糖尿病腎病變的診斷與治療

內科學誌　　2018：29：240-249

糖尿病腎病變的診斷與治療

楊翼寧　　陳銳溢　　王憲奕　　鄭高珍

奇美醫療財團法人奇美醫學中心　內科部

摘　要

糖 尿 病 腎 病 變 (Diabetic Kidney Disease, DKD) 是 導 致 末 期 腎 病 變 (End Stage Renal Disease, ESRD) 最主要的原因，也是世界各國都非常重視的公衛議題，因它為個人和整體社 會經濟都帶來嚴重的負面影響。過去幾十年來在糖尿病腎病變的領域有許多觀念的變革與藥 物的發展，因此重新認識糖尿病腎病變乃為此篇的宗旨。本文會從多個面向介紹糖尿病腎病 變，包括流病分析：世界與台灣的現況、定義及分類：2007 KDOQI 與 2013 KDIGO 臨床指 引、適當的篩檢與轉介時機、自然史與分期、蛋白尿與腎功能異常的迷思、診斷流程、目前 的治療策略：多方面介入及血糖血壓控制的新思惟、和最新藥物的發展。

關鍵詞：糖尿病腎病變

(Diabetic kidney disease, DKD)

(End stage renal disease, ESRD)

(Microalbuminuria, MA)

SGLT-2

(Sodium-glucose cotransporter 2 inhibitors, SGLT-2 Inhibitors) RAAS

(Renin-angiotensin-aldosterone system inhibitors, RAAS Inhibitors)

前　言

在 2016 美國腎臟資料系統 (USRDS) 的年 報 中， 台 灣 無 論 是 ESRD 的 發 生 率 (455 人 百 萬 人 口 / 年 ) 或 盛 行 率 (3,219 人 / 百 萬 人 口 ) 都是世界最高¹。上述是國際機構做的統計，

台灣腎臟學會從 2000-2012 年做的統計也顯示 ESRD 無論在發生率或盛行率都呈現持續上升 趨勢。在健保花費部分，根據中央健康保健署 的資料，慢性腎病變 (455 億 / 年 ) 已多年排名 第一，而第三和第四名分別是糖尿病 (256 億 / 年 ) 與高血壓 (227 億 / 年 )，兩者皆是與慢性腎 病變息息相關的慢性病，把三者加起來每年接 近一兆元，對整個健保支出來說是主要且巨大

的負擔。若從透析病人的整體醫療花費 ( 含門診 與住院費用 ) 分析，每人每年約 60 幾萬元，而 全台洗腎人口已於 2016 年突破 8 萬人，總支出 近 500 億。既然慢性腎病變已然是台灣的國病 且又為健保花費重大的負擔，因此認識這群病 人的相關健康議題就更加重要。由 2014 年門診 ESRD 的病人群分析，可得到以下兩個結論：

一、主要年齡層落於 45-64 歲 ( 佔 38.6%)，是主 要社會勞動力人口；二、最大病因是糖尿病 ( 佔 51.5%)。因此糖尿病腎病變的診斷與治療就顯 得十分關鍵與重要。

定義及分類

糖 尿 病 腎 病 變 的 定 義 為 白 蛋 白 尿 的 出 現

聯絡人：王憲奕　通訊處：台南市永康區中華路901 號　奇美醫療財團法人奇美醫學中心內科部 DOI：10.6314/JIMT.201808_29(4).05

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合併腎功能的惡化。白蛋白尿的出現以 Urine Albumin Excretion (UAE) 來量化，國際兩大腎 臟 醫 學 組 織 (KDOQI & KDIGO) 皆把 Albumin Excretion Rate (AER) mg/24hour 與 Albumin- Creatinine Ratio (ACR) mg/g 依 其 程 度 分 成 三 組，以 <30/30 ~ 300/>300mg 為分界值，分組表 格如表一、二^2,3。這裡需特別注意的是在臨床 上有一些原因會造成短暫的白蛋白尿，譬如當 病人感染正在進行、檢查前有從事激烈運動、

嚴重高血糖、心臟衰竭惡化等，所以唯有在 3~6 個月內三次試驗中，有兩次呈現陽性，才能診 斷為白蛋白尿。至於腎臟功能惡化的定義及分 期則與臨床 CKD 的分期一致，見表三^2,3。

