急重症患者及敗血症患者之血糖控制—
一個持續爭論的議題
傅彬貴1 李博仁2
1 台中榮民總醫院嘉義分院 胸腔內科
2 台中榮民總醫院 加護中心
摘 要
壓力性高血糖症( Stress induced hyperglycemia) 是重症病患產生高血糖的主要原因。其主 要機轉為：「內生性荷爾蒙調控作用」以及「細胞激素導致的胰島素阻抗作用」。過去的研 究顯示血糖過高會影響病患存活率。從2001 年新英格蘭雜誌 Leuven study 提出嚴格控制血糖 ( 控制在 80-110 mg/dL) 可以改善外科重症病患的死亡率達 34% 後，近十年來，關於重症病患、
敗血症病患之嚴格血糖控制是否影響預後的大型研究方興未艾。然而，重症病患之血糖究竟 該控制到什麼程度、敗血症患者該如何控制血糖？卻仍有爭議。本文係針對2001-2010 年嚴 格控制血糖(80-110 mg/dL) 的大型研究進行文獻回顧。2006 年 Leuven study 探討內科加護病 房的血糖控制，揭開了嚴格血糖控制在內外科病患影響差異的爭議; 2008 de la Rosa G study、
2008 Arabia study 將內外科病患一起探討，其結果並不支持嚴格血糖控制可以降低病患死亡 率。多中心前瞻性的血糖控制研究有2009 Glucontrol study 以及 2009 NICE-SUGAR study，顯 示嚴格控制血糖反而可能有較高死亡率及嚴重低血糖症發生率。針對敗血症病患的研究(2008 VISEP study 及 2010 COIITSS study) 也發現：「敗血症病患接受嚴格血糖控制並不會降低住院 死亡率」。結論是：「重症患者的嚴格血糖控制對存活率的影響仍有爭議」; 「嚴重敗血症急 重症患者的建議血糖應控制在150-180 mg/dL」;「嚴格控制血糖在 80-110 mg/dL 容易使重症 及敗血症患者顯著產生嚴重低血糖症(<40 mg/dL) 的風險」。
關鍵詞：壓力性高血糖 (Stress induced hyperglycemia) 急重症 (Critically ill)
敗血症 (Sepsis)
嚴格血糖控制 (Tight sugar control)
前言
流行病學研究顯示，急重症患者(Critically ill patients)，不論其原本是否有糖尿病，在加護
病房住院當中，常會伴隨高血糖狀態的出現1-4。 這種隨著急重症病況改善後消失的高血糖狀態，
被稱之為壓力性高血糖症(Stress-induced hyper- glycemia)2,5。研究顯示，急重症患者合併出現高
聯絡人：李博仁 通訊處：台中市西屯區中港路三段160 號 台中榮民總醫院加護中心
血糖，其預後常會較血糖維持在正常範圍者差，
特別是創傷患者6,7、頭部外傷患者8,9、中風患 者10以及心肌梗塞患者11,12。自從2001 年比利 時 的 研 究 團 隊 在 新 英 格 蘭 雜 誌 發 表 了Leuven study13， 顯 示 嚴 格 控 制 血 糖 值 介 於80-110 mg/
dL，可以降低外科加護病房患者死亡率達 34%
以及降低敗血症產生率達46%。爾後關於加護 病房內，「急重症患者血糖控制與否是否會影 響病人預後？」、「血糖應控制在多少屬於合 理？」以及「敗血症患者之血糖如何控制？」
等議題，日益受到重視並被廣泛的進行研究與 討論。時至今日，許多加護病房已將病人血糖 是否獲得控制列為照顧品質指標之一14,15，各種 控制血糖的流程表也正方興未艾。然而，對於 加護病房血糖控制這個議題的結論是：【加護 病房內血糖控制已被專業學會建議成為病房常
規16,17，但該控制到什麼程度以及哪些病人最有
幫助卻仍待研究3,18,19】。本文目的在於：分析 加護病房內產生高血糖症的原因及機轉、綜合 整理近十年來對於「急重症患者血糖控制」相
關研究的重要結果及爭議。另外，在急重症患 者當中，針對敗血症患者之嚴格控制血糖與預 後間的關係進行文獻回顧，最後提出現有治療 準則對於血糖控制的建議。
一、加護病房內產生高血糖症的原因
許多急重患者常可出現血糖偏高的情況，
而在這些病患當中，有許多是未曾被診斷為糖 尿病的患者( 表一 )。依照定義 ( 表二 )，所謂 的壓力性高血糖為：「在住院期間被監測到空 腹血糖值≧126 mg/dL,，或者隨機監測血糖值
≧200 mg/dL，但出院後就回復到正常值」2,5,20。 至於加護病房內病患產生高血糖的原因( 表三 )，
除了原先的內科疾病( 如糖尿病、慢性胰臟炎、
肝硬化、肥胖以及年齡大等)2,21可能為加重因 子外，尚有醫源性的因素如施打類固醇、交感 神經興奮劑、給予全靜脈營養、葡萄糖輸液等
22,23。隨著更多的基礎研究進行，我們對於這種
壓力性高血糖症的形成機轉日益清楚，主要有 兩大成因：內生性荷爾蒙調控血糖作用以及細 胞激素作用產生胰島素阻抗的增加3,20,22( 圖一 )。
表二：糖尿病、糖尿病前期以及壓力高血糖症之定義
診斷 定義
糖尿病
(Diabetes mellitus)
空腹血糖值 ≧ 126 mg/dL
有高血糖症狀、以及隨機監測血糖值≧200 mg/dL
口服血糖耐受性測試(75-g OGTT) 2 小後血糖值≧ 200 mg/dL 空腹血糖異常
(Impaired fasting glucose)
空腹血糖值介於 100-125 mg/dL
葡萄糖耐受不良
(Impaired glucose tolerance)
口服血糖耐受性測試(75-g OGTT) 2 小後血糖值介於 140-199 mg/dL
壓力性高血糖症
(Stress induced hyperglycemia)
在住院期間被監測到空腹血糖值≧126 mg/dL,，或者隨機監測血糖值≧ 200 mg/
dL，但出院後就回復到正常值 表一：加護病房急重症患者高血糖分類
過去有糖尿病病史 (Medical history of diabetes)
住進加護病房前即已被診斷
未診斷出之糖尿病 (Unrecognized diabetes)
符合糖尿病診斷的定義，但在本次住院前未被診斷，出院後仍為糖尿病患者
壓力性高血糖症
(Stress induced hyperglycemia)
