高尿酸血症的全身性影響及最新治療建議
陳得源1-3 余光輝4 謝祖怡5,6 郭美娟7,8 李奕德9,10 許百豐10,11
1中國醫藥大學附設醫院 風濕免疫中心
2中國醫藥大學 醫學系
3國立中興大學轉譯醫學博士學位學程及榮興轉譯醫學研究中心
4林口長庚紀念醫院 風濕過敏科及長庚大學醫學系
5臺中榮民總醫院 教學部
6逢甲大學商學院 商學博士學位學程
7高雄醫學大學附設中和紀念醫院 腎臟內科
8高雄醫學大學 腎臟照護學系
9臺中榮民總醫院 內科部內分泌新陳代謝科
10國立陽明大學 醫學系
11臺北榮民總醫院 健康管理中心
摘 要
高尿酸血症是痛風的主要成因，當血中尿酸鈉鹽結晶沉積於關節處，便會引起痛風性關 節炎。然而越來越多證據顯示高尿酸血症不只造成關節發炎，亦會造成全身性的影響，對於 身體各處器官 ( 例如腎臟、心血管 ) 皆可能產生不良後果。有鑑於此，本文除了簡介高尿酸血 症外，亦將分別介紹高尿酸血症在風濕免疫科、腎臟科、心臟科、新陳代謝科等領域所造成 的影響，並提出最新治療建議。
關鍵詞：高尿酸血症 (Hyperuricemia) 痛風 (Gout)
腎臟疾病 (Renal disease)
心血管疾病 (Cardiovascular disease) 代謝症候群 (Metabolic syndrome) 糖尿病 (Diabetes mellitus)
高尿酸血症
尿 酸 是 嘌 呤 在 人 體 代 謝 過 程 中 的 最 終 產 物。人體內的嘌呤會在肝臟代謝後形成尿酸，
最後經由尿液或糞便排出體外；但若是生成過
多 或 是 排 泄 不 良， 尿 酸 分 子 便 會 累 積 在 血 液 中，形成高尿酸血症。人體內的血尿酸濃度會 受種族、基因、性別、年齡等因素所影響，例 如女性在停經前血尿酸濃度低於男性，但在停 經後會升高；此外青春期前血尿酸濃度較低，
聯絡人：陳得源 通訊處：404 台中巿北區育德路 2 號 中國醫藥大學附設醫院內科部
但青春期後則會逐漸增加1。
高尿酸血症在一般生理化學上的定義為血 尿 酸 濃 度 >6.8 mg/dL 或 >7.0 mg/dL2。 一 項 台 灣營養與健康調查 (Nutrition and Health Study in Taiwan [NAHSIT]) 研 究， 比 較 1993-1996 與 2005-2008 兩個年代，結果發現台灣人平均血 尿酸濃度有下降趨勢，男性從 6.8 mg/dL 降至 6.6 mg/dL，而女性則由 5.3 mg/dL 降至 5.0 mg/
dL[3]。若將高尿酸血症定義為男性血尿酸濃度
≥ 7.7 mg/dL，女性 ≥ 6.6mg/dL，則台灣人的高 尿酸血症盛行率亦略有下降，男性從 25.3% 降 至 22.0%，而女性則從 16.7% 降至 9.7%3。不過 相較於其他國家，台灣的高尿酸血症盛行率仍 然偏高1。
對於無症狀的高尿酸血症，首先應尋找患 者是否有潛在病因並加以控制。若需採取降尿 酸治療，台灣現有降尿酸藥物主要分成黃嘌呤 氧化酶抑制劑 (xanthine oxidase inhibitor, XOI) 及促尿酸排泄藥物 (uricosuric agent) 兩大類；
前者包含 allopurinol 及 febuxostat，後者則包含 benzbromarone 及 sulfinpyrazone。促尿酸排泄藥 物不會影響尿酸製造，僅增加其排除，因此不 適用於下列病患：(1) 病因為製造過多的高尿酸 血症；(2) 腎功能降低患者，因為會讓此類藥物 失去效用，尤其是 sulfinpyrazone 在肌酸酐廓清 率 (creatinine clearance, CCr) <30 mL/min 時療效 不佳；(3) 有尿酸成分尿路結石者，容易增加尿 路結石及尿酸腎病變風險，故應避免使用。促 尿酸排泄藥物通常要從小劑量開始，且患者應 充分喝水，以預防尿路尿酸結石1。
一、Allopurinol
在歐美治療指引中被列為一線建議用藥之 一，使用劑量一般需隨著腎功能來調整。一般 耐受性良好，但少數患者可能產生過敏，嚴重 度從輕微紅疹至嚴重過敏反應皆有可能，甚至 可能產生 Stevens-Johnson syndrome。建議從低 劑量開始使用，若未發生過敏再增加劑量；若 發生藥物過敏，宜轉診至風濕過敏免疫科或皮 膚科專科醫師評估治療。國內研究顯示，初始 劑量高、年長者、具有慢性腎臟病或心血管共
