Terbinafine 導致的藥物性肝損傷：
一病例報告及文獻回顧
徐承毓
童綜合醫療社團法人童綜合醫院 內科部胃腸肝膽科
摘 要
Terbinafine 是一個有效的抗黴菌劑，它被廣泛的使用著。但須切記，有3.3 % 左右肝功能 異常的發生率報告，儘管有症狀的肝膽功能異常罕見；但在特異體質的個體，有可能導致嚴 重的肝炎發生。我們報告一個病例，服用terbinafine 250mg 兩週，在開始用藥後的第四週，
發生嚴重的肝細胞性肝損傷。我們對terbinafine 造成的藥物性肝損傷的機轉，及藥物不良反應 計分方法，做文獻上的探討。
關鍵詞﹕藥物性肝毒性 (Drug hepatotoxicity) 藥物性肝損傷 (Drug induced liver Injury) 肝細胞性肝損傷 (Hepatocellular liver injury) 膽汁鬱積性肝損傷(Cholestatic liver injury) 混合型肝損傷(Mixed liver injury)
藥物不良反應 (Adverse Drug Reaction, ADR)
前言
藥物導致的肝病變在台灣並非罕見，然而 台灣的病毒性肝炎盛行率仍高，藥物性肝病易 被忽略。國內有關藥物導致的肝病變的報告：
林 口 長 庚 醫 院 在2002至2005導致肝病變原因 院 內 的 統 計， 抗 結 核 藥 物(36%)， 抗 癲 癇 藥 (32%)，Acetaminophen (12%)；肝損傷類型1以 肝 細 胞 性(hepato-cellular) 最 常 見 (88%)， 膽 汁 鬱積性(cholestatic)(4%)，混合型 (mixed) 肝損傷 (8%)2。台北榮總藥物性肝病在1985至1996年，
原 因 的 統 計， 以 抗 結 核 藥 物 最 多 其 次 為 中 草
藥， 抗 生 素，acetaminophen，NSAID，麻醉藥 等。肝損傷類型亦是以肝細胞性肝損傷最多3。
Terbinafine 對於大部份的皮膚癬菌病 (cuta- neous dermatophytosos) 及 甲 黴 菌 病 (Onychomy- cosis) 十分有效。在常用的每日250mg 劑量時，
副作用大約10% 左右4,5.6；多是輕微的；如腸胃 不適，皮膚症狀，或倦怠。此藥早期使用時，很 少有關肝毒性的報告。在 1997 年一項25884 患 者使用terbinafine 藥物安全性的監測研究，肝膽 功能異常發生率0.2% ( 千分之二 )，有症狀的肝 膽功能異常為0.01% ( 萬分之一 )4。但其他文獻 中，也有3.3% 左右肝功能異常發生率的報告7。
聯絡人：徐承毓 通訊處：43503 台中市梧棲區中棲路一段 699 號 童綜合醫療社團法人童綜合醫院內科部胃腸肝膽科
而 在2001年4月 (April 2001) 美 國 FDA (food and drug administration) 搜集16個與 terbinafine 有關的 嚴重肝損傷(severe liver damage linked to“T”)8； 其中11個病例死亡，2位患者施行了肝臟移植。
此藥物目前仍廣泛的被使用，我們對此藥物的肝 毒性要提高警覺，且此藥物造成肝毒性真正的作 用機轉還不十分清楚。
病例報告
一 個58歲 的 男 性， 每 日 服 用 terbinafine 250mg 治療足癬，共服用了兩週的藥物就停藥。
他過去沒有肝病或肝功能異常的病史，也沒有造 成肝疾患的危險因子，包括沒有飲酒，沒有服用 其他藥物，包括中草藥。他在此次發病前三個 月內無出國旅遊。在開始用藥的四週後，他來 看門診，主訴黃疸、茶色尿、疲倦、食慾差、
上腹脹、噁心、嘔吐，已有數天之久。門診的 檢驗報告呈示：total bilirubin：5.8 mg/dl (正常值
<1.2mg/dl)，aspartate aminotransferase (AST)：293 IU/L ( 正常值 <37 IU/L)，alanine aminotransferase (ALT)：773 IU/L ( 正 常 值 <39 IU/L )，alkaline phosphatase (AP)：183 IU/L (正常值<145 IU/L)，
gamma-glutamyl transpeptidase (γ-GT)：715 IU/L ( 正常值 <85 IU/L)，因工作的關係未住院。
再 過18天後，因頭暈及嘔吐才住院。住 院時無發燒，理學檢查發現鞏膜及皮膚泛黃，
