功能性垂體腺瘤之內科治療

功能性垂體腺瘤之內科治療

林仁德

林口長庚醫院　內分泌暨新陳代謝科

摘　要

垂體腺瘤在內科臨床病例中並不罕見 ，其中一半以上是功能性腺瘤 。近年來由於對垂體 功能性腺瘤分泌之機轉及相關荷爾蒙作用受器分子結構之了解 ，有多種作用在腫瘤細胞抑制 性藥物在臨床上應用 。因而內科醫師在功能性垂體腺瘤扮演角色益形重要 。以促乳素瘤而言 藥物使用已成第一線之治療方式 。內科醫師對功能性垂體腺瘤之治療方式應包括治療或術前 之評估 。整體之評估除臨床表徵完整記錄 、神經學之檢查；在影像上包括腺瘤對腦部神經 、 血管之壓迫及完整之內分泌系統功能評估 、基礎荷爾蒙之檢查及進一步必要之動態荷爾蒙檢 查 ，不論患者接受內外科治療方式 ，以病患為主之長期評估不論垂體功能低下或體內代謝疾 病及併發症之發生均須有完整之考量 。如此才可能對患者提出長遠之治療計畫 。

關鍵詞：偶見瘤(Incidentaloma) 微腺瘤(Microadenoma)

似胰島素生長因子-1 (Insulin-like growth factor-1) 體抑素衍生物(Somatostatin analogs)

前言

垂 體 腺 瘤 在 成 人 大 約 佔 腦 部 原 位 瘤 之 5-20% 。若以解剖或放射影像檢查來看，垂體 腺瘤盛行率甚至高達16.7%^1,2。大部份這些偶 見 瘤(incidentaloma)均是微腺瘤(microadenoma) -1公分以下。臨床上不一定有任何症狀或表 徵 。就臨床診斷之垂體腺瘤而言 ，有30-39%

為非功能性瘤 。其餘之功能性瘤則以促乳素瘤 (prolactinoma)最常見。其餘分別是生長素，促 皮 質 素 瘤(corticotropinoma, ACTH) ，甲狀腺促 素 瘤(thyrotropinoma, TSH)³。 就 微 腺 瘤 而 言 ， 以目前回溯性之研究 ，長期追蹤此瘤長大之機

會並不大 。但若為功能性瘤則在病人造成之臨 床症狀後依實際情況決定治療之策略 。1公分 以上之巨大腺瘤(macroadenoma)對臨床醫師而 言 ，較積極之治療策略是有必要 。內科醫師在 垂體腺瘤近年來扮演之角色由於治療藥物之進 步 ，臨床及長期追蹤病例資料漸趨豐富 ，在功 能性垂體腺瘤治療上能主導治療之機會愈來愈 多 ，因而本文將分析內科治療上近年之進展 。

促乳素瘤

促 乳 素 瘤 是 最 常 見 之 功 能 性 垂 體 腺 瘤 。 由於女性病患臨床症狀經期異常 ，不孕或溢乳 較易被發現 ，因而在50歲以前之診斷病例女

聯絡人：林仁德　通訊處：桃園縣龜山鄉復興街5 號　林口長庚醫院內分泌暨新陳代謝科

性比男性約10:1。一般而言促乳素瘤之診斷，

必須先排除其它因素所引起之高促乳素症 ，如 藥物 、胸部病變 、甲狀腺低能症 、腎功能衰 竭…等原因 。而此些非促乳素瘤造成之高促乳 素症 ，血中促乳素值多會低於150 μg/L ，相對 的150 μg/L以上診斷為促乳素瘤機會則大增，

甚至促乳素值高於500 μg/L則可能是1公分以 上 之 巨 促 乳 素 瘤(macroprolactinoma) 。病人臨 床症狀與促乳素值不一定相關 ，但促乳素高於 150 μg/L則較易發生性功能障礙⁴。臨床上 ，有 些非功能性之垂體腺瘤造成之高促乳素症 ，常 是在手術前不易鑑別診斷 。若使用藥物治療 ，