病的患者，發生 allopurinol 藥物過敏的風險較 高4。
二、Febuxostat
非嘌呤化學結構，故不會影響嘌呤與嘧啶 的代謝。Febuxostat 主要由肝臟代謝，輕中度的 腎功能受損者無須調整劑量。副作用的發生率 相較不高，且由於結構與 allopurinol 不同，至今 的文獻報告中也很少發生嚴重皮膚過敏反應。
在美國治療指引中，febuxostat 與 allopurinol 並 列 為 第 一 線 使 用。 臨 床 研 究 顯 示，febuxostat 每日 40mg 的降尿酸效果與 allopurinol 300/200 mg 相當；而針對輕、中度腎功能不佳痛風患 者，febuxostat 40mg 的 降 尿 酸 效 果 則 顯 著 優 於 allopurinol5。 成 本 效 益 評 估 研 究 顯 示 比 起 allopurinol，febuxostat 可幫助更多患者將血尿酸 控制在 <6.0 mg/dL，降低痛風發作及慢性腎臟 病的風險。
三、Benzbromarone
具有良好降尿酸效果，但對於腎功能不佳 患者之療效較差，腎功能不佳或尿路結石者也 應避免使用。使用時需要注意多喝水，以預防 尿路尿酸結石。此外，國外曾有少數猛爆性肝 炎案例報告6,7，衛生福利部要求廠商需加註肝 功能不良之警語，且在最初給藥六個月內宜定 期進行肝功能檢查；使用期間若有肝臟不良反 應之症狀如食慾不振、全身倦怠發生時，宜立 即停用並就醫檢查。但目前台灣尚未有嚴重肝 炎病例報告。
四、Sulfinpyrazone
使 用 期 間 宜 進 行 血 液 常 規 檢 查 及 血 糖 監 測，此外服用抗凝血劑 warfarin 者宜注意出血 現象。
高尿酸血症與痛風
痛風好發於成年男性及停經後的女性；是 一種因血尿酸濃度過高，引起尿酸鈉鹽結晶沉 積於關節、軟骨、滑囊液、肌腱或軟組織中的 疾病。近年來世界各國痛風盛行率增加，成為
嚴重的全球性疾病負擔8。根據台灣全民健康保 險研究資料庫，2010 年痛風在台灣的估計盛行 率 ( 根據 ICD-9 定義 ) 及發生率分別為 6.24% 以 及每千人年 2.74 人9。
高尿酸血症是痛風最重要的風險因子，且 持續時間愈久，痛風發作的風險愈大；不過只 有約 10% 的高尿酸血症病人會有痛風發作。急 性痛風關節炎大多為單一關節炎，主要的臨床 表現為劇烈關節疼痛，關節及周圍軟組織出現 紅腫熱痛等症狀；但後期可能出現多處關節炎 發作和發燒。急性痛風發作通常在數天到兩週 內自然消退，進入不發作間歇期；但如果血尿 酸濃度持續過高，不但急性發作頻率會隨時間 增加，且可能在皮下及關節產生痛風石沉積，
導致關節變形，甚至喪失關節活動能力1。 急性痛風發作時，約有三分之一患者血尿酸 濃度並未過高，因此必須加上過去病史、臨床表 現及誘發因子等進行鑑別診斷。痛風最具專一性 的診斷方式是從關節液中看到白血球吞噬尿酸結 晶現象，不過此檢驗方式敏感度較低。影像學檢 查技術近年來進展相當快速，在痛風診斷上的重 要性已明顯提升；然而至今仍無任何單一的影像 學檢查能確診痛風，確定診斷仍應依據 2015 年 ACR/EULAR 痛風診斷標準進行10。
急 性 痛 風 關 節 炎 即 使 不 予 治 療， 通 常 會 自行好轉；但提早使用消炎止痛藥物可以迅速 緩解疼痛。因此當發作初期有疼痛預兆時，愈 早給予藥物治療，止痛效果愈好，且可縮短發 作天數以及藥物用量。急性疼痛時亦可考慮局 部冰敷，以降低疼痛感。治療急性痛風發作的 藥物主要有三類：非類固醇消炎止痛藥、秋水 仙素、類固醇；選擇上應依照病人是否合併其 他內外科疾病而定。至於降尿酸藥物在急性期 時，如果原來還沒有使用，就不要用，若原本 就有使用，則繼續使用，且不宜增減劑量；以 免血尿酸濃度的急速變化反而引發急性發作1。
對於罹患高尿酸血症，且曾急性發作痛風 關節炎者，建議接受降尿酸藥物治療，以預防 急性關節炎發作和併發症。一般建議降尿酸藥 物宜終身長期服用，即使不再發作仍宜持續服 藥；降尿酸藥物治療的目標應設在血尿酸濃度
< 6.0 mg/dL2,11。若痛風石導致關節破壞變形、