並 無 掌 紅 斑(palmar erythema)，胸前及頸部也 無蜘蛛血管痣(spider angioma)；也無腹痛及肝 脾腫大，亦無皮膚紅疹及淋巴節腫大。住院後 一系列的檢查，包括病毒性肝炎標記anti-HAV IgM，HBsAg，anti-HCV 為 陰 性；anti-EBV 及 anti-CMV IgM 亦 為 陰 性；anti-nuclear antibody (ANA)，anti-smooth muscle antibody (ASMA)，
anti-mitochondril antibody (AMA) 均 為 陰 性；
ceruloplasmin 值正常；腹部超音波檢查顯示正 常，並無膽結石，膽道結石，及膽管擴大的情 形；他在病情穩定後出院。total bilirubin 值在大 約停藥後2.5個月後恢復正常，數值為1.1 mg/
dl；ALT 在5.3個 月 後 為66 IU/L，γ-GT 為188 IU/L；他的肝功能指數的變化顯示在圖一。
討論
本文的病例診斷為terbinafine 導致的藥物 性肝損傷，是根據患者過去無肝疾病，及無肝 功能異常的病史；也沒有造成肝疾患的危險因 子，包括沒有飲酒，沒有服用其他藥物，包括 中草藥；近期內也無旅遊史。實驗室檢查有異 常肝功能的證據，且是在開始服用terbinafine 四 週後發生，而異常肝功能隨時間而改善；服用 terbinafine 至異常肝功能發生，有合理的潛伏 期，又在terbinafine 沒有繼續使用的情況下，異 常肝功能隨時間逐漸改善，符合藥物性不良反 應發生的時間– 臨床過程的時序性；且排除其 他非藥物性因素，文獻也有terbinafine 造成肝損 傷、甚至急性肝衰竭的報告；又以RUCAM ( 得 分8分 ) 及 Naranjo ( 得分7分 ) 計分表評估為非 常可能的藥物導致的肝損傷。因此本文的病例 可合理的診斷為terbinafine 導致的藥物性肝損
圖一：患者停用Terbinafine 後肝功能指數的變化 TB (total bilirubin)：<1.2mg/dl，CB (conjugated b i l i r u b i n ) ： < 0 . 5 m g / d l ， A S T ( a s p a r t a t e aminotransferase)：<37 IU/L，ALT (alanine aminotransferase)：<39 IU/L，AP (alkaline phosphatase)：<145IU/L，γ-GT (gamma- glutamyl transpeptidase)：<85 IU/L。
0 1 2 3 4 5 6 7
1 15 29 43 57 71 85 99 113 127 141 155
days after stopping Terbinafine
bilirubin concentration (mg/dL)
T-Bil (mg/dl) D-Bil (mg/dL) 0
100 200 300 400 500 600 700 800 900
1 16 31 46 61 76 91 106 121 136 151
days after stopping Terbinafine
IU/L
AST (IU/L) ALT (IU/L) AP (IU/L) γ-GT (IU/L)
傷。但有學者建議於二至六個月再重做病毒學 檢查，本病例未再追蹤；又本病例因患者不同 意，而未做肝組織切片以助排除其他肝疾病；
這也是本病例診斷為藥物性肝損傷的限制！此 亦顯示藥物性肝損傷診斷上仍是一個爭議性議 題及困難的工作！
抗 黴 菌 性 藥 物 導 致 的 肝 損 傷， 大 約80%
是 肝 細 胞 性，20% 是膽汁鬱積性或混合型9。 terbinafine 導致的肝損傷，大多是混合型或是膽 汁 鬱 積 性6,7,9-14。 大 部 份terbinafine 造成的肝損 傷，在停藥後是可恢復的；但也有膽汁鬱積延 長合併肝小葉間膽管消失(prolonged cholestasis with disappearance of interlobular bile ducts) 的 報 告14； 甚 至 有 急 性 肝 衰 竭 病 例 的 報 告8,9,15。 Terbinafine 口服後，70-80% 由腸胃道吸收4，進 行廣泛的肝臟代謝，大多是經由氧化(oxidation) 及 去 甲 基 作 用(demethylation)。在血中與血漿 蛋白強力的結合，主要是尿中排泄( 約80%)，
