典型黏膜病變
腸道切片檢體定量PCR ( 未明確定義分界點 )
肝炎 異常肝功能指數，合併組織中存
在CMV* 未定義 未定義
視網膜炎 眼底鏡有典型表現( 沿血管周圍 之出血及滲出物)#，或玻璃狀液 (vitreous fluid) PCR 陽性
未定義 未定義
腦炎、腦室炎 中樞神經症狀，合併組織中存在
CMV* 中 樞 神 經 症 狀， 合 併 腦 脊 髓 液 中 存 在 CMV ( 但須排除腰椎穿刺時進針傷及血 管之巨觀血樣腦脊髓液)，再加上異常 影像或腦電波
未定義
CMV 症候群¶ 未定義 血液中存在CMV§，且下列六項須同時 符合至少兩項：
1. 體溫 38°C 以上，持續至少兩天 2. 定義之新發生的疲倦感⌘ 3. 白血球低下∞
4. 5% 以上的非典型淋巴球 5. 血小板低下√
6. 非肝臟移植者轉氨酶超過正常值上限 兩倍
未定義
* 組織病理學、病毒分離、病毒培養、組織免疫染色或DNA 雜合技術皆屬之。
# 眼底鏡典型表現即可診斷，屬臨床診斷。
¶ 只針對移植病人。
§ 病毒分離術、快速培養、抗原血症或核酸檢驗法皆屬之。
⌘ 美國國家癌症研究院定義之新感受或增加之全身乏力(malaise, toxicity grade 2) 或疲倦 (fatigue, toxicity grade 3)。
∞ 白血球低於3500 cells/μL ( 若症狀開始前白血球在 4000 cells/μL 以上 )，或下降超過 20% ( 若症狀開始前白血球低於 4000 cells/μL)；或嗜中性球低於 1500 cells/μL ( 若症狀開始前嗜中性球在 1500 cells/μL 以上 ) 或下降超過 20% ( 若症狀 開始前嗜中性球低於1500 cells/μL)。本項目需滿足兩次檢驗中間間隔 24 小時以上皆成立。
√ 血小板低於100,000 cells/μL ( 若症狀發生前血小板在 115,000 cells/μL 以上 )，或下降超過 20% ( 若症狀發生前血小板低 於115,000 cells/μL)。
藉由「病毒血症(viremia)」、「抗原血症 (anti- genemia, CMV pp65)」、「核酸試驗法 (nucleic acid test, NAT，也就是聚合酶連鎖反應 ) 確立 之『DNA 血 症 (DNAemia)』」 和「RNA 血 症 (RNAemia)」來做診斷，但目前臨床實用者僅 限抗原血症和DNA 血症，但解讀上需注意的是
【血液中偵測到CMV 病毒不代表 CMV 也正在 複製】27。目前臨床上CMV 感染的輔助診斷工 具( 表三 )，各有其敏感度及特異性，及診斷適 用和限制的狀況。若考量敏感度及特異性，則 聚合酶連鎖反應(Polymerase chain reaction, PCR) 和CMV 抗原 (pp65) 被認為是最適合的診斷工 具2,28。
二、 診斷的分類倡議：來自美國感染症醫學會 2016 年的更新
1993 年，法國巴黎召開了第四屆國際 CMV 大會，制定了第一版CMV 疾病 (CMV disease) 的 定 義， 於1995 年 第 五 屆 國 際 CMV 大 會 的 小幅翻修，成為各研究試驗引用的依據。隨著 CMV 致病機轉與診斷工具的與時俱進，美國
感染症醫學會於2002 年重新定義移植患者的 CMV 疾病26，後又在2016 年大幅修正移植患 者的CMV 診斷準則 ( 表二 )27，主要目的有三：
( 一 ) 提升往後隨機對照試驗的診斷一致性；
( 二 ) 在某些終端器官疾病 (end-organ disease) 納 入核酸檢驗法(Nucleic acid test, NAT) 做為診斷 工具之一；( 三 ) 強調新型抗病毒藥的安全性議 題。在2016 年的指引中，美國感染症醫學會 將CMV 疾病 (CMV disease) 分成兩大類，分別 為：終端器官疾病(end-organ disease) 和專門針 對移植病人( 包括臟器器官移植和骨髓移植 ) 的 CMV 症候群 (CMV syndrome)27。要確診CMV 終端器官疾病(Proven CMV end-organ disease)，