符合糖尿病診斷的定義，但在本次住院前無糖尿病史，且出院後血糖不需治療即 恢復正常
表三：加護病房內產生高血糖症的常見原因
分類 因素
與病患過去疾病有關 糖尿病、慢性胰臟炎、肝硬化、肥胖以及年齡大
醫源性因素 1. 經中央靜脈導管給予全靜脈營養
2. 含葡萄糖點滴的輸液治療 3. 靜脈注射類固醇或口服類固醇
壓力性高血糖症 一、內生性荷爾蒙作用(counterregulatory hormones) 1. 皮質素 (cortisol)- 促進糖質新生 (gluconeogenosis)
2. 腎上腺素 (Epinephrine)- 促進糖質新生、促進肝糖分解 (glycogenolysis)、促進脂肪 溶解(lipolysis)
3. 正腎上腺素 (Norepinephrine)- 促進糖質新生、促進脂肪溶解 4. 昇糖素 (Glucagon)- 促進糖質新生、促進肝糖分解
二、細胞激素作用- 如腫瘤壞死因子 (TNF-a) 1. 促進肝臟糖質新生及肝醣分解 2. 胰島素阻抗 (Insulin resistance) 的增加
肝臟：糖質新生作用增加、肝醣分解增加
骨骼肌：蛋白質溶解作用增加
壓力（手術或者疾病本身）
壓力性荷爾蒙↑↑(Glucagon、
Epinephrine、Nonepinephrine、
Glucocorticoids、Growth hormone)
細胞激素↑↑(TNF-α、IL-1、IL-6)
胰島素阻抗↑↑
脂肪細胞：進行脂質溶解作用（lipolysis）以促進 糖質新生作用
肝臟製造葡萄糖↑、糖利用率↓
血糖↑↑、脂肪酸↑↑
圖一： 壓力性高血糖症產生的機轉。重症患者，其身體處於壓力狀態，因此造成壓力性荷爾蒙增加 (Glucagon、
Epinephrine、Nonepinephrine、Glucocorticoids、Growth hormone) 使得胰島素阻抗上升；發炎反應所釋放的細 胞激素( 如 TNF-α、IL-1、IL-6) 分泌過多，作用於肝臟、脂肪細胞及骨骼肌，造成糖質新生作用及肝醣分解增加。
胰島素阻抗上升的結果，又會繼續刺激肝臟產生糖質新生作用及肝醣分解增加，最後產生高血糖狀態。
茲介紹如下：
( 一 ) 壓力產生的內生性荷爾蒙調控作用促進糖 質新生、肝醣分解、脂肪分解，最後使血 糖上升。
人 體 遭 受 壓 力 時( 如 創 傷、 感 染 或 發 炎 等)，內生性的荷爾蒙會進行調控以應付突發狀 況。最主要的調控中心，來自於下視丘- 腦下 腺- 腎上腺軸 (hypothalamic-pituitar-adrenal axis) 的回饋機制以及細胞激素(cytokines)( 表三 )。
下 視 丘 會 分 泌 促 皮 質 分 泌 素(corticotrophin- releasing hormone)，刺激腦下腺分泌促腎上腺 皮質素(ACTH)，進而使腎上腺分泌大量的皮質 素(cortisol)。另外，發炎反應所釋放出來的細 胞激素也會促進ACTH 的分泌。最後產生高皮 質素血症(hypercortisolism)，使得碳水化合物、
脂肪及蛋白質的正常代謝出現變化，合成大量 的葡萄糖及胺基酸，以作為人體重要器官(vital organs) 應付壓力的燃料。其他的荷爾蒙如昇糖 素(glucagon)24、 腎 上 腺 素(epinephrine)、 正 腎 上 腺 素(nor epinephrine) 也 會 相 對 地 增 加， 與 cortisol 一同對脂肪組織產生脂質溶解作用、對 骨骼肌肉產生蛋白質溶解作用(proteolysis)，最 後促進肝臟糖質新生作用(gluconeogenesis)22,23,25 ( 二 ) 發炎反應所釋放的細胞激素造成胰島素阻
抗，使血糖上升。
發炎反應所釋放出來的細胞激素，如腫瘤 壞死因子(TNF-a)、IL-1b、IL-6 等，會藉由調 控內生性荷爾蒙( 如昇醣素 , 腎上腺素 , 腎上腺 皮質素等) 增加葡萄糖的製造，使胰島素相對不
足5,22,26。重症病患的胰島素阻抗主要的特徵就
是無法抑制肝臟製造肝醣。另外，在周邊組織，
胰島素阻抗由兩個主要路徑來調控：其一，胰 島素接受器訊息傳導障礙，導致胰島素所調控 血糖再回收量下降；其二，就是胰島素調控血 糖回收作用路徑被抑制( 如 GLUT-4 translocation 的缺失27) 等。隨著疾病程度越嚴重，伴隨產生 的細胞激素以及胰島素阻抗就越嚴重。此外，
高血糖又會刺激發炎反應細胞激素的分泌以及 氧化傷害反應，最終形成惡性循環，使血糖值
更高20,26 。
二、 2000-2010 年關於血糖控制的大型研究結 果分析與探討
表四為綜合整理近十年來關於加護病房內 執行嚴格血糖控制的大型研究及其重要結論。
主要納入分析的研究有2001 Leuven study、2006 Leuven study、2008 de la Rosa G study28、2008 Arabia study29、2009 Glucontrol study30以及2009 NICE-SUGAR study31。這些研究結果由於所採 取的研究方法與初始的Leuven study 並不盡相 同，包括實驗組及對照組之血糖控制範圍、胰 島素給藥途徑及給藥方式、血糖量測方式、給 予病患的營養配方內容以及執行的護理人員經 驗上之差異等，再加上許多研究之個案數過小，
以致於無法獲得統計上檢定死亡率差異的能力
32。因此，在解讀下列研究結論時，必須注意其 研究本身的侷限性。
( 一 ) 2001 Leuven study13研究外科加護病房血 糖控制，為加護病房內嚴格控制血糖的濫 觴
這個由Van den Berghe 等人所組成的研究 團隊，針對外科加護病房內的急重症患者進行 血糖控制的研究，總共有1548 位病患被收入研 究，分成嚴格控制血糖組( 使用胰島素灌注將血 糖控制在80-110 mg/dL 之間 ) 以及傳統控制血 糖組( 當血糖超過 215 mg/dL 才使用胰島素，將 血糖維持在180-200 mg/dL 之間 )。結果顯示，