其 餘 由 糞 中 排 除5,6。Terbinafine 與肝中細胞色 素(cytochrome) P450的接合是屬於弱的接合，
似乎不會干擾細胞色素 P450酶群的藥物代謝 及有關類固醇激素及前列腺素的合成作用5,6。 Terbinafine屬於allylamine的抗黴菌劑，作用機轉4
(見圖二)是經由特異的與選擇的(specifically&
selectively)抑制squalene epoxidase，導致黴菌合 成麥角醇減少( 麥角醇對黴菌細胞膜的完整性和 整體的發展是必需的) 與黴菌細胞內 squalene 的 累積；這兩種作用可能是terbinafine 抗黴菌作用 的主要機轉。
雖然terbinafine造成肝損傷的精確機轉不是 全部都清楚的；但是造成細小膽管(canalicular) 損 傷 或 其 他 膽 汁 分 泌 的 病 灶， 以 致 於 干 擾 到 膽 汁 的 流 動； 被 認 為 是 由 於 體 質 特 異 性 (idiosyncratic) 反應扮演重要角色16。 由 於 文 獻 上罕見諸如發燒、皮疹、嗜伊紅性白血球增加 等，明顯過敏反應的報告，又導致肝損傷的潛 伏期較長；因此，認為其機轉的假說主要是代 謝 體 質 特 異 性 而 非 免 疫 體 質 特 異 性6,16。 儘 管 罕見，文獻上有兩例過敏反應的報告17，因此 terbinafine 造成肝毒性真正的作用機轉還不十分 清楚。
表一為文獻報告中有關terbinafine 所引起肝 損傷的病例，共13例，沒有性別的差異；年齡 上，除一位是24歲，其餘患者均大於40歲；從 開始用藥到出現症狀的潛伏期，7至40天，平 均4-6週7,12；有兩例急性肝衰竭，接受成功的肝 臟移植；其餘的病例，大部份在停藥後6個月，
肝功能完全或部份恢復正常；恢復期較久，可 能伴隨較長期的膽汁鬱積。
在基因方面的研究，大多藥物性肝損傷的 研究是與基因的多型性(polymorphism) 有關，譬 如抗結核藥物INH (isoniazid) 其代謝物可引起肝 損傷，其代謝物的暴露量與N-acetyltransferase (NAT-2) 活 性 有 關，slow acetylators 引 起 肝 損 傷 的 風 險 較 高。 新 近 有 一 研 究 以genome-wide association studies (GWAS) 來探討，發現一些藥 物性肝損傷感受性(susceptibility) 與 HLA 基因有 關。基因的研究，用來預測藥物性肝損傷感受 性方面的進步較緩慢，受限於病例數稀少不易
搜集18,19。
由於缺乏特殊的標記(specific markers)，要 診斷藥物導致的肝毒性，需要搜集許多相關的 證據來做診斷的依據；但經常是不正確或有爭 議性的。因此儘管有很多方法被提出來，用來 圖二： 抗黴菌劑，Azoles 與 Allyamines (eg, Terbinafine)
重要作用機轉；減少黴菌合成麥角醇( 麥角醇對
黴菌細胞膜的完整性和整體的發展是必需的)。
Azoles 抑制 lanosterol-a-demethylase，是一個細 胞色素(cytochrome) P450酶群中的酶；Allylamine 抑制Squalene epoxidase，此酶則否。
Allylamines
Azoles
Squalene Squalene Epoxidease
Squalene Epoxide Lanosterol Lanosterol a-m ethylase
Ergosterol Cell Mem brane 抑制
抑制
評估藥物不良反應的角色或可能性；但這仍是 一個爭議性的議題！
定性的名詞，諸如：相符合的(compatible)，
暗示性的(suggestive)，從沒有被明確定義，導 致 再 現 性(reproducibility) 不高。為了改善、提 高 導 致ADR 原因評估的一致性 (consisteacy)、
準確性(accuracy) 及客觀性 (objectiveness)，而使 用 數 個 數 字 計 分 系 統(several numerical scoring systems)，計分的結果，再區分為幾種可能性等 級。
