類風濕性關節炎
吳柏樟 黃閔農 謝松洲
病案介紹
吳女士今年54 歲，2 年前開始有多處關節腫痛，其腫痛的關節包括雙手近 側指間關節、掌指關節、肘關節、及雙腳踝關節，同時伴有晨間僵硬超過1 小時。 因關節腫痛逐日加劇，於民國94 年至本院求診。 X 光照相發現雙手掌指關節及近側指間關節周邊骨質疏鬆、合併關節腔狹窄 及周圍軟組織腫脹(圖 1)，血清中類風濕因子陽性(556 IU/mL)，(正常值 < 20 IU/mL)，ESR 1hr > 110mm，診斷為類風濕性關節炎。仔細問起來，吳 女士有慢性咳嗽(乾咳無痰)，胸部 X 光呈現間質性變化( interstitial pattern) (圖 2)，進一步安排胸部高解像力電腦斷層(HRCT)檢查呈現輕度間質性肺病變 (圖 3)。安排住院給予 3 日類固醇脈衝療法之後，予 meloxicam 7.5mg bid, hydroxychloroquine 200mg bid, sulfasalazine 500mg bid,prednisolone 10mg bid 治療。一個月之後，關節腫痛情形僅輕微改善，故而 加上methotrexate (MTX)每週 7.5mg (即每週三顆)。在 MTX 使用一個月之 後，關節腫痛情形改善非常有限，檢驗病人肝功能及血球數均無明顯異常，因 此將MTX 的劑量逐漸從每週 7.5mg 增加至 12.5mg，並開始減少類固醇的使 用量，從每日prednisolone 20mg 減至每日 7.5mg。 在MTX 開始使用五個月之後，血清中類風濕因子從原本的 556 IU/mL 降 至281 IU/mL，然而吳女士仍為關節腫痛所困，因此同意開始使用自費
etanercept (商品名 Enbrel)。吳女士每個月注射一次 etanercept 25mg，自
覺關節腫痛情形明顯改善，並且血清中類風濕因子更進一步降至121 IU/mL。
因類固醇的使用已超過半年，故將類固醇劑量進一步減輕(prednisolone 7.5 mg/day → 2.5mg/day)，並安排骨密度檢測。骨密度檢測發現骨質稀少 (osteopenia) (T-score: -2.1 SD)，於是病人開始補充 alendronate sodium (Fosamax) 每週 70 mg。 吳女士在自費使用etanercept 18 個月之後，血清中類風濕因子降至 61 IU/mL。然而因經濟上的考量，吳女士決定停止 etanercept 的使用，但因關節 炎持續，因此將MTX 的劑量進一步提高至每週 15mg、同時類固醇劑量也提高 至prednisolone 5mg/day。 然而9 個月之後，吳女士關節腫痛情形逐漸加劇，抽血檢驗亦發現 C-反應 蛋白(CRP)及紅血球沉降速率(ESR)逐漸上升，於是醫師幫吳女士申請健保給付 etanercept。
圖1 (A)疾病診斷時的手部 X 光(94 年 6 月)，可看到對稱性近側指間關節及掌 指關節周邊骨質流失(osteopenia) (箭號)、合併關節腔狹窄及周圍軟組織腫脹。 (B)兩年半之後的 X 光(96 年 12 月)，因期間曾使用 etanercept 18 個月，X 光可看到關節較先前稍有惡化(箭號)，但惡化的情形不嚴重。由以上兩圖可知： 早期使用”改變病程的抗風濕藥物”(DMARDs)及生物製劑(如本例使用抗腫瘤 壞死因子etanercept)，能減緩關節的腐蝕、破壞及變形。 圖2 胸部 X 光(94 年 6 月)，可見兩側下肺野呈現間質性變化( interstitial pattern) (箭號)。
圖3 胸部高解像力電腦斷層(94 年 6 月)，可發現兩側下肺葉呈現肋膜下毛玻璃 樣變化(subpleural ground glass opacity)(箭號)。
討論