定期篩檢和適當的轉介時機

針 對 蛋 白 尿 的 部 分， 第 一 型 糖 尿 病 患 者 發病 5 年以上，每年都需做 Urine Albumin Ex- cretion (UAE) 的篩檢；第二型糖尿病患者在診 斷確定後每年都需做 UAE 的篩檢。而腎功能 的 部 分， 所 有 成 年 糖 尿 病 患 者 每 年 至 少 要 測 量一次血清肌酸酐 Serum Creatinine (SCr) 或腎 絲球濾過率 estimated Glomerular Filtration Rate (eGFR)⁴。

根據 2012 美國腎臟資料系統 (USRDS) 的 資料，美國剛接受洗腎治療的糖尿病患者，從 未 看 過 腎 臟 科 醫 師 的 比 例 高 達 四 成， 反 觀 台 灣，目前並沒有相關的統計結果，但在健保制 度的涵蓋下這比例推論或許會比美國低一些。

這個數據告訴我們，從基層家庭醫師、內分泌 科醫師、到腎臟科醫師應一起合作，以期能在 最適當的時機給予病人最好的治療⁵。目前認 為最佳的轉介時機是巨白蛋白尿出現 (UACR

> 300mg/g) 且腎功能惡化至 CKD stage 3b 以上 ( 腎絲球濾過率 < 45mL/min/1.73m²)，即可考慮 轉介給腎臟科醫師評估與治療⁵。

認識糖尿病腎病變

一、自然史

認識糖尿病腎病變的第一步就是從疾病的 自然史開始，其中又以第一型糖尿病的進展最 為典型也最容易觀察，見圖一^6,7。約從發病後 的第二年開始，會有血壓上升的情況，此現象 源於腎絲球功能與結構上的變化，此時病人處 在危險期 (Risk) 的階段。罹病五年後，微白蛋 表一：白蛋白尿的定義與分類：KDOQI

NKF-KDOQI Albuminuria categories

AER, mg/24 hour ACR, mg/g

正常

<30

<30

微白蛋白尿 30-300 30-300

巨白蛋白尿

>300

>300

NKF-KDOQI, National Kidney Foundation and Kidney Disease Outcomes Quality Initiative; AER, albumin excretion rate; ACR, albumin-to-creatinine ratio.

表二：白蛋白尿的定義與分類：KDIGO

KDIGO Albuminuria categories

AER, mg/24 hour ACR, mg/g

A1- 正常 / 輕度增加

<30

<30

A2- 中度增加 30-300 30-300

A3- 重度增加

>300

>300

KDIGO, Kidney Disease Improving Global Outcomes; AER, albumin excretion rate; ACR, albumin-to-creatinine ratio.

表三：慢性腎臟病分期

NKF-KDOQI KDIGO

分期 1 2 3 4 5

腎絲球濾過率

>90 60-89 30-59 15-29

<15

分期 1 2 3a 3b 4 5

腎絲球濾過率

>90 60-89 45-59 40-44 15-29

<15 NKF-KDOQI, National Kidney Foundation and Kidney Disease Outcomes Quality Initiative; KDIGO, Kidney Disease Improving Global Outcomes.

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入高風險慢性腎臟病的機率下降了 31%¹⁶。 血脂控制的部分，2011 年的 FIELD Study 中，使用 Fenofibrate 控制三酸甘油脂的那組無 論是蛋白尿或腎功能的惡化都有所改善¹⁷；同 年的 SHARP Study，使用 Statin 並沒有明顯地改 善腎功能的預後，卻大大地降低了心血管疾病 風險，所以目前血脂控制在糖尿病腎病變的病 人身上仍建議採用¹⁸。戒菸雖沒有大型的研究 證實它的好處，不過仍建議病人戒菸⁵。

2008 年的 STENO-2 Trial 把血糖 (HbA1c <

6.5%)、血壓 (SBP < 130mmHg, DBP < 80mmHg)、

血脂 (Cholesterol < 175mg/dL, TG < 150mg/dL) 同時控制在設定的目標範圍內，追蹤 13 年後，

最後結果可以延緩腎功能的惡化¹⁹。

二、血糖控制

從致病機轉中不難理解良好的血糖控制能 延緩疾病的惡化，那嚴格地控制血糖是否能為 病人帶來更大的好處呢？嚴格控制血糖的議題 在第一型糖尿病腎病變的結論是肯定的，即愈 嚴格的控制能帶來愈好的腎功能預後^20,21，但是 否能類推至第二型病人身上呢？從過去 1998 年 的 UKPDS 到 2008 年 的 ADVANCE/ACCORD Study， 甚 至 是 之 後 2009 年 的 VADT Study 可 發現嚴格控制血糖的確能改善蛋白尿，但在延 緩腎功能惡化的部分卻呈現十分不一致的結