圖一：40 歲男性磁共振攝影中 A. 診斷垂體腺促乳素巨瘤 (2005/Nov.); B-D, 在使用 cabergoline 治療後 1 、3 、6 年後垂體 腺瘤已偵測不到 。

腫瘤沒有縮小且促乳素值下降不如預期 ，則須 考慮是非促乳素瘤 。

近30年 來， 由 於dopamine-agonists使 用 在促乳素瘤病例 ，大多反應極佳 ，不論是性功 能之恢復或促乳素瘤之縮小 ，以微促乳素瘤有 80~90%病人，巨促乳素瘤有70%之病例有反 應 。因而藥物之治療儼然已是促乳素瘤之第一 線治療 ，除非在藥物治療後腫瘤繼續長大 ，或 腦下垂體中風(pituitary apoplexy)，持續性神經 壓迫 ，或腦脊隨液(CSF)外溢才須使用外科手 術⁵。早期 dopamine-agonists, bromocriptine 之 使用往往副作用比較大 。病人有嗜睡 ，頭暈副 作用 ，甚至端坐性低血壓 、暈倒 ，病人在改 用cabergoline以後，大部分效果較好、副作用 少 ，且服用方便 。多數病人每周服用一次 。

圖一為一位40歲男性甲狀腺乳突癌病人接 受全甲狀腺切除術後在內分泌及新代科門診追 蹤 。於2005年9月晚上在家中突然劇烈頭痛、

嘔吐 。在急診初步電腦斷層攝影檢查後疑似腦 下垂體病變 ，因而住院治療進一步檢查 。在追 蹤治療檢查中由磁共振攝影中診斷垂體腺巨瘤 且促乳素高達6,500 ng/ml以上。病人開始接受 cabergoline治 療(圖 二) 。 自2005年10月 由 每

周0.5 mg在門診中逐漸增加劑量至每周3 mg。

由圖一之影像(B-D)也可發現在6年中，垂體腺 瘤有逐漸縮小現象 ，同時促乳素也維持在15至 20 ng/ml。病人並無不適之主訴，在2次追蹤心 臟超音波並無明顯異常 。

以藥物長期治療促乳素瘤仍有一些潛在性 的問題 。藥物安全性 ，長期使用近期分析可能 增加亞臨床心臟瓣膜纖維化⁶，由於促乳素瘤使 用劑量不似大劑量(3 ~ 4 mg/天)使用在巴金森 氏症 。因而臨床上造成心臟瓣膜病變較少 。另 一方面是抗藥性(resistance)之促乳素瘤。經驗 上 ，使用cabergoline每周1.5 mg以上促乳素仍 在100 ng/ml以上，半年後腫瘤仍未減少，則 需要考慮促乳素瘤之抗藥性⁷。至於dopamine- agonist包 括bromocriptine, cabergoline使 用 中 女 性 病 例 懷 孕 安 全 性 ， 多 數 報 告 並 未 增 加 懷 孕 之 併 發 症 。 高 促 乳 素 血 症 在 促 乳 素 瘤 女 性 病 人可能經由藥物 、手術治療後有受孕機會 ， 對 微 腺 瘤 之 病 人 ，dopamine-agonists 不 論 是 bromocriptine或cabergoline仍呈主要建議治療方 式⁸。大部份病人治療後恢復正常排卵且腫瘤長 大機會只有2.7%。

圖二：促乳素巨瘤病例在使用cabergoline 由 1 mg 至 3 mg/ 每周後 ，血中促乳素降至正常範圍 。

生長素瘤：肢端肥大

生長素瘤造成之肢端肥大在內科之病例病 不常見 ，但卻是內科醫師不得不謹記在心之重 要鑑別診斷重要疾病 。雖說典型之病例呈現手 大腳粗 、五官輪廓突出明顯 、齒咬合異常 、手 麻 、高血壓等等診斷表徵 ，然臨床上仍有10年 以上糖尿病 、高血壓才被確診之病例 。由於肢 端肥大症在不治療之情況下 ，十年之存活率下 降⁹，且發生之併發症如：心血管 、代謝與關節 疾病比例甚高 ，生活品質也下降 。因而早期診 斷與治療仍甚迫切 。