除了必須有相關CMV 感染的症狀外，還需具 有 終 端 器 官 感 染 之 證 據， 例 如 使 用 組 織 病 理 學、 病 毒 分 離、 病 毒 培 養、 組 織 免 疫 染 色 或 DNA 雜合技術等；若只有組織發現病毒體的 證據，缺乏相關之症狀，則只能稱為「Possible CMV end-organ disease」。另外考量到核酸檢驗 法的廣泛使用，且診斷時常常無法即時取得侵 入性之病理檢體，及免疫不全患者能否在高度
表三：CMV 感染症診斷輔助工具
診斷工具 優點 缺點 參考資料
CMV 免疫球蛋白
(Immunoglobulin) 1. 篩檢潛伏期的再活化。
2. CMV IgM 在急性感染時會呈現陽性。 1. 急性感染的敏感度及特異性不高，因 IgM 可維持陽性長達四到六個月，IgG 僅能得知過去是否感染過CMV。
2. 重症患者可能出現免疫麻痺 (immune paralysis, anergy)，造成診斷 CMV 感染 症之偽陰性。
2, 28
病毒培養 1. 特異性高，能檢驗多種組織及檢體。
2. 改良式的 Shell vial assay 透過離心放 大技術能縮短培養的時間。
敏感度低，偵測率僅0-20%，且相當費時
( 要確認陰性需等待三週 )，臨床少用。 2, 9, 28 CMV 抗原 (pp65) 1. 以免疫螢光方式透過單株抗體偵測
CMV 抗原，不費時，並可接近 PCR 的敏感度及特異性。
2. 抗原血症定量和疾病嚴重度有很好的 關聯性。
1. 耗費人力，尚無法被自動化機器取代。
2. 白血球低下時數值會假性的偏低。 2, 28
聚合酶連鎖反應 (Polymerase chain reaction, PCR)
1. 敏感度及特異性都很高，操作時間 短，且可作為免疫低下者preemptive 治療的指標。
2. 可定量，並用在許多組織或檢體。
若只有定性，可能會因為無意義的病毒脫 落(innocent viral shedding) 而干擾診斷之判 斷，因此定量的分界點(cuf-off value) 應仔 細拿捏以避免過度診斷。
2, 28
組織病理學 (Histopathology)
特 異 性 最 高， 能 從 組 織 學 確 認 侵 入 性 (invasiveness) 和致病性，典型可以看到 CMV 的包涵體 (inclusion body，又稱為 Cowdry’s body)。
侵入性最高，敏感度低，費時，需要正確 的切片位置及有經驗的病理科醫師判讀。
2, 29, 30
懷疑但尚未確診CMV 感染症時儘早接受抗病 毒藥物，此版最大的變革是新增了「Probable CMV end-organ disease」之診斷分類。至於在 2002 年的準則就有提到的「CMV 症候群 (CMV syndrome)」26， 乃 考 量 到CMV 感染常造成發 燒和骨髓抑制而訂定之分類，在該版準則中認 為有許多因素會干擾診斷( 如同時有 HHV-6 感 染)，因此並不鼓勵此診斷；但 2016 年版本重 新將CMV syndrome 做更詳盡之定義27，在定 義上必須是器官移植病人( 包含臟器器官移植和 骨髓移植)，合併許多與 CMV 相關之非特異性 症狀，且同時存在CMV 病毒血症，此時可診斷 CMV 症候群 ( 表二 )。值得注意的是，若套用 Proven、probable 和 possible CMV disease 的大 分類，CMV syndrome 因沒有組織切片的證據，
只能歸類在probable CMV disease。
2016 年準則雖然並未強調非免疫不全之重 症病人的診斷準則，但考量診斷CMV 感染症 之困難12，包括比起免疫不全者相對低的發生 率、全身廣泛系統的侵犯及非特異性甚至和其 他疾病相仿的表現12,31，參酌此版的診斷原則以 運用在重症病患應是合理的做法。
重症病患 CMV 感染症治療與篩檢 策略
相較於器官移植患者治療CMV 感染症的證 據較為充足32，重症患者面臨要不要治療CMV 的考量主要在於：(1) 病人臨床上相關之非特異 性表現，是否能以CMV 為致病原做解釋？ (2) 給予抗病毒治療，是否能改善預後？(3) 病患能 夠承受藥物的副作用？倘若上述問題的答案都 是肯定的，我們便可以進一步根據風險因子，
以血液學檢查( 包括血液 PCR 和抗原血症 ) 做 篩檢，以達到Preemptive 的早期治療來改善病 人預後。但若治療CMV 無法改善預後，反而讓 病人暴露藥物的副作用，並增加藥物抗藥性，
漫無邊際的治療CMV 感染症便可能釀成更大的 危害。
一、重症患者 CMV 感染症治療策略