果^8,22-25。 三 大 研 究 中 (ADVANCE/ACCORD/

VADT) 嚴格控制的組別後來都有較高的低血糖 風險和死亡率^26,27。因此，嚴格控制血糖的好處 在第二型糖尿病腎病變目前並無有力的證據支 持，且還需承擔額外的低血糖風險。

至於藥物的部分可考慮使用的有 SGLT-2 in- hibitors (Empagliflozin, Canagliflozin); DPP-4 in- hibitor (Linagliptin); GLP-1 agonist (Liraglutide)。

SGLT-2 inhibitors 的機轉是除了增加葡萄糖從尿 液排泄外，也使入球小動脈收縮並同時使出球 小動脈擴張，進而降低腎絲球內的壓力，目前 有證據支持的是 Empagliflozin 和 Canagliflozin。

2016 年 EMPA-REG OUTCOME Trial 關於腎臟 預後的研究有觀察到 Empagliflozin 能減少腎病 變的發生或惡化 (P<0.01)，也能明顯地改善日

後腎臟的預後 (P<0.01)²⁸。而從 2017 年 Canagli- flozin 在 CANVAS & CANVAS-R Study 的結果 可知，針對有心血管疾病的糖尿病病人，Cana- gliflozin 雖然能減少心血管風險也能防止腎臟功 能惡化，但是卻會增加截肢的風險^29,30。DPP-4 inhibitors 中的 Linagliptin 合併 RAAS inhibitors 的短期研究可以減少蛋白尿，統計學上這個結 果為獨立於降血糖與降血壓所帶來的功效³¹， 而同種類的 Sitagliptin 在大型研究中則顯示此 類降血糖藥物對於腎功能預後並無改善的現象

32。最後，GLP-1 agonist：Liraglutide 在 2016 年 的 LEADER Trial 中有被提及能降低腎病變的發 生率 (P=0.003)³³。

三、血壓控制

長久以來，血壓控制的議題除了著重於預 後的探討外就是圍繞在目標血壓 (Target BP) 的 設定，究竟目標要訂在多少對病人是最好的？

2000 年 AJKD 有 一 篇 探 討 血 壓 控 制 對 腎 功 能 預後影響的文章中提到，不受控制的高血壓會 大幅地加速腎功能的惡化，若將血壓慢慢的控 制 在 140/90mmHg 以下，甚至 130/85mmHg 以 下， 即 能 顯 著 的 改 善 GFR (ml/min/year) 的 惡 化³⁴。2010 年 JAMA 的 INVEST Study 指 出 當血壓降至 115-120mmHg 以下時有 J-curve 出 現， 無 下 限 的 調 降 目 標 血 壓 反 而 會 增 加 All- Cause Mortality³⁵。由以上可知，不受控制的高 血壓需承擔高的 CV 與 CKD 風險，但過於嚴格 的血壓控制非但對 CKD 預後沒有幫助，還會 增加 All-Cause Mortality。目前國際上之所以把 DKD 病人的目標血壓設定在 130/80 mmHg，是 因為從過去研究得知對腎臟有利的高原期就在 這個分界點^36,37。因此，所謂的理想血壓並不存 在，目標血壓的設定應依照每個病人的共病狀 況做調整。

控制血壓的藥物首選是 RAAS inhibitors，

它能使出球小動脈擴張，進而降低腎絲球內的 壓 力， 不 僅 能 降 低 血 壓 還 可 以 減 少 蛋 白 尿。

使 用 RAAS inhibitors 後，GFR 的 下 降 是 決 定 ACEI/ARB 是否有效果的重要指標^34,38。一份 National Kidney Foundation 的報告指出，一開