1. 類風濕性關節炎其實是一種慢性的全身性自體免疫疾病，並非如其病名 一般只影響關節而已。雖然我們還不了解此病的病因，但經由過去許多的研究顯 示，其致病機轉與遺傳及環境因素有關。類風濕性關節炎的盛行率全世界都類似 除了少數像是美國的印地安族群外，一般的報告大約都在1%左右，病人以女 性居多(約為男性的三倍)，發病年齡主要在 30 至 50 歲之間。臨床上，診斷此 病主要是依據美國風濕病學院在1987 年所修訂之歸類標準，包括： 1) 晨間關節僵硬大於一小時 2) 同時至少有三個或以上的關節區發炎 3) 手關節的關節炎 4) 對稱性關節炎 5) 類風濕結節 6) 血清中類風濕因子陽性 7) Ｘ光有典型的變化 其中1 至 4 項至少需有六週以上的時間，如患者符合七項中的四項，即可 歸類為類風濕性關節炎。要注意的這裡提到的七項標準是歸類標準，不是診斷標 準，主要目的是可以在研究上統一病人的屬性，臨床上診斷類風濕性關節炎， 並不一定要完全符合歸類標準。這個觀念很重要，因為現在我們對於此病治療的策略是儘早診斷，儘早治療，如此可以大大的減少日後關節病變的後遺症以及 其他一些關節外症狀出現的機會；然而，有研究指出，當病人症狀符合歸類標 準中的四項時，疾病通常已經進展兩年以上，此時才開始治療有點稍嫌太晚， 所以我們在臨床的診斷上有時會比較積極。 2. 能與免疫球蛋白 IgG 結合的抗體稱作類風濕因子(rheumatoid factor)，所以類風濕因子也是一種自體抗體，就如同其他抗體一樣，可以有 IgG、IgM 以及 IgA 三種型式。我們用來診斷類風濕性關節炎用的類風濕因子是 指IgM，這是因為其對類風濕性關節炎的預後關聯性較高。台灣地區的類風濕性 關節炎病人，大約有70%血清中會出現類風濕因子；但血清中有類風濕因子的 人，並不代表就有類風濕性關節炎，其他像是自體免疫疾病、感染以及惡性腫瘤 甚至是年紀較大的正常人都有可能會出現類風濕因子。一些比較常見會出現類風 濕因子的自體免疫疾病包括有乾燥症、全身性紅斑狼瘡、全身性硬化症、皮肌炎、 混合結締組織病及血管炎，而常見相關的感染性疾病則有感染性心內膜炎、慢性 活動性肝炎、肺結核等等。所以，類風濕因子對類風濕性關節炎的診斷並不具有 專一性，但它對於疾病的預後則有相當幫助，類風濕因子在血清中濃度高者， 疾病的進展通常會比那些濃度低的嚴重。一般來說類風濕因子診斷類風濕性關節 炎的敏感性(sensitivity)大約是 70%，而特異性(specificity)則約 80%，所以 並不是一個相當理想的診斷工具，特別是台灣地區為肺結核及慢性病毒性肝炎 的盛行區，因此以類風濕因子作為診斷類風濕性關節炎的工具時要非常小心。 3. 由於類風濕因子在診斷上的缺陷，因此臨床免疫學家積極地想要開發特 異性較高的診斷抗體，新研發的抗環瓜氨酸抗體(anti-CCP: anti-cyclic citrullinated peptide antibodies)也因此應運而生，經過不斷改良，最近的
研究顯示此抗體對於診斷類風濕性關節炎的特異性可以高達98%，而且敏感性 也不下於原來的類風濕因子。Anti-CCP 在類風濕因子陽性的類風濕性關節炎患 者中有70%會出現，更重要的是在類風濕因子陰性的病患中也有 30%會出現。 在其他非類風濕性關節炎的疾病，anti-CCP 出現陽性的機率非常低。Anti-CCP 的優點除了特異性相當高之外，有研究甚至指出它可以在病人診斷類風濕性關 節炎之前的八年就已經出現在病人的血清中，而且anti-CCP 陽性的患者，其 疾病的進展也會較為嚴重。從這些研究可以告訴我們，anti-CCP 不但可以用來 早期診斷類風濕性關節炎，同時也是一個很好的預後因子。臨床上，我們常常建 議一些早期關節炎的患者檢測anti-CCP，若呈現陽性，即使病人沒有完全符合 類風濕性關節炎歸類標準，我們仍會傾向當成早期類風濕性關節炎加以治療。 4. 類風濕性關節炎雖以侵犯關節為主，但亦會侵犯關節外的器官如心臟 (心包膜炎、心肌炎)、肺臟(肋膜炎、間質性肺病)、眼(鞏膜炎、上鞏膜炎、慢性結膜 炎)、脾(脾腫大)、血液(白血球低下、淋巴癌)、皮膚(血管炎)等等，因此應被視為