重症患者若確診CMV 感染症，一旦治療通
常都能有快速進步的臨床反應12，若沒有治療常 常招致嚴重的併發症31。Grilli 等人回顧了一個 關於CMV 肺炎之案例報告和案例系列33，發現 針對CMV 肺炎，有給予藥物治療似乎能夠改善 病人預後。Eddleston 等人也發表案例回顧34， 在其收錄的六名嚴重CMV 感染症的患者中，其 中五位有給予抗病毒藥物治療，最終也成功康 復。另外一篇兒科的文獻35也記載兒科病人嚴 重CMV 肺炎使用 ganciclovir 的案例系列報告，
發現並沒有嚴重的藥物毒性和副作用。反之，不 贊成投藥的考量包括抗CMV 藥物的副作用 ( 如 骨髓抑制、腎功能損傷、潛在的致癌性) 及廣 泛使用可能造成的抗藥性2,12。治療CMV 相關 藥物及其相關副作用羅列如表四2,36-40。值得注 意的是感染CMV 時的免疫低下的狀況也常常伺 機感染肺囊蟲肺炎，若同時使用Trimethoprim- Sulfamethoxazole (TMP-SMX)，有可能加重骨髓 抑制和腎功能惡化的狀況。但考量到CMV 感 染症治療與不治療的臨床結果迥異，我們根據 目前可以獲得的文獻證據，建議：「重症患者若 確診CMV 感染症，在同時考量藥物的副作用 下，若無絕對禁忌症( 如血球低下、骨髓抑制等 等)，應接受抗病毒藥物治療。」
而到底要不要針對重症患者的CMV 感染 症給予普遍性預防(universal prophylaxis) 及預 先治療(preemptive therapy)，目前仍有爭論，
2014 年兩篇正反兩方的論述剛好揭示了其論
戰41,42。 首 先 需 考 量 到 血 液PCR 和抗原血症
檢測的敏感度極高，可能偵測到無意義的病毒 脫落(viral shedding)，卻沒有任何症狀上的表 現43。Chanques 等人的統計也發現，若偵測到 CMV replication 就給予抗病毒藥，不僅無法改 善預後，還可能增加藥物相關的併發症41，且 廣泛使用抗CMV 藥物牽涉到隨之而來的抗藥 性。但Forel 等人認為雖然預先治療 (preemptive therapy) 還無法證明能改善存活率，但病毒再活 化可能增加後續真正的CMV disease 的機會，
因此應積極找尋可能受感染的器官系統，給予 預先治療。在Limaye 的試驗中可以看出若病 毒量較高(CMV viremia >1000 copies/mL)，會 增加病人入住加護病房後第30 天的繼續住院
率和死亡率11，因此對於病毒量較高的病人應 及早給予抗病毒藥42。至於CMV prophylaxis，
兩 組 研 究 人 員 皆 認 為 不 應 給 予 抗 病 毒 藥 物。
根據以上論述，總結重症病患CMV 預先治療 (preemptive therapy) 或普遍性預防治療 (universal prophylaxis) 的建議如下：「重症患者若透過血 液篩檢出CMV 病毒血症，在 preemptive therapy 前 應 積 極 找 尋 被 影 響 之 器 官 系 統， 投 藥 時 考 慮 藥 物 的 效 益 與 副 作 用， 高 病 毒 量 者(CMV viremia >1000 copies/mL) 可考慮投藥；而因為 缺乏改善預後的證據，並可能增加藥物副作用 和抗藥性，不建議例行性對所有重症病人給予 CMV prophylaxis。」而 2017 年發表之第三期臨 床試驗39，比較Letermovir 與安慰劑對於 CMV 血清學陽性之異體骨髓幹細胞移植患者之CMV prophylaxis，發現 Letermovir 能顯著降低臨床上 有意義之CMV 感染症，因此目前此藥核准之適 應症限於「CMV 血清學陽性之異體骨髓幹細胞 移植患者之CMV prophylaxis」。至於 Letermovir 用來作為Ganciclovir 抗藥性之 salvage therapy 之實證醫學證據仍不夠充分，目前僅限於病例 系列的報導44，未來對於重症患者之CMV 預防 及治療等療效也需更多研究來證實。
二、重症患者 CMV 感染症篩檢策略
