觀察某區域醫院ivabradine 治療慢性心衰竭病人的療效

內科學誌　　2020：31：40-48

觀察某區域醫院

ivabradine

李紀慧¹　　林庭光^2,3 　　李易達^2,3　　郭孟璇¹

佛教慈濟醫療財團法人大林慈濟醫院　¹藥學部　²心臟內科

3慈濟大學醫學系

摘　要

主要探討在醫囑電腦系統建立規範對 ivabradine 治療慢性心衰竭病人影響指標。本研究 為重複性橫斷式研究主要分成建立使用規範醫囑電腦系統前及後兩個時期。實施前資料收 集為 2016 年 1 月至 12 月使用 ivabradine 病人，以回溯性評估處方合理性，系統建置期間為 2017 年 8 月至 11 月藉由跨職類小組會議討論及建立醫囑系統開立藥品之標準診斷碼。實施 後資料收集為 2017 年 12 月至 2018 年 11 月使用 ivabradine 病人，比較建立藥品使用規範醫 囑系統實施前後適應症及劑量合理性比率。療效評估同一病人使用藥品前後 12 個月心跳速度 之差異性、因心衰竭急診入院人次及導致住院相關醫療費用。共收入 93 人，不合理適應症比 率從實施前 12.5% 下降至 0% (P = 0.013)，系統建置後避免合併使用交互作用發生比率從實施 前 3% 下降至 0% (P=0.88)，起始劑量未依據仿單建議劑量比率從實施前 25.0% 下降至 18.9%

(P=0.48)。使用 ivabradine 確實可以降低病人心跳及因心衰竭導致入院次數。建置醫囑電腦系 統之標準化確實可以有效改善在病歷上不合理適應症之比率。

關鍵詞：Ivabradine

心衰竭(Heart failure) 標準化(Standard)

背景及研究目的

曾有文獻利用健保資料庫研究台灣到院前 心臟停止 (out-of-hospital cardiac arrest；OHCA) 合 併 疾 病 之 人 口 統 計 學 及 臨 床 特 徵， 其 中 心 衰 竭 為 排 名 第 四 個 的 合 併 疾 病， 其 風 險 比 值 (Hazard Ratio；HR) 為 4.88(95% CI: 3.65–6.53)，

僅 次 於 癲 癇、 敗 血 症、 肺 炎¹。 儘 管 使 用 指 引 建 議 的 藥 物 治 療 心 衰 竭， 例 如 血 管 收 縮 素

轉 化 酶 抑 制 劑 (angiotensin-converting enzyme inhibitors；ACEI)，血管張力素 II 型受體拮抗劑 (angiotensin II receptor blockers；ARB)，β 受體 阻斷劑 (β-blockers) 和醛固酮拮抗劑 (aldosterone receptor antagonists，但是心衰竭相關死亡率和 住院率仍然相當高²。

在美國及台灣治療指引中根據左心室射出 率 (left ventricular ejection fraction；LVEF) 之

聯絡人：李紀慧　通訊處：622 嘉義縣大林鎮民生路 2 號　佛教慈濟醫療財團法人大林慈濟醫院藥學部 DOI：10.6314/JIMT.202002_31(1).07

李紀慧　　林庭光 　　李易達　　郭孟璇 42

方　法

一、醫院設置

本 研 究 是 位 於 台 灣 975 床 的 區 域 教 學 醫 院，其平均佔床率為 70%。心臟內外科每月病 人平均住院日為 6 天。醫囑電腦化 (computer- ized provider order entry; CPOE) 在醫院全面實施 了 20 年。管控醫囑系統不得開立設有單次及單 日極量限制、管制藥品使用途徑、設立避免併 用之藥品及限制特殊藥品之適應症，警示系統 包含有重複用藥、交互作用、過敏史、易混淆 提示等預防用藥錯誤或不適當之警示機制及藥 品建議劑量之提醒。

二、資料收集

本研究為重複性橫斷式研究 (repeated cross- sectional studies) 主要分成建立藥品使用規範醫 囑系統實施前及實施後兩個時期。實施前資料 收 集 為 2016 年 1 月 至 12 月 使 用 ivabradine 病 人，以回溯性評估處方合理性，系統建置期間 為 2017 年 8 月至 11 月藉由跨職類小組會議討 論及建立醫囑系統開立藥品之標準診斷碼 ( 如：

I0 9.8 1、I11.0、I1 3.0、I1 3.2、I5 0.2 0、I5 0.2 1、

I5 0.2 2、I5 0.2 3、I5 0.4 0、I5 0.4 1、I5 0.4 2、

I50.43、I50.9、I97.130、I97.131)， 並 且 新 增 管控 ivabradine 避免併用藥品之組合。實施後 資料收集為 2017 年 12 月至 2018 年 11 月使用 ivabradine 病人，主要評估為比較醫囑系統建置 實施前後：適應症合理性比率、劑量合理性、