關節活動受限、感染或有感染之虞、或壓迫到 神經與鄰近血管，才需考慮藉由手術清除痛風 石；否則仍建議以內科治療為主12,13。合併痛 風石病患，初期的治療目標可設在血尿酸濃度
< 5.0 mg/dL14，以加速痛風石溶解。
在 藥 物 選 擇 方 面， 歐 美 以 XOI 為 優 先 治 療選擇，由於 allopurinol 可能引起嚴重藥物過 敏，故應根據患者肝腎功能及其他個人因素，
決定最適當之用藥選擇。除了藥物控制外，生 活 型 態 及 飲 食 方 面 的 調 整 亦 有 助 於 痛 風 的 預 防；但研究顯示飲食控制約只能使血尿酸濃度 降低 1.0 mg/dL15，故多半仍需搭配藥物治療。
高尿酸血症與腎臟疾病
一項統合分析 (meta-analysis) 證實痛風為慢 性腎臟病和腎結石的獨立風險因子，並建議痛 風患者應定期接受慢性腎臟病篩檢16。研究發 現高尿酸血症不但會造成腎臟傷害，亦可能加 速慢性腎臟病變病程；亦有研究顯示降尿酸藥 物治療對無症狀高尿酸血症病人具有保護腎臟 功能的作用17,18。另一方面，慢性腎臟病患者的 痛風盛行率也高於一般人19；而對於第 3-5 期慢 性腎臟病患者而言，高尿酸血症亦為任何原因 及心血管死亡的危險因子20。
高 尿 酸 血 症 影 響 患 者 腎 功 能 的 詳 細 機 制 迄今尚未確知，目前認為主要透過以下兩種途 徑來造成慢性腎臟病變惡化21：1. 活化 renin- angiotensin-aldosterone system (RAAS) 路 徑，
造 成 腎 絲 球 高 壓， 並 逐 漸 導 致 腎 絲 球 硬 化；
2. 活 化 血 管 細 胞 的 尿 酸 運 送 蛋 白 (uric acid transporter)，造成發炎反應，引發腎臟血管病變 及損傷。此外，痛風病人若長期未接受治療，
尿酸鈉鹽結晶更可能直接沉積於腎臟組織而影 響腎臟功能1。
由 於 痛 風 病 人 併 發 泌 尿 道 結 石 的 比 率 較 高，且發生風險與尿中尿酸排泄量成正相關；
因此建議病人多喝水以預防泌尿道結石1。少數 患者於必要時亦可併用小蘇打 ( 碳酸氫鈉 ) 或檸 檬酸鉀將尿液鹼化，讓尿液酸鹼 pH 值維持在 6.0-6.5，以減少尿酸沉積於腎臟，而形成泌尿道
結石22；但因兩者皆含有高單位電解質，故腎 功能不佳者應謹慎使用。痛風腎病變的治療方 式和慢性痛風相似，包括限制高嘌呤飲食攝取 量、維持正常血尿酸濃度、避免脫水及利尿劑 的使用、並使用適當的降尿酸藥物；但需注意 適當調降藥物劑量。降尿酸藥物亦有助於慢性 腎臟病的病情控制23；其機制除了減少血中尿酸 對於腎臟的傷害外，更可能與 XOI 類藥物可防 止尿酸形成時同時產生的自由基有關24。研究顯 示接受 allopurinol 治療不但有助於減緩慢性腎臟 病患者疾病進程並減少心血管疾病風險25，亦可 降低病人收縮壓及舒張壓26；另一篇研究則發現 febuxostat 亦可減緩第 3-4 期慢性腎臟病患者的 疾病進程18。2013 年日本腎臟醫學會所發表的 慢性腎臟病臨床實證指引特別指出，高尿酸血 症可能加速慢性腎臟病的病情進展；故建議採 取降尿酸治療，以預防疾病惡化27。
高尿酸血症與心血管疾病
多項研究證實痛風或高尿酸血症與心血管 疾病具高度相關性，譬如血尿酸濃度的上升與 冠心病及心臟衰竭皆具顯著相關性28。即使在 低風險的心房顫動患者，高尿酸血症也會大幅 增加中風風險；顯示高尿酸血症對於此群患者 亦為中風的獨立危險因子29。美國研究顯示，
男性痛風病人發生冠心病、心絞痛的風險以及 心血管死亡率皆較高30,31。高尿酸血症亦和高 血壓、心臟衰竭、冠狀動脈疾病具有顯著相關 性32。2015 年 根 據 台 灣 健 保 資 料 庫 的 分 析，
也發現痛風病人發生深部靜脈栓塞與肺栓塞的 風 險相較 於 未罹患 痛 風 者分 別 增加 了 66% 與 53%；若完全未服用降尿酸藥物，風險更分別增 加到 2.16 與 2.28 倍33。此外，一篇台灣的全國 性研究也發現痛風患者的勃起功能障礙風險明 顯高於一般族群34。
過去多認為高尿酸血症只是心血管疾病所 導致的相關結果而非原因，不過近期研究顯示 尿酸分子在心血管疾病的致病機轉中具有一定 的重要性。例如尿酸分子會降低血管內皮細胞 中一氧化氮的生體可用率，增加活性氧化物質 (reactive oxygen species, ROS)；藉由所產生的氧