使用胰島素嚴格控制血糖組的病患有較低的死 亡率(4.6%)，與傳統控制組 (8%) 比較起來，達 顯著統計學差異(P<0.04)。此外，使用胰島素 嚴格控制血糖組，可以降低整體住院死亡率達 34%、降低敗血症產生率達 46%、降低急性腎 衰竭需要血液透析率達41% 等。這個研究結果 被刊登於2001 年 11 月的新英格蘭雜誌，其結 果引起廣泛的注意與討論，甚至許多學會開始 將血糖控制列為加護病房內病人照顧的常規作
業16,17。但由於所針對的病患是外科加護病房的
病患，且大部分為開心臟手術的患者(62-63%)，
再加上APACHE II (Acute Physiology and Chronic Health Evaluation II) Score 偏低 (9 分 )，所以這 個結果是否具有選擇性的偏差，是否能真實反
表四： 2001~2010年關於加護病房急重症及敗血症患者血糖控制之大型研究內容及結論 研究團隊2001 Leuven2006 Leuven2008 Arabia2008 VISEP2008 de la Rosa2009 Glucontrol2009 NICE-SUGAR2010 COIITSS 研究對象外科內科內外科內外科內外科內外科內外科內外科 總個案數1,5481,2005235375041,0786,022509 APACHE II (I/C)9/923/2322.5/23.120.2/20.315.7/15.615/1521.1/21.1>25 (30.8%/31.4%) 收案時敗血症病患(%) (I/C)Peritonitis 6/750/5020.7/26.1100/100NANA22.4/20.8100/100 糖尿病史(%) (I/C)13.0 / 13.017.8/ 16.032 / 47.929.1/31.412.6/11.616.2/21.420.4/19.8NA 血糖目標(mg/dL) (I/C) 80–110 & 180-20080–110 & <18080–110 & 180–20080–110 & 180–20080-110 & 180-20080–110 & 140–18081–108 & ≦18080–110 & 180-200 使用胰島素比率(%) (I/C)98.7/39.2‡ NA98.5/75.1‡ 58.3/62.797.0/47.0‡ 96.3/66.2‡ 97.2/69.0‡ NA 使用胰島素劑量(IU/day) ( I/C)71.0/33.0‡ NA71.2/31.4‡ 32.0/5.0‡ 52.4/12.5‡ NA50.2/16.9‡ 71/46‡ 加護病房天數3/3NA9.6/10.816/146/66/66/69/9 死亡率 % (I/C)住院死亡率 7.2/10.9‡住院>3天病 患住院死亡率 43.0/52.5‡
住院死亡率 27.1/32.328天死亡率 24.7/26.028天死亡率 36.6/32.4 加護病房死亡率 17.2/15.390天內死亡率 27.5/24.9住院死亡率 45.9 / 42.9 低血糖率 % (I/C)5.1/0.8‡ 18.7/3.1‡ 28.6/3.1‡ 17.0/4.1‡ 8.3/0.8‡ 8.7/2.7‡ 6.8/0.5‡ 17 / 4.1‡ 重要結論嚴格控制血糖 組可以降低住 院死亡率、敗 血症產生率、 急性腎衰竭需 要血液透析 率。
嚴格控制血糖 組，無法降低 所有病患之住 院死亡率，但 可以降低住院 >3天之病患住 院死亡率。
嚴格控制血糖 無法顯著降低 病患之住院死 亡率，但卻顯 著產生嚴重低 血糖。
嚴格控制血糖 無法降低嚴重 敗血症病患第 28天及第90 天死亡率，但 嚴重低血糖的 產生率卻達統 計學差異。
嚴格控制血糖 組無法降低第 28死亡率及加 護病房內的死 亡率，且嚴重 低血糖的產生 率，遠高於傳 統控制組5倍
嚴格控制血糖組 無法降低加護病 房死亡率，且有 顯著較高的低血 糖產生率。
嚴格控制血糖於 80-108mg/dL的 病患，其90天 內死亡率顯著高 於控制在180mg/ dL以下的病患， 且易產生嚴重低 血糖。
對於敗血症引 發多器官衰竭 的病患，嚴格 控制血糖無法 降低住院死亡 率，且易產生 嚴重低血糖 I/C：為積極控制血糖組/傳統控制血糖組之縮寫。 NA：無資料。 ‡ ：表示達顯著統計學差異 (p<0.05)。
應在敗血症的重症病患仍備受質疑。
( 二 ) 2006 Leuven study33 研究內科加護病房血 糖控制，揭開了血糖控制對於內外科病患 存活率影響差異的爭議
2001 年 Leuven study 的結果顯示：嚴格血 糖控制可改善外科急重症病患的死亡率。但隨 後對於這樣一個嚴格控制血糖的流程，如果用 在內科加護病房內的患者，是否也具有相同的 好處，一直備受質疑。因此，同一個研究團隊 在2006 年於新英格蘭雜誌提出了另外一篇報 告，這次的研究對象是疾病嚴重程度及複雜度 都遠高於外科病患的內科加護病房患者。採取 的分組及控制血糖方式與2001 年相同，總共有 1200 位內科加護病房患者被收入研究，嚴格控 制血糖組( 血糖控制在 80-110 mg/dL 之間 ) 有 595 位，傳統控制組 ( 將血糖維持在 180-200 mg/
dL 之間 ) 有 605 位。結果顯示：嚴格控制血糖 組住院死亡率為37.3%，傳統控制血糖組住院死 亡率為40.0%，兩者之間並沒有顯著統計學上的 差異(P=0.33)。但是作者將住加護病房超過 3 天 以上的患者( 共 767 位 ) 提出來再分析，發現嚴 格控制血糖組在住院期間死亡率明顯低於傳統 控制組(43.0% & 52.5%, P=0.009)。對於這個研 究結果，作者認為使用胰島素嚴格控制血糖的 效果在內外科病患是一致的，也就是均有改善 住院死亡率的作用，只是內科加護病房的患者 要住院超過3 天以上才有這樣的效果。大部分 學者對於此結論之批評為：無法在住院第一天 就預期哪些病患活不過3 天，以及為什麼要住 院超過3 天的病患才有幫助等等。作者的解釋 是：「胰島素作用的好處通常需要一段時間才 能達到」、「胰島素的角色是避免高血糖產生 的併發症」以及「遷移效應(carry-over effect)，