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始 GFR 下降最多的那組 ( 使用後四個月內 )，

追蹤 1-6 年後腎功能最好，所以不要看到腎功 能指標惡化就貿然停藥³⁴。但在臨床上使用時 仍有幾點需注意：1) 若腎絲球過濾率 <45 mL/

min/1.73m²應調降起始劑量；2) 使用後一週內 建議評估腎絲球過濾率與血鉀濃度；3) 若 2-3 個月內肌酸酐的升幅 <30%，或腎絲球過濾率的 降幅 <20% 且趨於穩定，不要立即停藥；4) 在 體液不足、腎動脈狹窄或心臟衰竭的病人需更 小心使用。

糖尿病病人在尚未出現微白蛋白尿時不管 有沒有高血壓都建議使用 ACEI 來預防蛋白尿 的發生，一旦有微白蛋白尿，不管有沒有高血 壓都要使用 RAAS inhibitors 治療，第一型糖尿 病有證據支持的是 ACEI，而第二型糖尿病則 ACEI/ARB 皆可³⁹。

既 然 RAAS inhibitors 這 麼 好， 是 否 可 將 兩 者 合 併 使 用 (ACEI+ARB) 以 得 到 更 好 的 預 後？ 2008 年 ONTARGET Study 與 2013 年 VA NEPHRON-D Study 都指出 ACEI+ARB 反而會 讓腎功能變差，後者更因有藥物安全疑慮而提 早結束。所以合併兩者治療，不僅沒有好處而 且風險高、證據不足，不建議使用^40,41。那如 果將 RAAS inhibitor 的上游，腎素抑制劑 (Renin inhibitor)：Aliskiren 合 併 ACEI/ARB 呢？ 2008 年 AVOID Study 顯 示 兩 者 一 起 使 用 能 改 善 蛋 白尿⁴²，但在 Lancet 2016 年更大規模的 ALTI- TUDE Study 發現合併治療對腎臟預後沒幫助而 且還有安全風險，研究也因此提早終止⁴³。所以 腎素抑制劑加上 ACEI/ARB，同樣因風險高、證 據不足，而不建議使用。那如果將 RAAS inhibi- tor 的下游，Spironolactone 合併 ACEI/ARB 呢？

CJASN 2009 的一篇 meta-analysis 得到的結論為 兩者合併使用雖可改善蛋白尿，但對腎臟預後 並無有意義之改善，也有安全性的顧慮，所以 同樣風險高、證據不足，不建議使用⁴⁴。綜合以 上，可知 Double-RAAS Blockade 並沒有得到雙 倍的效果，目前都不建議採用。

最新治療發展

目 前 的 治 療 策 略 主 要 是 針 對 致 病 機 轉

的 上 游 進 行 控 制， 包 括 高 血 糖、 高 血 壓、 和 高 血 脂。 而 最 新 治 療 進 展 則 是 針 對 下 游 的 部 分 進 行 阻 斷¹²， 包 括 發 炎 途 徑 (Inflamma- tion Pathway)、生長因子的生成 (Production of Growth Factors)、和纖維化途徑 (Fibrosis) 等。

以下介紹已進入 Phase III trial 的藥物¹⁰。

一、 Endothelin-1 Receptor A Antagonist:

Atrasentan

Endothelin-1 有很強的血管收縮作用，會 使出球小動脈收縮，使腎絲球血管的調控機制 受 到 破 壞， 造 成 腎 絲 球 內 壓 力 驟 升。 此 外，

Endothelin-1 在發炎途徑中也有一定的角色，所 以 Endothelin-1 Receptor A 的拮抗劑 Atrasentan 能 夠 抑 制 腎 絲 球 發 炎、 抑 制 腎 絲 球 纖 維 化、

及減少足細胞的傷害。由 2014 年 JASN Phase II trial 可 知 Atrasentan 加 上 最 大 劑 量 的 RAAS inhibitor 可以同時改善蛋白尿和血壓⁴⁵。目前正 在進行的 SONAR Study，同樣是 Atrasentan 加 上最大劑量的 RAAS inhibitor，則更著重於腎功 能預後的觀察⁴⁶。

二、

Non-steroidal Mineralocorticoid Receptor Antagonist: Finerenon

MR receptor antagonist 從過往的研究可知其 能有效改善蛋白尿，但它的副作用是臨床使用 上讓人望之怯步的主要原因。Finerenon 與傳統 的 MR receptor antagonist 最大的差別在於結構 式，非類固醇的結構讓它有與 Spironolactone 相 當的效力和不亞於 Eplerenone 的選擇性，且在 安全性方面，有較少的急性腎衰竭和高血鉀。