交互作用、副作用、心衰竭改善及因心衰竭急 診 入 院 人 次， 詳 見 圖 一。 適 應 症 合 理 性 依 據 2017 年 10 月 1 日健保條文使用規範作為評估標 準，劑量合理性依據仿單建議資料心跳在 50-60 bpm 之間建議劑量應該為 5 mg BID，<50 bpm 時建議劑量應該為 2.5 mg BID，若劑量未依照 上述劑量調整則判定為劑量不符合標準。

三、觀察指標

藥品療效監控指標主要評估同一病人，(1) 藥品使用前後一個月心跳速度之差異性；(2) 藥 品使用前後一年因心衰竭急診入院人次及導致

住院相關健保醫療費用；(3) 比較建立藥品使用 規範醫囑系統實施前後適應症及劑量合理性比 率。本研究已經本院人體試驗委員會審查核准 通過 (B10702008)。

四、統計分析

利用 microsoft excel 分析病人的基本資料，

例如：年紀、性別及處方數量等。統計分析則 採 用 電 腦 統 計 軟 體 IBM SPSS Statistics(SPSS, release 26.0, Chicago, IL, 2019) 若 是 比 較 兩 組 之間平均值則用 t-test 計算其 P 值，例如：年 齡。如果是比較兩組類別資料，例如：性別、

劑量及診斷合理性比率、則使用卡方檢定 (Chi- square) 計算其 P 值，因為卡方檢定的使用限制 為所期望的數值不得小於 5，所以當實驗項目數 據若小於 5 則改用費氏精確檢定 (Fisher’s exact test) 或 z-test 分析。應用 paired t test 檢定病人使 用前後心跳速度之差異性、因心衰竭急診入院 人次及導致住院相關醫療費用。

結　果

一、收入病人之特性

2016 年 01 月至 2018 年 11 月份使用總人數 為 101 人，排除 8 人未回診無法分析藥品使用 前後差異性。個別審視病歷共分析 93 人使用劑 量、診斷、藥品使用前後的心跳、LVEF、因心 衰竭急診入院人次及導致住院相關醫療費用，

收納病人平均年齡為 64 歲，男女比 7:3，心衰 竭合併併發症 ( 例如；高血壓、糖尿病、慢性腎 臟疾病、慢性阻塞性肺病以及慢性缺血性心臟 病 ) 4 種疾病以上有 53%，有合併 beta-blocker 使用的有 65.6%，LVEF 平均為 31.2 ± 8.4% ( 詳 見表一 )。32 位沒有使用 beta-blocker 病人族群 中有 1 位為氣喘患者，有 13 位病人為 COPD，

其中在 13 位 COPD 當中有 9 位正在使用 beta- agonist ( 如：formoterol、fenoterol、procaterol 及 vilanterol)。

二、建立系統前後適應症合理性比率

比較醫囑系統建置實施前後適應症合理性 比率，建置前醫囑系統有 5 人在病歷系統內並

無相對應心衰竭診斷，但卻有相關併發症診斷 陳舊性心肌梗塞及慢性缺血性心臟疾病 ( 如：

I25.0 及 I25.9)。系統建置後無相對應適應症比 率從實施前 12.5% 下降至 0% (P=0.013)，詳見 表二。

三、建立系統前後劑量合理性比率

本 篇 觀 察 性 藥 師 評 估 個 案 處 方 劑 量 不 符 合，只有評估在本院首次使用時之處方，主要 是仿照 2017 文獻研究¹⁴根據藥品仿單＞ 75 歲 以 上 建 議 劑 量 為 2.5 mg BID，小於 75 歲之成

年人一般起始劑量從 5 mg BID，兩週後心跳在 50-60 bpm 之間建議劑量維持在 5 mg BID，若 超 過 60 bpm 劑 量 增 加 至 7.5 mg BID， 若 有 發 生心跳減緩情形則將劑量向下調整。本回溯性 評估主要針對首次使用劑量開立適當性 2.5 mg BID，系統建置後起始劑量未依據仿單建議劑量 比率從實施前 25.0% 下降至 18.9% (P=0.48)，未 依據仿單建議劑量病人 2 組總共 20 位其平均年 齡為 59 歲，給藥前平均心跳為 90 bpm，但醫囑 起始使用劑量皆為 2.5 mg BID。

四、建立系統前後避免合併使用交互作用發生 比率

比較醫囑系統建置實施前後避免合併使用 交互作用發生比率，建置前系統前有 1 人避免 合併使用發生，為 ivabradine 合併 diltiazem 使 用，後續病人已停用，並無發生不良反應。系 統建置後避免合併使用交互作用發生比率從實 施前 3% 下降至 0% (P=0.88)，詳見表二。