截至目前，尚未有關於重症患者是否要常 規篩檢CMV 感染症的大型隨機分派試驗或準則 供臨床依循。Omari 等人的綜論提到高風險族 群( 如延長機械通氣、敗血症、頻繁輸血、燒 傷等) 若合併疑似 CMV 感染症的症狀，如不明 熱、無法解釋的異常肝指數、腸胃道病灶( 如血 便)、血小板低下，許多專家學者皆建議此時透 過血液篩檢CMV 感染症是合理的做法2。我們 根據實證研究，總結重症病患CMV 篩檢建議如 下：「屬於CMV 感染症高風險族群的重症患者 ( 如使用呼吸器、敗血症、頻繁輸血 )，若合併 疑似CMV 感染症的症狀，可以血液篩檢 ( 血液 PCR 或病毒血症 ) CMV 感染症。」
結 論
CMV 感染症過去在免疫不全的病患是需要 被考量的致病原，然而重症病患會產生相對的 免疫不全，且因CMV 感染所侵犯的器官型態多 變，因此重症患者的CMV 感染症在臨床上是被 低估的狀態。本文整理了重症患者CMV 感染症 的臨床表現、致病機轉及相關的免疫變化，多 數的感染途徑仍然來自於曾經被感染後的再活 化，文獻上重症病患罹患CMV 感染症的較強危 表四：CMV 藥物、常見副作用及相關特性
藥物 機制 副作用 特性
Ganciclovir 核苷類似物，競爭性地抑制 dGTP 和 DNA 聚 合 酶 的 結 合，以抑制病毒DNA 的合成
骨髓抑制、血球低 下、腎功能損傷
靜 脈 給 予， 第 一 線 用 藥， 用 於 確 診 之 治 療、
Preemptive 和 prophylaxis。
Valganciclovir 水 解 後 形 成Ganciclovir，為 Ganciclovir 的前驅物，機轉 類似Ganciclovir
類似Ganciclovir 口服藥，效價和Ganciclovir 類似，並列第一線治 療。
Foscarnet 焦磷酸鹽類似物，抑制病毒 DNA 和 RNA 聚合酶
電解質異常、腎功 能損傷、血紅素異 常、癲癇、生殖道 刺激或潰瘍
研究證實preemptive 和 ganciclovir 效果類似，但 用在prophylaxis 的效果尚待證實。
較不會造成血球低下，可做為ganciclovir 不適宜 使用時的二線用藥。
Cidofovir 核 苷 酸 類 似 物， 抑 制 病 毒
DNA 合成 腎 功 能 損 傷、 噁 心、嘔吐、嗜中性 球低下
廣效，同時對抗BK 病毒和腺病毒。
對中樞神經（CNS）穿透力不佳，不能用在 CNS 感染。
Letermovir 非核苷類抑制劑，透過抑制 病毒終止酶（terminase）複合 物而抑制病毒的複製
少 見， 如 腸 胃 不 適、肝炎
適應症目前僅限「CMV 血清學陽性之異體骨髓幹 細胞移植患者之CMV prophylaxis」，重症患者之 CMV 預防及治療療效，尚需更多研究來證實。
險因子有三：包括敗血症、使用呼吸器和頻繁的 輸血。重症患者之CMV 診斷應可參考 2016 年 美國感染症醫學會針對器官移植患者CMV 感染 症的準則，除了舊有的proven CMV disease 和 possible CMV disease，再加上新的分類「prob- able CMV disease」。在治療上，若取得組織學 的證據後確診CMV 感染，在沒有抗病毒藥物的 禁忌症下，應儘速對重症病患CMV 感染症給予 治療。CMV 預先治療 (preemptive therapy) 目前 仍有爭論，應仔細查找可能感染的終端器官，
並考慮藥物使用的利弊，在高風險病患給予治 療；而重症病人CMV 普遍性預防治療 (universal prophylaxis) 則不建議。而哪些病人該透過包括 全血核酸檢驗法或病毒抗原pp65 的血液篩檢也 沒有定論，目前專家建議重症病患屬高風險族群 患者( 如使用呼吸器、敗血症、頻繁輸血 )，若 合併疑似CMV 感染的症狀，可以血液篩檢 ( 血 液PCR 或病毒血症 ) CMV 感染症。
免疫不全患者的CMV 感染症的診斷與治療 已有許多文獻和準則可供臨床照護依循，但重 症患者的CMV 感染症還有許多在實證上尚未被 滿足的需求(unmet need)。透過文獻回顧，我們 希望提供臨床醫師在重症患者之CMV 感染症風 險、診斷工具及治療方式的參考，並期待未來 有更多高品質的研究，可作為重症病患CMV 感 染症的實證醫學依據。
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1Department of Internal Medicine, 2Department of Critical Care Medicine, Taichung Veterans General Hospital, Taichung, Taiwan;