亦即胰島素治療與死亡率之間有交互作用的影 響」。當然，這一個單一醫院的研究、且住院 3 天以上的病患才有幫助的結果，仍然無法說服 大多數內科系的重症加護醫師對每一位重症病 患執行嚴格控制血糖到80-110 mg/dL，因為嚴 重低血糖的副作用可能遠大於嚴格控制血糖所 能帶來的好處。
( 三 ) 2008 de la Rosa G study28以及2008 Arabia study29將內外科病患一起探討，結果並不 支持嚴格血糖控制可以降低病患死亡率。
由於2006 Leuven study 在內科加護病房所 進行的嚴格血糖控制研究，其結果並未如2001 年 針 對 外 科 加 護 病 房 病 患 來 的 明 顯， 所 以 在 2007 年開始，有幾個混合內外科加護病房的大 型嚴格血糖控制研究被進行，較著名的是2008 de la Rosa G study 以及 2008 Arabia study。
1. 發表於 2008 年 Critical Care 的 de la Rosa G Study 提出了嚴格控制血糖對於混合內外科加 護病房病患的影響。
本研究共收入了504 位內外科加護病房患 者，嚴格控制血糖組( 血糖控制在 80-110 mg/
dL)的28天死亡率為36.6%，高於傳統控制組(血 糖控制在180-200 mg/dL, 28 天死亡率 32.4%)，
兩者無統計學差異。另外在加護病房內的死亡 率雖然兩組亦無統計學差異，但嚴格控制血糖 組(33.1%) 還是高於傳統控制組 (31.2%)。至於 嚴重低血糖(<40 mg/dL) 的發生率，嚴格控血糖 組(8.3%) 顯著高於傳統控制組 (0.8%)。這樣的 結果挑戰了自2001 Leuven study 發表後所逐漸 形成「加護病房病患該被嚴格控制血糖，因為 可改善死亡率」的普遍共識。
2. 發表於 2008 年 Critical Care Mecicine 的 Arabia study，其結果亦使「在加護病房內血糖 控制的議題」意見分歧。
2008 Arabia study 共 收 入 了 523 位 混 合 內 外 科 加 護 病 房 的 病 患， 其 分 組 的 方 式 與2001 Leuven study 相同。結果嚴格控制血糖組的住院 死 亡 率27.1%，而傳統控制血糖組為 32.3%，
兩組並未達統計顯著差異。但同樣的，嚴格控 制血糖組產生嚴重低血糖(<40 mg/dL) 的發生率 (28.6%)，遠遠高於傳統控制血糖組 (3.1%)，達 顯著統計學差異(P<0.0001)。
上述的兩個研究結果，顯示了嚴格控制血 糖並未能帶來明顯降低死亡率的好處，但產生 嚴重低血糖的機率卻顯著高於傳統控制血糖組。
究竟我們該不該讓病患暴露於嚴重低血糖的高 風險，而其所可能帶來好處的證據力卻如此薄
弱？這時就需要有多中心、前瞻性的大型研究 設計來回答這個問題。
( 四 ) 2009 Glucontrol study30、2009 NICE- SUGAR study31 為多中心前瞻性的血糖控 制研究，顯示嚴格控制血糖組可能有較高 死亡率及高嚴重低血糖發生率
加護病房嚴格控制血糖的研究，由2001 年 Leuven study 發現外科病患可以降低死亡率開 始，2006 年 Leuven study 發現內科加護病房病 患住院超過3 天以上亦可以降低死亡率，到了 2008 年 de la Rosa G study 及 Arabia study 發現無 法得到相同的好處但有明顯的嚴重低血糖併發 症後，一直缺乏大型、多中心的前瞻性研究可 以為「加護病房嚴格控制血糖」的議題做出令 人信服的總結。於是2009 發表於 Intensive Care Medicine 的 Glucontrol study 以 及 New England Journal of Medicine 的 NICE-SUGAR study 因 為 均為多中心的前瞻性研究，就值得提出探討。
1. 發 表 於 2009 年 Intensive Care Medicine 的Glucontrol study 為一個多中心的前瞻性隨機 對照試驗，主要的研究團隊為歐洲各國的加護 病房，共計有21 個包含內外科加護病房，共 1750 位病患預計被收入，但由於許多受試者皆 未達到目標血糖值，因此本試驗在收了1078 位 受試者後，被人體試驗委員會提前終止。即便 是一個未完成的研究，從其結果也可以看出嚴 格控制血糖組有明顯較高的低血糖產生率(8.7%
& 2.7%, P<0.0001)，但兩組之間的加護病房死亡 率卻無統計學上的差異(17.2% & 15.3%)。
2. 發表於 2009 年新英格蘭雜誌的 NICE- SUGAR study，其收案數共計 6,022 名病患，且 為全球性、多中心的隨機抽樣實驗，研究團隊 以增加研究的個案數使得統計差異能更為顯著 的方式，試圖為近十年來「加護病房是否該嚴 格控制血糖至81-110 mg/dL」這樣的議題提出 總結。該研究共計有41 個醫學中心的 6104 名 病患被納入研究，主要比較嚴格控制血糖組( 血 糖控制<108 mg/dL) 與對照組 ( 血糖控制範圍介 於140-180 mg/dL) 之 90 天內的死亡率是否有差 異。結果發現，嚴格控制血糖組( 血糖控制在 81-108 mg/dL) 共 3010 位病患完成研究，當中
有829 位病患 (27.5%) 於 90 天內死亡；對照組 ( 血糖控制在 <180 mg/dL) 共有 3012 位病患完 成研究，當中有751 位病患 (24.9%) 於 90 天內 死亡。兩組在90 天內的死亡率達統計學明顯差 異(P=0.02)，也就是：【嚴格控制血糖於 81-108 mg/dL 加護病房的病患，其 90 天內死亡率明 顯高於血糖控制在≦180 mg/dL 的病患】。另 外，嚴重低血糖(<40 mg/dL) 的產生率在嚴格控 制血糖組為6.8%，也顯著高於傳統控制組 0.5%
(p<0.001)。
上述的兩個多中心、前瞻性的大型研究結 果, 同樣顯示了嚴格控制血糖並未能為病患帶來 明顯的可降低死亡率的好處，反而可能產生較 高的死亡率。而產生嚴重低血糖的機率也顯著 高於傳統控制血糖組。但嚴格血糖控制的處置，