診 斷 上 ， 似 胰 島 素 生 長 因 子-1 (IGF-1)比 生長素(GH)與病人臨床症狀相關性較高，可 作為第一線篩選 ，但似胰島素生長因子-I之檢 驗數值須與同性別 、年齡層做比較 。若似胰島 素生長因子-1、生長素之資料無法做診斷，進 一步可以口服葡萄糖試驗確定診斷¹⁰。手術治 療仍是第一線之治療方式 。但由於垂體腺巨瘤 仍有40%手術無法治癒，因而藥物治療包括術 後殘餘 、再發或腦下垂體功能低下之病例 。 術 後2~3個 月 荷 爾 蒙 的 追 蹤 治 療 極 其 重 要。

以2010年美國內分泌治療之準則來看，術後 隨意之生長激素 >1 μg/L或口服葡糖糖測試生 長 素 > 0.4 μg/L則為活動性之肢端肥大(active disease)¹¹。長期追蹤似胰島素生長因子-1或生

長素會上升 ，甚至垂體腺瘤會慢慢長大 。內科 之治療在此刻是介入時機 。

近 期 以 臉 部 照 相 ， 由 電 腦 程 式 處 理 作 為 診 斷 肢 端 肥 大 症 之 診 斷 方 式 ， 其 正 確 性 可 達 86%¹²。或許未來經由簡單之照相方式可幫助醫 師達到早期診斷與治療後追蹤之方式 。圖三為 三度空間臉部攝影之示意圖與56歲男性病例在 術前臉部照相之圖譜 。與正常人比較其耳鼻距 離 、深度 、體積均有明顯之不同 。

體 抑 素 衍 生 物(somatostatin analogues)是 目前肢端肥大症藥物治療中第一線有效之治療 方式 。體抑素不同之衍生物結合在體抑素不同 之 受 器(receptor)活化細胞信息之傳遞進而抑 制生長素之分泌¹³。目前台灣最常用是肌肉注 射 之octreotide long-acting release及皮下注射之 lanreotide slow release。不同之劑量可4周至6周 注射一次 。在近期44個臨床試驗meta-analysis 使 用 長 效 型 體 抑 素 衍 生 物 ， 似 胰 島 素 生 長 因 子-1達到正常值有67 ~ 47%¹⁴。生長素達正常 值有57 ~ 48% 。治療後垂體腺瘤縮小則達6 ~ 18% 。症狀改善則可達75% 。而治療中主要副 作用是腸胃方面症狀，尤其初期有腹瀉、噁心；

中長期有40%發生膽結石。近期進行臨床試驗 pasireotide (SOM-230)由於可結合在五種人類體 抑素受器中之4種，預期效果會更佳。然胃腸 之副作用 ，高血糖仍是治療中須追蹤之重點¹⁵。

圖三：三度空間臉部攝影之示意圖(A) 與肢端肥大症之病例 (B) 。

(A) (B)

在 口 服 藥dopamine-agonists早 期 使 用 之 bromocriptine由於副作用較大，且效果不佳，

目 前 較 少 使 用 。cabergoline 1998年Abs等 人 報 告 似 胰 島 素 生 長 因 子-1達正常者有39% 。 尤其對同時分泌生長素與促乳素之腫瘤效果較 佳¹⁶。因而可預期近十年有許多合併體抑素衍 生物與cabergoline同時使用來加強治療效果，

或增加體抑素衍生物每次注射劑量來增強治療 成效之報告¹⁰。另一類生長素受器擷抗性藥物 pegvisomant由於台灣並未引進且費用極高就不 在此介紹 。

總結而言 ，藥物治療在肢端肥大目前為術 後殘餘或再發第二線治療方式 ，在調整至適當 劑量腫瘤仍無法控制 ，則須考慮再度手術或其 他體外立體定位電療(stereotatic)等方式。