3Science College, Tunghai University;
4Hungkuang University
Cytomegalovirus (CMV) is a common virus which all age groups can be infected with. Primary infection from CMV in an immunocompetent host usually presents itself in the manner of flu-like symptoms or mononucleosis, while severe complications are less common. After CMV infection has been established, seropositivity (i.e., positive anti-CMV IgG) persists throughout one’s lifetime. However, in the populations of immunocompromised hosts, such as those in a post solid organ transplant condition, or those living with Acquired Immunodeficiency Syndrome (AIDS), CMV infection may lead to severe morbidity and mortality. Of note, critically ill patients who do not fulfill the conventional parameters regarding immunodeficiency, have received much attention in recent years. These patients may also experience CMV infection or reactivation due to circumstances such as mechanical ventilation, sepsis or frequent blood transfusions. This review has three primary purposes: first, to give a brief summary of the mechanisms, risk factors and clinical presentation involved in developing CMV infection in critically ill patients;
second, to discuss the clinical practice centered around CMV infection in critically ill patients according to both old and newly developed diagnostic tools; and last but not least, to provide a CMV treatment guideline for such critically ill patients, while also evaluating the value of CMV blood screening in high-risk groups based upon prognosis, anti- CMV drug choice and relevant adverse drug reactions. Through this review, we expect to provide a clearer reference which focuses on infection risks, diagnostic tools and treatment choices with regards to CMV infection in critically ill patients. (J Intern Med Taiwan 2020; 31: 106-115)