化壓力造成血管內壁受損，可能進而引發心血 管血流動力變化，高血壓或心血管疾病35,36。此 外，尿酸也會引起自體發炎反應、先天免疫反 應 (innate immunity) 以及 RAAS 路徑的活化，
皆可能因此導致心血管疾病的產生32。
最近許多研究發現降尿酸藥物有助於降低 高血壓或心血管疾病的風險，其中又以 XOI 類 藥物的效果較為顯著。2008 年美國研究指出，
對於發生早發性高血壓合併高尿酸血症的青少 年，allopurinol 可顯著降低患者血壓37。2015 年 台灣世代研究亦指出，痛風病人接受降尿酸藥 物治療後可顯著降低全死因死亡率與心血管疾 病相關死亡率38。此外，XOI 類藥物可改善心 血管疾病患者的血管內皮功能、致病率及致死 率；相較之下，促尿酸排泄藥物改善血管內皮 功能及血流動力失調 (hemodynamic impairment) 的 效 果 則 較 不 顯 著24。XOI 類 藥 物 效 果 較 佳 的 原 因， 主 要 是 由 於 黃 嘌 呤 氧 化 酶 (xanthine oxidase, XO) 在 ROS 的產生過程中扮演重要角 色。因此 XOI 類藥物除了降低血尿酸濃度，避 免尿酸分子帶來的不良影響外，亦可抑制 XO 的活性來預防氧化壓力的產生，進而改善血管 內皮功能及全身性發炎情形39；其中 febuxostat 的效果又優於 allopurinol39，也可能與 febuxostat 之生體可用率 (bioavailability) 和對於 XO 的抑 制能力皆優於 allopurinol 有關40。
高尿酸血症與代謝症候群或糖尿病
近年來高尿酸血症與痛風盛行率的增加，
可能與肥胖與代謝症候群的增加有關41。2013 年一篇台灣報告顯示，高尿酸血症若合併代謝 異常疾病 ( 例如高血壓、肥胖、以及高血脂 )，
痛風發生率會明顯增加；這種代謝症候群和痛 風發作的機率在男性族群尤其明顯4。兩篇 2015 年的研究亦證實了血尿酸濃度與代謝症候群之 間的明顯相關性11,28。其中一篇研究針對血脂異 常之病患族群，發現和血尿酸濃度 < 280 μmol/L ( 約 4.7 mg/dL) 者 相 比， 血 尿 酸 濃 度 > 420 μmol/L ( 約 7.1 mg/dL) 者的代謝症候群風險顯著 較高28。另一篇台灣本土研究亦發現和血尿酸濃 度 < 7.0 mg/dL 者相比，血尿酸濃度 ≥ 9.0 mg/dL
者的代謝症候群風險高達五倍11。此外，研究 顯示血尿酸濃度不但和糖尿病罹患風險具相關 性，亦為糖尿病各類併發症 ( 例如神經病變、視 網膜病變、腎臟病變、糖尿病足、血管病變等 ) 的獨立預測因子43。
雖然目前已有一些動物實驗顯示降尿酸藥 物有助於改善代謝異常44，不過能證實降尿酸 藥物對於代謝性疾病具有治療或預防效果的臨 床研究並不多。一篇回顧性文獻顯示糖尿病患 者接受降尿酸治療後，其血管功能、血管舒張 能力、血中氧化壓力、收縮壓等指標皆有所改 善；因此降尿酸藥物或許可保護患者免於糖尿 病對於心血管系統的傷害45。
高尿酸血症之最新治療建議
有 鑑 於 血 尿 酸 過 高 與 諸 多 全 身 性 疾 病 惡 化互為因果的不良影響，高尿酸血症的診療將 提供代謝症候群、慢性腎病等疾病處理的新方 向。目前也已有文獻針對痛風及高尿酸血症的 病程發展提出新的分期系統46；未來針對高風 險族群 ( 例如罹患腎臟疾病、心血管疾病、代謝 性疾病的患者 ) 宜考慮常規檢測血尿酸濃度，同
時考量尿酸濃度與共病決定是否給予相對應治 療。社團法人中華民國風濕病醫學會於 2016 年 參考歐美及日本等國之診治指引及本土資料，
發表了台灣痛風與高尿酸血症診治指引的最新 版本；即體現上述精神提出具體治療建議，詳 見 ( 圖一 )1。
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† 若經生活型態調整一段時間血尿酸仍未降至治療目標，可和醫師討論，以決定是否接受降尿酸 藥物治療。
圖一：高尿酸血症治療方針。
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Systemic Impacts of Hyperuricemia