一種全身性的自體免疫疾病。這些類風濕性關節炎的關節外症狀，通常會出現在 血清中類風濕因子較高的病人身上。在病案介紹中的吳女士一開始的血清類風濕 因子高達556 IU/mL，屬於關節外侵犯的高危險群，因此其間質性肺炎很有可 能就是類風濕性關節炎的關節外症狀，而通常這一類類風濕因子高且有關節外 症狀的病人預後較差。 5. 類風濕性關節炎典型的 X 光表現為關節周邊骨質疏鬆，邊緣性骨頭侵蝕， 手掌尺側偏移，關節脫位，關節面狹窄以及變形等等。這些X 光影像的變化對 應於臨床上的理學檢查，我們常常可以見到幾種特殊的手部關節變形，例如 ”ulnar deviation”、”volar subluxation”、”Z shape”變形、”swan neck”變形或”Boutonniére”變形等等，而足部關節常常可以看到大腳趾外翻。 這些變形多是因為關節及週邊軟組織受到發炎性破壞所導致，也因此嚴重影響 關節的正常功能。所以我們治療類風濕性關節炎的基本目標除了減輕疼痛外，就 是要積極減少發炎以防止骨骼、軟骨及軟組織受到進一步的破壞，以維持關節的 正常功能，使病人日常活動不受影響。有研究指出，若能在診斷類風濕性關節炎 的早期使用低劑量類固醇(prednisolone 5~7.5mg/d)及”改變病程的抗風濕 藥物” (disease-modifying antirheumatic drugs; DMARDs)，就能減緩 關節的腐蝕、破壞及變形。
6. 類風濕性關節炎的治療除了可輔以物理或職能治療外，目前仍以藥物治 療為主。傳統上是採用「金字塔」形的治療方式，塔基為一般性治療，包括第一 線藥物的非類固醇抗發炎藥(non-steroidal anti-inflammatory drugs; NSAIDs)，當效果不彰時再選用第二線藥物，大致上包括抗瘧藥物 (hydroxychloroquine)、磺胺塞拉金(sulfasalazine)等 DMARDs，若仍然成 效不好，則再加上細胞毒性藥物，包括胺基甲基葉酸(methotrexate; MTX) 、azathioprine、環胞靈素(cyclosporine-A)和 cyclophosphamide， 最終的藥物則為各種生物製劑，例如抗腫瘤壞死因子(anti-TNFα)製劑。不過目 前的趨勢已經認為此種金字塔式的策略過於保守，常常錯失治療的黃金時間(一 年之內)，因為這種方式中第一線所使用的 NSAIDs 只能改善關節疼痛的症狀， 並不能延緩疾病的病程進展，最終還是造成關節損壞變形。最新的觀念是要在診
斷類風濕性關節炎後”儘早”使用”改變病程的抗風濕藥物”(disease-modifying antirheumatic drugs; DMARDs)，包括前面提到的胺基甲基葉 酸(methotrexate; MTX)，最晚不要晚於三個月。由於 DMARDs 的療效均需 一段時間才會出現（約二～三個月），所以目前主張可同時併用低劑量類固醇 作為「橋樑」，在DMARDs 療效尚未出現時用以控制病情，當 DMARDs 效果出 現後，再逐漸停止使用。有些病情較嚴重者，若只使用一種DMARD (如 hydroxychloroquine、sulfasalazine、MTX、leflunomide)仍無法控制病情時 可考慮用「合併療法」，把二種或三種的DMARDs 合併使用，而 MTX 常常是這
種合併療法的主角，依病情需要我們有時會把MTX 慢慢加到較高劑量(大約是