JAMA 2015 ARTS-DN Study 指出 Finerenon 加上 RAAS inhibitor 能減少蛋白尿⁴⁷，而目前進行中 的 NCT02545049 Study，主要針對 Finerenon 的 安全性及腎功能預後做進一步的討論¹⁰。

三、Phosphodiesterase inhibitor: Pentoxifylline Pentoxifylline 這個藥物最早是用於促進末 稍循環，後來發現它還有抑制發炎和抑制纖維 化的作用，2008 年台大林水龍教授將 Pentox- ifylline 加上 ARB，發現能改善蛋白尿而將此

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結果發表在 AJKD^48,51。同年 AJKD 的一篇 me- ta-analysis 也得出 Pentoxifylline 能改善蛋白尿的 結論，但此篇分析的異質性較大，參考價值需 再評估⁴⁹。目前進行中的 NCT01377285 Study，

則 主 要 探 討 Pentoxifylline 對 腎 功 能 預 後 的 影 響¹⁰。

四、TGF- β Inhibitors: Pirfenidone

TGF- β 在 細 胞 組 織 纖 維 化 途 徑 中 扮 演 著 舉 足 輕 重 的 角 色， 可 說 是 非 常 關 鍵 的 生 長 因 子， 若 對 它 的 生 成 進 行 抑 制， 應 可 延 緩 腎 絲 球 纖 維 化 進 而 改 善 腎 功 能。 目 前 進 行 中 的 NCT02689778 Study 即針對這個問題做討論，同 時觀察 Pirfenidone 對蛋白尿與腎功能預後的影 響¹⁰。

五、 5-Hydroxytryptamine 2aR Antagonist: Sar-

pogrelate

5-Hydroxytryptamine 其實就是大家所熟知 的 5-HT, Serotonin。Serotonin 由受激活的血小板 釋放，除了是重要的神經傳遞物質外，也被發 現和腎絲球的 mesangial cell 增生與纖維化息息 相關。5-HT 有很多種類，從 5-HT1 到 5-HT7，

其中以 5-HT2a 與 mesangial cell 的相關性最大。

Sarpogrelate 是 專 一 於 5-HT2aR 的 拮 抗 劑， 而 探 討 其 對 於 腎 功 能 預 後 影 響 的 NCT01869881 Study，已於 2014 年結束，但至今研究報告仍未 發表¹⁰。

除了上述已進入 Phase III trial 的藥物外，

許多基礎研究的成果也陸續被發表，為 DKD 的 治療帶來更多的可能性。譬如其中 2017 Nat Rev Nephrol 就有文章提到補體系統的凝集素途徑 (Lectin Pathway) 在 DKD 的致病機轉中也扮演 著一定的角色，甘露聚糖結合凝集素 (Mannose- Binding-Lectin, MBL) 甚至被視為未來預測 DKD 的生物指標⁵⁰。

結　論

糖 尿 病 目 前 是 造 成 末 期 腎 病 變 最 常 見 的 原因，為社會和健保帶來巨大的負擔，因此良 好的控制糖尿病就顯得非常重要。糖尿病腎病

變的致病機轉有兩大主軸，分別是代謝與血行 動力學異常，代謝部分是高血糖和高血脂，而 血行動力學部分則是系統性高血壓和腎絲球內 高 壓， 目 前 的 治 療 策 略 正 是 著 重 於 控 制 這 兩 大致病機轉。治療的三大方向包括：一、多方 面介入，包括減重、飲食控制、血脂控制及戒 菸； 二、 嚴 格 的 血 糖 控 制， 但 在 第 二 型 糖 尿 病 病 人 需 小 心 低 血 糖 的 風 險， 建 議 的 藥 物 有 SGLT-2 inhibitors (Empagliflozin, Canagliflozin)、

DPP-4 inhibitor(Linagliptin)、GLP-1 agonist (Liraglutide)；三、血壓控制，依每個病人狀況 設定目標血壓，RAAS inhibitors 為首選藥物，

Double-RAAS Blockade 雙 重 阻 斷 沒 有 雙 倍 效 果，目前不建議採用。最新藥物的發展主要是 抑制致病機轉的下游，很多臨床試驗正在進行 中， 且 尚 有 許 多 有 前 景 的 藥 物 仍 處 於 開 發 階 段，相信日後糖尿病腎病變的治療選擇將更為 多元。

參考文獻

1. 2016 USRDS Annual Data Report.