使用於敗血症所導致的急重症病患是否有益處，
則需要進一步的研究設計來探討。
三、敗血症產生高血糖的原因
在急重症病患當中，敗血症患者屬於疾病 嚴重程度較為複雜且死亡率較高的一群，其主 要的病理生理反應，就是大量的發炎相關的細 胞激素如TNF-a、IL-1b 及 IL-6 等被大量的釋
放出來34,35，進而引起人體代謝功能異常。這些
細胞激素會藉由調控內生性荷爾蒙( 如昇醣素 , 腎上腺素以及腎上腺皮質素等) 增加葡萄糖的製 造，並產生胰島素阻抗作用，進而造成高血糖
36,37。高血糖症對於敗血症患者而言，具有刺激
發炎反應細胞激素分泌( 如 IL-6, TNF-a)、降低 白血球吞噬細菌的能力、以及影響血管內皮釋 放出NO 的作用34,38。研究顯示，敗血症病患血 糖值的變異程度越大，住院死亡率越高39,40。據 此理論，是否藉由嚴格控制血糖來達到對於敗 血症患者改善死亡率的益處，就值得進一步探 討。
四、敗血症病患接受嚴格血糖控制並不會降低 住院死亡 (2008 VISEP study41、2010 COIITSS study42)
既 然 血 糖 控 制 在 混 合 內 外 科 加 護 病 房 內 並 無 法 看 到 對 存 活 率 的 改 善 有 明 顯 益 處， 且 2001 年 Leuven study 當中進行嚴格血糖控制而 得到益處的大部分病患為接受心血管手術的患
者，這是不是意味著「不同的病患群對於嚴格 血糖控制有不同的結果？」近年來對於嚴重敗 血症患者在加護病房內也普遍進行嚴格血糖控 制的策略，是否真有益處？針對這樣的問題，
在2008 年發表於 New England Journal Medicine 的VISEP study 以 及 2010 年 發 表 於 JAMA 的 COIITSS study 或許可以給我們答案。
( 一 ) 登 載 於 2008 年 NEJM 的 VISEP (Volume Substitution and Insulin Therapy in Severe Sepsis) study 是在德國 18 個三級加護病房 所進行的多中心、隨機分派研究。該研究 之設計為一個針對嚴重敗血症或者敗血性 休克病患，比較輸液種類(10% pentastarch
& modified Ringer`s lactate) 與 是 否 使 用 胰 島素來嚴格控制血糖，四組病患死亡率差 別之研究。共收納了537 位內外加護病房 內的病患。收案對象為18 歲以上的成年患 者，且均需被診斷為嚴重敗血症或者敗血 性休克。嚴格控制血糖組使用胰島素靜脈 灌注，將血糖控制在80-110 mg/dL，共計 有247 位病患；傳統控制血糖組則是當血 糖超過200 mg/dL 以上時開始靜脈注射胰 島素使其控制在180 mg/dL- 200 mg/dL 之 間，共計有290 位病患。主要的觀察指標 為28 天的存活率，發現嚴格控制血糖組有 61 位病患死亡，死亡率為 24.7%，與傳統 控組 (75 位死亡，死亡率 26.0%) 比較起來 無統計學上顯著差異。這個研究的使用胰 島素組，被提前結束收案，主要的原因是 低血糖的發生率顯著偏高。在嚴重低血糖 (<40 mg/dL) 的發生率上，嚴格控制血糖組 (17.0%) 明顯的高出傳統控制組 (4.1%)。結 論是：對於嚴重敗血症及敗血性休克的病 患，嚴格控制血糖在80-110 mg/dL 並不會 對病患28 天存活率有明顯的改善，反而會 產生極高比率的嚴重低血糖併發症。
( 二 ) 登載於 2010 年 JAMA 的 COIITSS study 共 收納了509 位加護病房內的成年敗血症患 者，這些病患均被診斷為敗血症引發多器 官衰竭，且SOFA score 大於等於 8 分，並 接 受 每 六 小 時 靜 脈 注 射hydrocortisone 50
mg 的治療。使用胰島素嚴格控制血糖組 ( 控制在 80-110 mg/dL) 共計有 255 位，其 中有住院死亡有117 位，死亡率為 45.9%；
使 用 傳 統 方 式 控 制 血 糖( 控制在 180-200 mg/dL) 共計有 254 位，其中有 109 位死亡，
住院死亡率為42.9%。因此，嚴格控制血 糖組比傳統控制組死亡的相對危險為1.07 倍(RR=1.07)，並無統計學差異 (p=0.5)。
在產生嚴重低血糖(<40 mg/dL) 的發生率 上，嚴格控制血糖組(17.0%) 同樣的也是明 顯高於傳統控制組(4.1%)，達顯著統計學 意義(p<0.001)。結論是：對於敗血症引發 多器官衰竭的加護病患，不論其高血糖是 否因靜脈注射類固醇引起，給予胰島素嚴 格控制血糖在80-110 mg/dL，並不會改善 存活率，但嚴重低血糖的併發症卻顯著上 升。
五、 嚴 格 血 糖 控 制 在 急 重 症 病 患 的 綜 合 分 析 (Meta-analysis)
自 從2001 年 Leuven study 發 表 後， 急 重 症病患之血糖控制方法應該採取“嚴格控制血 糖”( 血糖控制在 80-110 mg/dL) 或者“傳統控 制血糖”(Usual care，亦即當血糖超過 215 mg/
dL 後，開始給予胰島素降血糖 ) ？嚴格血糖 控制的對象是否只對外科加護病房之病患有益 處？ 血 糖 要 控 制 到 多 嚴 格 的 程 度( ≦ 110 mg/
dL 或者 <150 mg/dL) ？等問題，除了上述大型 研究外，尚有許多零星、樣品數較小的研究。
從Wiener 等 人 發 表 於 2008 年 JAMA， 以 及 Griesdale 等人發表於 CMAJ 的綜合分析可歸納 出以下幾個結論：
( 一 ) 住院死亡率在嚴格控制組與傳統控制組並 無顯著差異19,43。
( 二 ) 住院死亡率在“非常嚴格控制組≦ 110 mg/
dL”與“中等嚴格控制組 <150 mg/dL”之 間並無顯著差異19。
( 三 ) 嚴格控制血糖對於“外科加護病房”之急 重症患者可能較有幫助43。
( 四 ) 嚴格控制血糖不會明顯降低病患初次血液 透析的機率19；但會明顯降低敗血症的發 生率19。