庫 欣 氏 病 與 甲 狀 腺 促 素 瘤 之 藥 物 治療

在台灣庫欣氏病或ACTH分泌瘤造成之庫 欣氏症候群並不常見 ，不似國外報告 ，佔庫欣 氏症候群至60%¹⁷。臨床診斷以24小時尿中free cortisol上升與ACTH正常或升高為依據，若影 像中證實垂體腺瘤則更確定 。

一般而言ectopic ACTH須列入鑑別診斷。

亞臨床(subclinical)庫欣氏病則須臨床醫師提高 警覺 ，早期診斷 。由於庫欣氏病在術後有7 ~ 31%未治癒，同時術後cortisol正常仍有3 ~ 22%

會再發¹⁸。因而術後藥物之治療對此些病例極 其重要 。早期內科醫師會使用adrenolytic藥物 治 療 ， 如ketoconazole, metyrapone, mitotane等 藥物 ，部分病人雖可達到24小時尿液cortisol控 制至正常情況 ，但在治療之病理機轉反而可能 使ACTH上升，因而少數病例更須兩側腎上腺 摘除之劇烈手段 。近期所完成之pasireotide在庫 欣氏病第三期臨床試驗¹⁹結果相當令人鼓舞 。 在 使 用600 μg及900μg /bid尿 液 中free cortisol 可降44.5% ，同時25%病人可達正常。 2012年 美國內分泌年會義大利等多國之延續12個月 之報告²⁰也發現對血壓 、身體質量數(BMI) 、 血脂均有改善 ，血糖部分仍是此藥治療須提高 警 覺 之 處 。 進 一 步 組 合 性 藥 物 之 併 用 治 療 如

pasireotide合用ketoconazole等方式正是目前在 試用進行中 。

甲狀腺促素瘤是罕見之次發性甲狀腺亢進 疾病 ，約佔垂體腺瘤之2% 。臨床上甲狀腺機 能亢進病人 ，若尚未接受任何治療在free T4高 之情況下若TSH正常或上升都須將甲狀腺促素 瘤列入鑑別診斷²¹。甲狀腺促素瘤須與甲狀腺 荷爾蒙抗性藉由TRH刺激檢查或血中a-subunit of TSH鑑別診斷。外科治療仍是甲狀腺促素 瘤 之 首 選 。 對 殘 餘 或 再 發 之 病 例 在 藥 物 上 以 octreotide LAR或lanreotide Autogel^22,23治 療 為 主 。以長期之治療經濟效益考量 ，體外電療為 輔助之治療方式 。

結語

功能性垂體腺瘤除促乳素瘤外 ，第一線仍 以手術治療為主 。由於近年來不同藥物對特定 荷爾蒙受器作用單一性愈來愈清楚 ，且藥物之 使用不只副作用減少 ，藥效在體內作用時間也 愈來愈長 。相信在不久的將來 ，內科藥物在功 能性垂體腺瘤將佔重要角色 。

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Medical Treatment of Functional Pituitary Tumors

Jen-Der Lin

Division of Endocrinology and Metabolism, Department of Internal Medicine, Chang Gung Memorial Hospital, Chang Gung University, Taiwan, R.O.C.

Cases of pituitary tumors are not unusual in medical wards or clinics. Over half of these cases are functional pituitary tumors. During recent years, with the elucidation of the secretion mechanism of functional pituitary tumors and the molecular structures of receptors and agonists, many new drugs were developed as antagonists of pituitary tumors. In the past decade, doctors of internal medicine played more important roles in the treatment of functional pituitary tumors. Medical treatment was considered as the first line of treatment for prolactinomas. For patients with functional pituitary tumors, preoperative functional evaluation, complete recording of clinical presentation, neurolog- ical examination, and complete imaging studies are important before treatment. Measurement of baseline hormone levels and dynamic functional evaluation before and after medical or surgical treatments are important. Therapeutic goals for functional pituitary tumors are alleviation of tumor mass effects and maintenance of normal pituitary func- tions in the patients. (J Intern Med Taiwan 2013; 24: 265-270)