2. KDOQI Clinical Practice Guidelines and Clinical Practice Recommendations for Diabetes and Chronic Kidney Disease.

Am J Kidney Dis 2007; 49: S12-154.

3. KDIGO Clinical practice guideline for the evaluation and management of chronic kidney disease. Kidney Int Suppl 2013; 3: 1-150.

4. American Diabetes A. Erratum. Microvascular Complications and Foot Care. Sec. 10. In Standards of Medical Care in Dia- betes-2017. Diabetes Care 2017;40(Suppl. 1);S88-S98. Dia- betes Care 2017; 40: 986.

5. Stanton RC. Clinical challenges in diagnosis and management of diabetic kidney disease. Am J Kidney Dis 2014; 63: S3-21.

6. Jamie PD, Julia BL. Clinical aspects of diabetic nephropa- thy. In: Robert WS, Eric GN, eds. Schrier’s Diseases of the Kidney. 19th ed. Lippincott Williams & Wilkins. 2012; 1659- 75.

7. Alicic RZ, Rooney MT, Tuttle KR. Diabetic Kidney Disease:

Challenges, Progress, and Possibilities. Clin J Am Soc Nephrol 2017; 12: 2032-45.

8. Intensive blood-glucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complica- tions in patients with type 2 diabetes (UKPDS 33). The Lancet 1998; 352: 837-53.

9. Dwyer JP, Parving HH, Hunsicker LG, Ravid M, Remuzzi G, Lewis JB. Renal Dysfunction in the Presence of Normoal- buminuria in Type 2 Diabetes: Results from the DEMAND Study. Cardiorenal Med 2012; 2: 1-10.

05_240-249_綜論_1371楊翼寧C.indd 247 2018/9/10 上午 08:54:07

楊翼寧　　陳銳溢　　王憲奕　　鄭高珍 248

10. Doshi SM, Friedman AN. Diagnosis and Management of Type 2 Diabetic Kidney Disease. Clin J Am Soc Nephrol 2017; 12:

1366-73.

11. Fineberg D, Jandeleit-Dahm KA, Cooper ME. Diabetic nephropathy: diagnosis and treatment. Nat Rev Endocrinol 2013; 9: 713-23.

12. Muskiet MH, Smits MM, Morsink LM, Diamant M. The gut- renal axis: do incretin-based agents confer renoprotection in diabetes? Nat Rev Nephrol 2014; 10: 88-103.

13. Chang AR, Chen Y, Still C, et al. Bariatric surgery is associ- ated with improvement in kidney outcomes. Kidney Int 2016;

90: 164-71.

14. Friedman AN, Wolfe B. Is Bariatric Surgery an Effective Treatment for Type II Diabetic Kidney Disease? Clin J Am Soc Nephrol 2016; 11: 528-35.

15. Klahr S, Levey AS, Beck GJ, et al. The effects of dietary protein restriction and blood-pressure control on the progres- sion of chronic renal disease. Modification of Diet in Renal Disease Study Group. N Engl J Med 1994; 330: 877-84.

16. Look ARG. Effect of a long-term behavioural weight loss intervention on nephropathy in overweight or obese adults with type 2 diabetes: a secondary analysis of the Look AHEAD randomised clinical trial. Lancet Diabetes Endo- crinol 2014; 2: 801-9.

17. Davis TM, Ting R, Best JD, et al. Effects of fenofibrate on renal function in patients with type 2 diabetes mellitus: the Fenofibrate Intervention and Event Lowering in Diabetes (FIELD) Study. Diabetologia 2011; 54: 280-90.

18. Baigent C, Landray MJ, Reith C, et al. The effects of lowering LDL cholesterol with simvastatin plus ezetimibe in patients with chronic kidney disease (Study of Heart and Renal Pro- tection): a randomised placebo-controlled trial. Lancet 2011;

377: 2181-92.

19. Gaede P, Lund-Andersen H, Parving HH, Pedersen O. Effect of a multifactorial intervention on mortality in type 2 diabe- tes. N Engl J Med 2008; 358: 580-91.

20. Diabetes C, Complications Trial Research G, Nathan DM, et al. The effect of intensive treatment of diabetes on the development and progression of long-term complications in insulin-dependent diabetes mellitus. N Engl J Med 1993; 329:

977-86.