( 五 ) 嚴格控制血糖會顯著增加低血糖發生率
19,43。
六、 嚴 格 血 糖 控 制， 在 研 究 方 法 上 所 存 在 的 爭議
為什麼一開始的Leuven study 在外科加護 病房急重症病患所觀察到嚴格控制血糖產生的 益 處， 在 其 他 研 究 無 法 發 現？NICE-SUGAR study 的結果，真的能為嚴格血糖控制做出“不 僅沒有益處，反而會增加死亡率”的定論？回 顧這十年來的研究，事實上可以看到這些研究 當中存在著許多研究方法上的差異。主要的爭 議點整理如下：
( 一 ) 傳統血糖控制組的觀念與定義改變。
在Leuven study 的 時 代， 血 糖 超 過 215 mg/dL 以上才需要被控制，因為這時會產生腎 臟利尿作用，進而產生低血容13,32。然而，自 從Leuven study 的結果發表後，許多治療指引 將開始需要控制血糖的介入點向下修正，不再 認為壓力產生的高血糖只是一個單純的生理反 應，反而視其為有害之疾病生理結果8,15,16,22,29。 所 以，NICE-SUGAR study 將嚴格控制血糖組 (<108 mg/dL) 的 比 較 對 象， 從 原 先 的 180-200 mg/dL 修 正 為 140-180 mg/dL， 在 Leuven study 團隊的看法，也是受到“高血糖會對急重症病 患產生不良預後之影響”32。如果從血糖高低與 死亡率關聯性的J 型曲線來看，Leuven study 選 擇的比較值是J 型曲線的最低點和最高點；而 NICE-SUGAR study 選 擇 的 比 較 值 是 則 J 型 曲 線的最低點和上升端的中間點，所以統計上當 然無法看到顯著的差異。Dr. Van den Bergheg 甚 至認為，在NICE-SUGAR study 傳統控制組的 死亡率(24.9%) 遠低於實驗設計之預測死亡率 (30%) 已足可證明血糖控制所帶來的益處32。 ( 二 ) 各研究存在著顯著研究進行方法學的差
異，而這些差異足以影響研究結果32。 1. 在 Leuven study 中，監測血糖之血液採取
是一律由動脈血採檢
2. 在 Leuven study 中，血糖值的測定機器一 律需經標準化及校正
3. 在 Leuven study 中，胰島素給予的方式是 由中央靜脈導管，經由syringe-driven 幫浦
給予
4. 在 Leuven study 中，進行嚴格血糖控制的 護理人員一律需接受protocol 的專業訓練 5. 病 患在研究期間營養配方及給予途徑的策
略，也會影響血糖控制好壞。
綜上，Leuven study group 認為，由於該研 究設計較其他研究嚴謹，所以嚴格控制血糖組 的嚴重低血糖產生率( 為傳統控制組的 6 倍 ) 明顯低於NICE-SUGAR study( 為傳統控制組的 13 倍 )；血糖控制達成率 (70%) 遠高於 NICE- SUGAR study(<50%)。另外，由於執行人員訓練 精良，且由中央靜脈採血可以更準確的發現高 血糖或低血糖並同時監測血鉀濃度以避免低血 鉀之心律不整，因此不像NICE- SUGAR study 的嚴格控制血糖組反而產生較高的死亡率。
七、急重症及敗血症患者血糖控制的建議 由 於2001 年 以 及 2006 年 Van den Berghe 所發表的Leuven study 皆顯示嚴格控制血糖在 80-110 mg/dL 對加護病房患者預後有改善作用，
因此許多治療指引開始將敗血症患者的血糖控 制列入準則，並成為加護病房的常規項目，如 2004 年 Severe Sepsis Campaign Guidline15，就建 議敗血症病患應將血糖控制在150 mg/dL 以下 ( 證據等級 Grade D)。2008 年發表於 NEJM 的 VISEP study 研究顯示，嚴格控制血糖在 80-110 mg/dL 並不會對 28 天存活率有明顯的改善，反 而會產生極高比率的嚴重低血糖併發症41。而 2010 年發表於 JAMA 的 COIITSS study 也同樣 顯示，對於敗血症引發多器官衰竭的加護病患，
給予胰島素嚴格控制血糖在80-110 mg/dL，並不 會改善住院死亡率，但嚴重低血糖的併發症卻 顯著上升42。因此，雖然2008 年發表於 Critical Care Medicine 的 2008 Severe sepsis Campaign Guideline44也建議將血糖控制在150 mg/dL 以下 ( 證據等級 Grade 2C)，但其官方網站已於 2009 年6 月將血糖控制的建議更正如下：「對於嚴 重敗血症病患，本治療指引反對使用靜脈胰島 素治療將血糖嚴格控制在80-110 mg/dL。當病 患血糖超過180 mg/dL 以上，應開始實施胰島 素治療，目標值為接近150 mg/dL」45。因此，
目前對於嚴重敗血症病患血糖的控制目標的建
議為：「控制在150-180 mg/dL」。2010 年美國 糖尿病學會所發表的「2010 年糖尿病治療指引」
對於急重症患者血糖控制建議如下：「不應該 超過180 mg/dL，對於大多數的重症患者應該控 制在140-180 mg/dL」46。以上結論請參見表五。
結論
自從2001 年 Leuven study 之嚴格控制血糖 在80-110 mg/dL 可以降低外科病患死亡率的論 文發表後，血糖是否該嚴格控制引發了近10 年 的熱烈討論。但越來越多的證據顯示，嚴格控 制血糖在80-110 mg/dL 對於急重症患者好處並 不明顯，反而容易產生嚴重低血糖的併發症。
但有些針對外科病患的研究顯示，心血管手術 患者、創傷患者以及出血性腦損傷患者，嚴格 控制血糖對於預後是有幫助的6-8。至於嚴重敗 血症患者的血糖控制，目前建議是當血糖超過 180 mg/dL 以上，就應該積極控制血糖，但目標 值應為接近150 mg/dL 左右。
參考文獻
1. Mizock BA. Alterations in carbohydrate metabolism during stress: a review of the literature. Am J Med 1995; 98: 75-84.