1981年，Naranjo 提出 Adverse Drug reaction Probability Scale，不限於使用於肝毒性；此計分 表提供了“簡單性”(simplicity) 和廣泛可使用性 (wide applicability) 的優點 ( 見表二 )20,21。這個計 分表在觀察者間主要的差異來自對“造成副作用 除藥物外的其他原因”看法的不同。
另外兩個計分表20 ( 見表三 )，其中之一是 1992年 提 出 的 CIOMS (Council for International
Organizations of Medical Science) 或稱為 RUCAM (Roussel Uclaf Causality Assessment Method)。
這 計 分 表 主 要 的 缺 點 是 它 的 複 雜 性 20,23,24。 RUCAM 計分表，使用來分類肝傷害類型，區分 為肝細胞性肝損傷與膽汁鬱積性或混合型肝損 傷來計分；具有高的信賴度(reliability)、再現性 (reproducibility) 及特異性 (specificity)20,24。
RUCAM 計 分 表 用7項 標 準 (criteria) 當 計 分基準：1、時序性 (temporal relationship)；2、
不良反應發生的時間– 臨床過程 (response after withdrawal of drug)；3、危險因子 (risk factors)；
4、 併 用 的 藥 物 (concomittent drugs)；5、 排 除 其他非藥物的因素；6、過去該藥物肝毒性的 資 訊；7、 疑 似 藥 物 再 激 發 (rechalleng)。 藥 物 副作用的可能性以計分結果分類：>8分為高度 可 能 的(highly propable)；6至8分 為 非 常 可 能 的(probable)；3至5分為可能的 (possible)；1至 2分為可能性低的 (unlikely)；≦0分為排除的 表一：Cases reports of terbinafine-induced liver jnjury
Reference Case Age/Gender Onset time ALT(IU/L) AP(IU/L) T-bili.(mg/dl) Outcome
6 1 58/F 40days 470 934 16.7 Resolved 6 months later
7 2 54/M 21 days 407 273 0.9 Resolved 6 months later
3 42/F 28 days 521 214 5.3 Loss of F.U.
4 74/F 4 weeks 333 157 10.0 Loss of F.U.
9 6 50/M ？ 144 497 68.6 Orthotopic Liver transplantation : success
10 5 53/F 1 weeks 1272 154 5.8 Resolved 6 months later 11 7 24/M 3.5 weeks 584 222 30.9 Resolved 100 days later 12 8 63/M 38 days 194 440 11.4 Resolved 11 weeks later
9 52/F 31 days 446 296 7.8 only T-bili. Normal 3 months later
14 10 75/F 10 days 277 375 5.6 r-GT moderate elevation by 17 months later
15 11 48/F 4 weeks - - - Orthotopic Liver transplantation : success
17 12 66/M 4.5 weeks 365 105 0.8 Hypersensitivity syndrome reaction、
improved after DC terbinafine Present
case 13 58/M 4 weeks 773 183 5.8 ALT: ＆ r-GT:mild elevation 5.3months later
ALT：alanine aminotransferase；AP：alkaline phosphatase；T-bili：total bilirubin；r-GT：gamrna-glutamyl transpeptidase；
Resolved：all liver tests returned to normal.