Der-Yuan Chen1-3, Kuang-Hui Yu4, Tsu-Yi Hsieh5,6, Mei-Chuan Kuo7,8, I-Te Lee1,9, and Pai-Feng Hsu1,10
1Rheumatology and Immunology Center, Department of Medicine, China Medical University Hospital, Taichung, Taiwan;
2Faculty of Medicine, China Medical University, Taichung, Taiwan;
3Ph.D. Program in Translational Medicine and RongHsing Research Center for Translational Medicine, National Chung Hsing University, Taichung, Taiwan;
4Division of Rheumatology, Allergy, and Immunology, Chang Gung Memorial Hospital and Faculty of Medicine, Chang Gung University, Taiwan;
5Department of Medical Education, Taichung Veterans General Hospital;
6Ph.D. Program of Business, Institute of Business, Feng-Chia University;
7Division of Nephrology, Kaohsiung Medical University Hospital, Kaohsiung, Taiwan;
8Faculty of Renal Care, Kaohsiung Medical University, Kaohsiung, Taiwan;
9Division of Endocrinology and Metabolism, Department of Internal Medicine, Taichung Veterans General Hospital;
10Faculty of Medicine, National Yang-Ming University;
11Department of Healthcare and Services Center, Taipei Veterans General Hospital
Hyperuricemia is the central contributing element in the development of gout. Gouty arthritis generally occurs in the presence of monosodium urate crystal deposition within the joints. Beside the impact of hyperuricemia on joint inflammation, accumulating evidence indicates the detrimental consequences of hyperuricemia on multiple organs (e.g. kidneys, cardiovascular system). This review introduces hyperuricemia and discusses its impacts in the fields of rheumatology and immunology, nephrology, cardiology, and metabolism and endocrinology. We also propose an updated recommendation for the management of hyperuricemia. (J Intern Med Taiwan 2018; 29: 1-7)