2. McCowen KC, Malhotra A, Bistrian BR. Stress-induced hyperglycemia. Crit Care Clin 2001; 17: 107-24.
3. Fahy BG, Sheehy AM, Coursin DB. Glucose control in the intensive care unit. Crit Care Med 2009; 37: 1769-76.
4. Dellinger RP, Levy MM, Carlet JM, et al. Surviving Sepsis Campaign: international guidelines for management of severe sepsis and septic shock: 2008. Intensive Care Med 2008; 34: 17-60.
5. Marik PE, Raghavan M. Stress-hyperglycemia, insulin and immunomodulation in sepsis. Intensive Care Med 2004; 30:
748-56.
6. Bochicchio GV, Sung J, Joshi M, et al. Persistent hyper- glycemia is predictive of outcome in critically ill trauma
patients. J Trauma 2005; 58: 921-4.
7. Laird AM, Miller PR, Kilgo PD, Meredith JW, Chang MC.
Relationship of early hyperglycemia to mortality in trauma patients. J Trauma 2004; 56: 1058-62.
8. Jeremitsky E, Omert LA, Dunham CM, Wilberger J, Rodriguez A. The impact of hyperglycemia on patients with severe brain injury. J Trauma 2005; 58: 47-50.
9. Rovlias A, Kotsou S. The influence of hyperglycemia on neurological outcome in patients with severe head injury.
Neurosurgery 2000; 46: 335-42; discussion 42-3.
10. Kagansky N, Levy S, Knobler H. The role of hyperglycemia in acute stroke. Arch Neurol 2001; 58: 1209-12.
11. Capes SE, Hunt D, Malmberg K, Gerstein HC. Stress hyper- glycaemia and increased risk of death after myocardial infarction in patients with and without diabetes: a systematic overview. Lancet 2000; 355: 773-8.
12. Malmberg K, Norhammar A, Wedel H, Ryden L. Glycometa- bolic state at admission: important risk marker of mortality in conventionally treated patients with diabetes mellitus and acute myocardial infarction: long-term results from the Diabetes and Insulin-Glucose Infusion in Acute Myocardial Infarction (DIGAMI) study. Circulation 1999; 99: 2626-32.
13. van den Berghe G, Wouters P, Weekers F, et al. Intensive insulin therapy in the critically ill patients. N Engl J Med 2001; 345: 1359-67.
14. Krinsley JS. Effect of an intensive glucose management protocol on the mortality of critically ill adult patients. Mayo Clin Proc 2004; 79: 992-1000.
15. Dellinger RP, Carlet JM, Masur H, et al. Surviving Sepsis Campaign guidelines for management of severe sepsis and septic shock. Crit Care Med 2004; 32: 858-73.
16. Standards of medical care in diabetes--2008. Diabetes Care 2008; 31 (Suppl 1): S12-54.
17. Rodbard HW, Blonde L, Braithwaite SS, et al. American Association of Clinical Endocrinologists medical guidelines for clinical practice for the management of diabetes mellitus.
Endocr Pract 2007; 13 (Suppl 1): 1-68.
18. Hirasawa H, Oda S, Nakamura M. Blood glucose control in patients with severe sepsis and septic shock. World J Gastro- enterol 2009; 15: 4132-6.
19. Wiener RS, Wiener DC, Larson RJ. Benefits and risks of tight glucose control in critically ill adults: a meta-analysis.
JAMA 2008; 300: 933-44.
20. Dungan KM, Braithwaite SS, Preiser JC. Stress hypergly- caemia. Lancet 2009; 373: 1798-807.
表五：加護病房急重症及敗血症患者血糖控制建議
指引出處 控制目標建議
2010 美國糖尿病學會指引 開始治療: 血糖 >180 mg/dL 目標值: 140-180 mg/dL 2004 敗血症治療指引 控制在<150 mg/dL 15 2008 敗血症治療指引 控制在<150 mg/dL 44
2009 敗血症治療指引補充 不建議控制在80-110 mg/dL；血糖 >180 mg/dL 應積極控制，合理控制在 150 mg/dL 附近
21. Mizock BA. Alterations in fuel metabolism in critical illness:
hyperglycaemia. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab 2001; 15: 533-51.
22. Gearhart MM, Parbhoo SK. Hyperglycemia in the critically ill patient. AACN Clin Issues 2006; 17: 50-5.
23. Robinson LE, van Soeren MH. Insulin resistance and hyperglycemia in critical illness: role of insulin in glycemic control. AACN Clin Issues 2004; 15: 45-62.
24. Gustavson SM, Chu CA, Nishizawa M, et al. Interaction of glucagon and epinephrine in the control of hepatic glucose production in the conscious dog. Am J Physiol Endocrinol Metab 2003; 284: E695-707.
25. Watt MJ, Howlett KF, Febbraio MA, Spriet LL, Hargreaves M. Adrenaline increases skeletal muscle glycogenolysis, pyruvate dehydrogenase activation and carbohydrate oxidation during moderate exercise in humans. J Physiol 2001; 534: 269-78.
26. Carlson GL. Insulin resistance in sepsis. Br J Surg 2003; 90:
259-60.