21. Writing Team for the Diabetes C, Complications Trial/Epide- miology of Diabetes I, Complications Research G. Effect of intensive therapy on the microvascular complications of type 1 diabetes mellitus. JAMA 2002; 287: 2563-9.

22. Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes Study G, Gerstein HC, Miller ME, et al. Effects of intensive glucose lowering in type 2 diabetes. N Engl J Med 2008; 358: 2545- 59.

23. Group AC, Patel A, MacMahon S, et al. Intensive blood glucose control and vascular outcomes in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med 2008; 358: 2560-72.

24. Holman RR, Paul SK, Bethel MA, Matthews DR, Neil HA.

10-year follow-up of intensive glucose control in type 2 dia- betes. N Engl J Med 2008; 359: 1577-89.

25. Duckworth W, Abraira C, Moritz T, et al. Glucose control and vascular complications in veterans with type 2 diabetes. N

Engl J Med 2009; 360: 129-39.

26. Skyler JS, Bergenstal R, Bonow RO, et al. Intensive glycemic control and the prevention of cardiovascular events: implica- tions of the ACCORD, ADVANCE, and VA diabetes trials: a position statement of the American Diabetes Association and a scientific statement of the American College of Cardiology Foundation and the American Heart Association. Diabetes Care 2009; 32: 187-92.

27. Rana OA, Byrne CD, Greaves K. Intensive glucose control and hypoglycaemia: a new cardiovascular risk factor? Heart 2014; 100: 21-7.

28. Wanner C, Inzucchi SE, Lachin JM, et al. Empagliflozin and Progression of Kidney Disease in Type 2 Diabetes. N Engl J Med 2016; 375: 323-34.

29. Neal B, Perkovic V, Mahaffey KW, et al. Canagliflozin and Cardiovascular and Renal Events in Type 2 Diabetes. N Engl J Med 2017; 377: 644-57.

30. Neal B, Perkovic V, Matthews DR, et al. Rationale, design and baseline characteristics of the CANagliflozin cardioVascular Assessment Study-Renal (CANVAS-R): A randomized, pla- cebo-controlled trial. Diabetes Obes Metab 2017; 19: 387-93.

31. Groop PH, Cooper ME, Perkovic V, Emser A, Woerle HJ, von Eynatten M. Linagliptin lowers albuminuria on top of recom- mended standard treatment in patients with type 2 diabetes and renal dysfunction. Diabetes Care 2013; 36: 3460-8.

32. Cornel JH, Bakris GL, Stevens SR, et al. Effect of Sitaglip- tin on Kidney Function and Respective Cardiovascular Out- comes in Type 2 Diabetes: Outcomes From TECOS. Diabetes Care 2016; 39: 2304-10.

33. Mann JFE, Orsted DD, Brown-Frandsen K, et al. Liraglutide and Renal Outcomes in Type 2 Diabetes. N Engl J Med 2017;

377: 839-48.

34. Bakris GL, Williams M, Dworkin L, et al. Preserving renal function in adults with hypertension and diabetes: a consen- sus approach. National Kidney Foundation Hypertension and Diabetes Executive Committees Working Group. Am J Kidney Dis 2000; 36: 646-61.

35. Cooper-DeHoff RM, Gong Y, Handberg EM, et al. Tight blood pressure control and cardiovascular outcomes among hyper- tensive patients with diabetes and coronary artery disease.

JAMA 2010; 304: 61-8.

36. Bakris GL, Weir MR, Shanifar S, et al. Effects of blood pres- sure level on progression of diabetic nephropathy: results from the RENAAL study. Arch Intern Med 2003; 163: 1555- 65.

37. Berl T, Hunsicker LG, Lewis JB, et al. Impact of achieved blood pressure on cardiovascular outcomes in the Irbesartan Diabetic Nephropathy Trial. J Am Soc Nephrol 2005; 16:

2170-9.

38. Holtkamp FA, de Zeeuw D, Thomas MC, et al. An acute fall in estimated glomerular filtration rate during treatment with losartan predicts a slower decrease in long-term renal func- tion. Kidney Int 2011; 80: 282-7.

39. Lv J, Perkovic V, Foote CV, Craig ME, Craig JC, Strippoli GF. Antihypertensive agents for preventing diabetic kidney disease. Cochrane Database Syst Rev 2012; 12: CD004136.