(excluded)。
另 一 個 計 分 表 是2000年 提 出 的 clinical diagnostic scale 或叫 M&V scale20,24。但這一計分 表提高了某些藥物副作用的診斷門檻，以致低 估了藥物副作用的發生率；其預估較長的潛伏 期( 包括大於15天 )。非典型藥物副作用的相關 性不佳。
在 此 也 要 提 出， 沒 有 一 個 計 分 表 有 使 用 組織學的證據，作為診斷的項目之一；雖然如 此，其在診斷藥物性肝毒性有輔助性的角色。
因 為 缺 乏 可 信 賴 的 標 記， 要 將 任 何 一 藥 物定罪為藥物性肝損傷的元兇，是一步一步的 過程。首先，須要高度的懷疑；相符合的時序 性，該藥物的使用到出現肝疾病，有一個合理 的潛伏期；不良反應發生的時間– 臨床的過程，
肝功能改善程度的變化；根據過去該藥物肝毒 性的資訊，認知該藥物肝毒性的潛在可能性；
排除其他非藥物的因素；藥物性肝損傷的可能 性以藥物不良反應計分表將懷疑轉譯成定量的 分數，判斷其可能性等等的診斷程序。綜合上 表二：藥物不良反應可能性計分表
依Naranjo 是 否 不知道 分數
1. 曾經有文獻報告此種反應？ +1 0 0
2. 是否此不良反應疑似服藥後發生？ +2 -1 0
3. 是否此不良反應當藥物停用或使用特殊拮抗劑後改善？ +1 0 0
4. 再次服藥後，此不良反應再度出現？ +2 -1 0
5. 是否有其他原因 ( 除藥物外 ) 可造成此此不良反應？ -1 +2 0
6. 給予安慰劑，此不良反應再度出現？ -1 +2 0
7. 在血中或其他體液可測出致毒性的藥物濃度？ +1 0 0
8. 此不良反應隨藥物劑量增加而加重，隨藥物劑量減少而減輕？ +1 0 0
9. 患者先前對同藥物或類似藥物，有相似的不良反應？ +1 0 0
10. 此不良反應被任何客觀證據所確認？ +1 0 0
總分：
總分：>=9分為確定的；5-8分為非常可能的；1-4分為可能的； <= 0分為懷疑的。
表三：RUCAM & Maria & Victorino 診斷計分表的比較
RUCAM criteria Score Maria&Victorino criteria Score
時序性 時序性
從使用藥物到不良反應發生 +2 to +1 從使用藥物到不良反應發生 +1 to +3
從藥物停用到不良反應發生 +1 to 0 從藥物停用到不良反應發生 -3 to +3
不良反應發生的時間– 過程 -2 to +3 不良反應發生的時間– 過程 0 to +3
危險因子 排除其他替代原因 -3 to +3
年齡 +1 to 0
酒精 +1 to 0 肝臟外的臨床表徵 0 to +3
同時併用的治療 -3 to 0 文獻資料 -3 to +2
排除非藥物相關原因 -3 to +2 疑似藥物再激發 0 to +3
文獻資料 0 to +2
疑似藥物再激發 -2 to +3
述，要診斷藥物導致的肝毒性，仍是一個爭議 性議題及困難的工作！
結論
Terbinafine 在臨床上廣泛的被使用，因為 它 治 療 表 皮 癬 菌 病 及 指( 趾 ) 甲的黴菌病十分 有效，且相對於其他的抗黴菌病藥；副作用較 少也較輕。但要提醒臨床上使用此藥，有大約 3.3% 肝試驗異常的報告。在少數體質特異的個 體，可能導致嚴重的肝損傷，甚至有導致急性 肝衰竭的可能性。
依 據terbinafine 所造成肝損傷的潛伏期，
平均4-6週，臨床上使用此藥可考慮監測基礎值 (baseline)，及開始用藥後的第四週、第六週的 肝試驗，務必要患者回診追蹤；一旦發現肝試 驗異常，立刻停藥是最重要的做法！
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Terbinafine Induced Liver Injury : A Case Report and Review of Literatures
Cheng-Yu Hsu
Division of Gastroenterology, Department of Internal Medicine, Tungs' Taichung MetroHarbor Hospital, Taichung, Taiwan
Terbinafine is widely applied and also is an effective antifungal agent. Although It was rarely found symptomatic hepato-biliary abnormality, but severe hepatitis probably occurred in idiosyncratic individuals. One case was reported, that he took terbinafine 250 mg daily for two weeks. The severe heptatocellular liver injury developed four weeks after the first dose of terbinafine. The mechanism of terbinafine induced liver injury and scales for adverse drug reaction were discussed by literature. (J Intern Med Taiwan 2012; 23: 130-136)