27. Hunt DG, Ivy JL. Epinephrine inhibits insulin-stimulated muscle glucose transport. J Appl Physiol 2002; 93: 1638-43.
28. De La Rosa Gdel C, Donado JH, Restrepo AH, et al. Strict glycaemic control in patients hospitalised in a mixed medical and surgical intensive care unit: a randomised clinical trial.
Crit Care 2008; 12: R120.
29. Arabi YM, Dabbagh OC, Tamim HM, et al. Intensive versus conventional insulin therapy: a randomized controlled trial in medical and surgical critically ill patients. Crit Care Med 2008; 36: 3190-7.
30. Preiser JC, Devos P, Ruiz-Santana S, et al. A prospective randomised multi-centre controlled trial on tight glucose control by intensive insulin therapy in adult intensive care units: the Glucontrol study. Intensive Care Med 2009; 35:
1738-48.
31. Finfer S, Chittock DR, Su SY, et al. Intensive versus conven- tional glucose control in critically ill patients. N Engl J Med 2009; 360: 1283-97.
32. Van den Berghe G, Schetz M, Vlasselaers D, et al. Clinical review: Intensive insulin therapy in critically ill patients:
NICE-SUGAR or Leuven blood glucose target? J Clin Endocrinol Metab 2009; 94: 3163-70.
33. Van den Berghe G, Wilmer A, Hermans G, et al. Intensive insulin therapy in the medical ICU. N Engl J Med 2006; 354:
449-61.
34. Remick DG. Pathophysiology of sepsis. Am J Pathol 2007;
170: 1435-44.
35. Cinel I, Opal SM. Molecular biology of inflammation and sepsis: a primer. Crit Care Med 2009; 37: 291-304.
36. Van Cromphaut SJ, Vanhorebeek I, Van den Berghe G.
Glucose metabolism and insulin resistance in sepsis. Curr Pharm Des 2008; 14: 1887-99.
37. Norbury WB, Jeschke MG, Herndon DN. Metabolism modulators in sepsis: propranolol. Crit Care Med. 2007; 35:
S616-20.
38. Turina M, Fry DE, Polk HC, Jr. Acute hyperglycemia and the innate immune system: clinical, cellular, and molecular aspects. Crit Care Med 2005;3 3: 1624-33.
39. Ali NA, O'Brien JM, Jr., Dungan K, et al. Glucose variability and mortality in patients with sepsis. Crit Care Med 2008;
36: 2316-21.
40. Waeschle RM, Moerer O, Hilgers R, Herrmann P, Neumann P, Quintel M. The impact of the severity of sepsis on the risk of hypoglycaemia and glycaemic variability. Crit Care 2008;
12: R129.
41. Brunkhorst FM, Engel C, Bloos F, et al. Intensive insulin therapy and pentastarch resuscitation in severe sepsis. N Engl J Med 2008; 358: 125-39.
42. Annane D, Cariou A, Maxime V, et al. Corticosteroid treatment and intensive insulin therapy for septic shock in adults: a randomized controlled trial. JAMA 2010; 303:
341-8.
43. Griesdale DE, de Souza RJ, van Dam RM, et al. Intensive insulin therapy and mortality among critically ill patients: a meta-analysis including NICE-SUGAR study data. CMAJ 2009; 180: 821-7.
44. Dellinger RP, Levy MM, Carlet JM, et al. Surviving Sepsis Campaign: international guidelines for management of severe sepsis and septic shock: 2008. Crit Care Med 2008;
36: 296-327.
45. Surviving Sepsis Campaign Statement on Glucose Control in Severe Sepsis 2009.
46. Standards of medical care in diabetes-2010. Diabetes Care.
2010; 33 (Suppl 1): S11-61.
47. American College of Endocrinology and American Diabetes Association Consensus statement on inpatient diabetes and glycemic control. Diabetes Care 2006; 29: 1955-62.
Glycemic Control in Critically Ill and Septic Patients—A Subject of Continuing Debate
Pin-Kuei Fu1, and Bor-Jen Lee2
1Division of Chest Medicine, Department of Internal Medicine, Chiayi Branch, Taichung Veterans General Hospital, Chiayi, Taiwan, ROC
2The Intensive Care Unit, Taichung Veterans General Hospital, Taichung, Taiwan, R.O.C
Stress-induced hyperglycemia, caused by excessive counter- regulatory hormones and cytokines induced insulin resistance, is a common phenomenon in critically ill patients. Hyperglycemia and insulin resistance are also associated with increased mortality. Accordingly, control of hyperglycemia in sepsis and critically ill patients is suggested to be a very effective therapeutic approach. However, randomized trials of intensive insulin therapy have reported inconsistent effects on mortality and increased rates of severe hypoglycemia significantly. In 2001, with the publication of the Leuven study revealed tight sugar control (blood sugar controlled within range of 80-110 mg/dL) was associated with reduction in the mortality and morbidity of critically ill patients in surgical intensive care units, there has been substantial growing interest in glycemic control among these patients. Subsequent trials (2006 Leuven study, 2008 de la Rosa G study and 2008 Arabia study) have failed to confirm a mortality benefit with intensive insulin therapy among critically ill patients. The findings of 2009 Glucocontrol study and the NICE-SUGAR study investigators even highlight that tight glucose control in the critically ill patients might actually increase morality and the events of severe hypoglycemia significantly. For the study of patients with sepsis (2008 VISEP Study and the 2010 COIITSS Study) also found that "sepsis patients underwent strict glycemic control does not reduce hospital mortality." In this article, we gave an overview to update the totality of evidence regarding the influence of intensive insulin therapy compared with conventional insulin therapy on mortality and severe hypogly- cemia in the intensive care unit. In addition, we summarized the current practical guideline of glucose control for physicians in treating these septic and critically ill patients. The conclusions of sugar control in critically ill patients are "the survival benefits of intensive insulin control in critically ill patients remains controversial"; the optimal levels of blood sugar for sepsis and critically ill patients are within the ranges of 150-180 mg/dL"; "strict control of blood glucose in 80-110 mg/dL increased the risk of severe hypoglycemia (<40 mg/dL) significantly in septic and critically ill patients." (J Intern Med Taiwan 2011; 22: 121-132)