每週15mg)；大部份的「合併療法」其效果均比使用單一藥物為佳。假如使用合
併療法且MTX 用到大劑量時病患的症狀仍然沒有得到控制，發炎情形仍然持續，
我們就可考慮使用生物製劑，如抗腫瘤壞死因子製劑(anti-TNF agents 如 etanercept、infliximab、adalimumab)、第一介白質接受體抑制蛋白 (interleukin-1 receptor antagonist 如 anakinra)及 B 淋巴球為標靶的抗 CD20 單株抗體(rituximab)等等。這類的生物製劑講求的是所謂的標靶治療 (target therapy)，可以直接針對致病的相關因子予以抑制，在比較嚴重的類 風濕性關節炎患者，使用生物製劑通常可以達到不錯的效果。此外，若病人對某 一種抗腫瘤壞死因子製劑反應不佳，我們還可以試著換成另一種抗腫瘤壞死因 子製劑，例如etanercept 換成 adalimumab，已有研究證實這樣的同類藥物 互換仍然可以獲得療效。 7. 本例的吳女士一開始關節炎來勢洶洶，同時合併高效價的類風濕因子、 關節外症狀(間質性肺炎)及 X 光上的典型關節變化，除了疾病活動性高，也屬 於預後較差的病人。對於這樣的病人，我們一開始除了使用 NSAID(meloxicam)控制症狀外，也積極地加上類固醇治療，甚至使用到脈衝 劑量，以達到快速解除發炎(包括間質性肺炎及關節炎)的目的，並且同時給予 DMARDs 合併療法( hydroxychloroquine、sulfasalazine 及 MTX)，在門診 中逐漸加高MTX 劑量，希望能儘早控制病情。由於 MTX 有肝毒性，所以在門 診我們會特別追蹤吳女士的肝功能。經過一段時間的治療由於效果不彰，因此會 開始考慮使用生物製劑etanercept (Enbrel™)。雖然吳女士因經濟因素僅每個 月皮下注射一次etanercept 25mg(標準療法為 25mg 每週兩次)，但關節腫 痛情形已明顯改善，並且血清中類風濕因子也持續下降。 8. 骨質流失(osteopenia)及骨質疏鬆(osteoporosis)為類固醇長期使用 的併發症，臨床上可以預防性地給予病人雙磷酸鹽類(biphosphonates)的藥 物，以減少骨質疏鬆及骨折的機會，例如本例的吳女士便有使用alendronate sodium (Fosamax)每週 70 mg。
結論
類風濕性關節炎其實是一種慢性的全身性發炎性疾病，現在我們對於此病 治療的策略是儘早診斷，儘早治療，如此可以大大的減少日後關節的病變以及 其他一些關節外症狀出現的機會。 新研發的抗環瓜氨酸抗體(anti-CCP)對於診斷類風濕性關節炎的特異性可 以高達98%，而且敏感性也不下於原來的類風濕因子(約 70%)。其不但可以用 來早期診斷類風濕性關節炎，同時也是一個很好的預後因子。最新的觀念是要在診斷類風濕性關節炎後”儘早”使用”改變病程的抗風 濕藥物”(DMARDs)，同時併用低劑量類固醇作為「橋樑」，在 DMARDs 療效 尚未出現時用以控制病情。有些病情較嚴重者，若只使用一種DMARD (如 hydroxychloroquine、sulfasalazine、MTX、leflunomide)仍無法控制病情時 可考慮用「合併療法」。 假如使用合併療法且MTX 用到大劑量，病患的症狀仍然沒有得到控制，發 炎情形仍然持續，我們就可考慮使用生物製劑，如抗腫瘤壞死因子製劑 (etanercept、infliximab、adalimumab)以及抗 CD20 單株抗體(rituximab) 等等。在比較嚴重的類風濕性關節炎患者，使用生物製劑通常可以達到不錯的效 果。
推薦讀物
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