40. Mann JF, Schmieder RE, McQueen M, et al. Renal outcomes

糖尿病腎病變的診斷與治療 249

with telmisartan, ramipril, or both, in people at high vascu- lar risk (the ONTARGET study): a multicentre, randomised, double-blind, controlled trial. Lancet 2008; 372: 547-53.

41. Fried LF, Emanuele N, Zhang JH, et al. Combined angiotensin inhibition for the treatment of diabetic nephropathy. N Engl J Med 2013; 369: 1892-903.

42. Parving HH, Persson F, Lewis JB, Lewis EJ, Hollenberg NK, Investigators AS. Aliskiren combined with losartan in type 2 diabetes and nephropathy. N Engl J Med 2008; 358: 2433-46.

43. Heerspink HJL, Persson F, Brenner BM, et al. Renal outcomes with aliskiren in patients with type 2 diabetes: a prespecified secondary analysis of the ALTITUDE randomised controlled trial. The Lancet Diabetes & Endocrinology 2016; 4: 309-17.

44. Navaneethan SD, Nigwekar SU, Sehgal AR, Strippoli GF.

Aldosterone antagonists for preventing the progression of chronic kidney disease: a systematic review and meta-analy- sis. Clin J Am Soc Nephrol 2009; 4: 542-51.

45. de Zeeuw D, Coll B, Andress D, et al. The endothelin antago- nist atrasentan lowers residual albuminuria in patients with type 2 diabetic nephropathy. J Am Soc Nephrol 2014; 25:

1083-93.

46. Schievink B, de Zeeuw D, Smink PA, et al. Prediction of the effect of atrasentan on renal and heart failure outcomes based on short-term changes in multiple risk markers. Eur J Prev Cardiol 2016; 23: 758-68.

47. Bakris GL, Agarwal R, Chan JC, et al. Effect of finerenone on albuminuria in patients with diabetic nephropathy: a rand- omized clinical trial. JAMA 2015; 314: 884-94.

48. Lin SL, Chen YM, Chiang WC, Wu KD, Tsai TJ. Effect of pentoxifylline in addition to losartan on proteinuria and GFR in CKD: a 12-month randomized trial. Am J Kidney Dis 2008; 52: 464-74.

49. McCormick BB, Sydor A, Akbari A, Fergusson D, Doucette S, Knoll G. The effect of pentoxifylline on proteinuria in dia- betic kidney disease: a meta-analysis. Am J Kidney Dis 2008;

52: 454-63.

50. Flyvbjerg A. The role of the complement system in diabetic nephropathy. Nat Rev Nephrol 2017; 13: 311-8.

51. Navarro-Gonzalez JF, Mora-Fernandez C, Muros de Fuentes M, et al. Effect of pentoxifylline on renal function and urinary albumin excretion in patients with diabetic kidney disease:

the PREDIAN trial. J Am Soc Nephrol 2015; 26: 220-9.

Diagnosis and Management of Diabetic Kidney Disease (DKD)

I-Ning Yang, Jui-Yi Chen, Hsien-Yi Wang, and Kuo-Chen Cheng Department of Internal Medicine, Chi Mei Medical Center

Diabetic kidney disease (DKD), the major cause of end stage renal disease (ESRD), has substantial individual and socioeconomic consequences worldwide. In the past couple of decades, there have been notable developments in the field of DKD. Hence, the goal of this article is to summarize recent updates and provide a comprehensive review on the diagnosis and management of DKD. Sections described include the current epidemiology and medicare burden of DKD in Taiwan, natural history of DKD: from risk to failure, clinical definition and detection of DKD based on 2007 NKF-KDOQI and 2013 KDIGO guidelines, adequate screening and referral time, evolving presentation of DKD: in a more heterogeneous manner, contemporary proven therapies involving non-pharmacological interventions and new insights of glycemic/blood pressure control, and potential future treatments studies in phase 3 clinical trials such as endothelin-1 receptor A antagonists (Atrasentan), non-steroidal mineralocorticoid receptor antagonists (Finerenone), TGF-β inhibitors (Pirfenidone), phosphodiesterase inhibitors (Pentoxiphylline), and 5-HT 2a receptor antagonists (Sarpogrelate). It is expected that the article will help non-nephrology health care practitioners to diagnose and manage patients with DKD. (J Intern Med Taiwan 2018; 29: 240-249)

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