五、建立系統前後副作用比率

比較醫囑系統建置實施前後副作用發生比 率，系統建置後副作用發生比率從實施前 10.0%

下降至 9.3%，詳見表二。個別審視病歷 93 人中 有 9 位 (9.7%) 病人發生副作用，皆屬於非嚴重 類型之副作用。其中有 5 位 (5.4%) 因心跳緩慢 暫 停 或降 低 ivabradine 劑量。有 2 位 (2.2%) 因 為視覺模糊暫停用藥，其餘 2 位 (2.2%) 分別為 噁心及疲倦副作用。

六、藥品療效整體監控指標

(一)心跳速率(heart rate; HR)之差異性 實施前組在未給藥前所收入病人之平均心 跳速率為 86 ± 14，實施後組在未給藥前之平均 心跳速率為 97 ± 17，實施前病人心跳速率較實 施後低 (P=0.001)，詳見表二。比較醫囑系統建 置實施前後給予 ivabradine 後個案心跳速率各 級距間人數並無差異，但其中在藥品治療後心 跳速率仍大於 100 bpm 從實施前 5 位下降至 1 位，詳見表三。

表一：收入病人之基本特性

項目 ( 收集資料之人數 ) 人數 (%)

Demographic characteristics

Age (years) (n = 93) (Mean ± SD) 64 ± 13

Aged ≥75 years 28 (30%)

Male sex 65 (70%)

Clinical status and cardiovascular parameters

Ejection fraction (%) (n =92) (Mean ± SD) 31.2 ± 8.4

LVEF≤ 35% (n =92) 70 (76%)

NT-proBNP (pg/ml, Mean ± SD) (n =11) 6583 ± 6007 Heart rate (bpm) (Mean ± SD) (n = 93) 92 ± 17 Heart rate ≥75 bpm (n = 93) 81 (87%) Systolic BP (mm Hg) (Mean ± SD) (n = 93) 123 ± 17 Diastolic BP (mm Hg) (Mean ± SD) (n =93) 72 ± 17 Comorbidities (n = 93)

0 3 (3%)

1 11 (12%)

2 16 (17%)

3 14 (15%)

≥4 49 (53%)

Beta blockers (n =61)

Bisoprolol 55 (90%)

Carvedilol 6 (10%)

Beta-blocker dose (% of recommended dose) (n =61)

<50% 52 (85%)

≥50% to 100% 9 (15%)

李紀慧　　林庭光 　　李易達　　郭孟璇 44

表二：比較實施前後病人之基本資料

項目 實施前

(n=40)

實施後

(n=53) P

Sex Female Male

14 26

14

39 0.37

Age (Mean ± SD) 18-49 50-59 60-69 70-79 ≥80

65 ± 13 8 5 11 12 4

64 ± 14 9 8 16 14 7

0.63

Baseline heart rate ( Mean ± SD) 86 ± 14 97 ± 17 0.001

LVEF (Mean ± SD) 31.8 ± 8.4 30.7 ± 8.4 0.52

Comorbidity count*

0 1 2 3 ≥4

0 7 10

7 23

3 4 6 7 26

0.27

Beta-blocker use Yes

None#

23 17

38

15 0.15

♦ Diagnostic assessment Appropriate

Inappropriate

35 5

53

0 0.013

ICD-10 Codes for ivabradine I25.2

I25.9 I50.1 I50.20 I50.21 I50.22 I50.9

1 4 2 3 3 9 18

0 0 2 2 12 18 19

0.061

Dosage assessment Appropriate Inappropriate

30 10

43

10 0.48

Avoid concomitant use of DDI Yes

No

1 39

0

53 0.43

Adverse Events Yes (no serious) No

4 36

5

48 1.0

LVEF left ventricular ejection fraction, HF Heart failure, DDI Drug-Drug interaction.

# The subgroup of patients without Beta-blocker used is including asthma or COPD therapy (ie, beta-agonists).

* Comorbidities are including diabetes, hypertension, chronic kidney disease, chronic obstructive pulmonary disease, and chronic ischemic heart disease.

♦ Standard diagnostic codes for ivabradine were established by a multidisciplinary team.

(二) Beta-blocker 使用劑量之差異性

比較醫囑系統建置實施前後 beta-blocker 使 用 劑 量 變 化 動 態 無 統 計 上 之 差 異 (P=0.528)，

共 收 錄 61 人 使 用 ivabradine 前 有 使 用 beta- blocker， 給 藥 前 其 中 有 55 人 (90%) 使 用 biso- prolol， 有 6 人 (10%) 使 用 carvedilol。 給 藥 後 beta-blocker 治療心衰竭用到最大使用劑量 100%

有 3 位， 用 到 最 大 使 用 劑 量 50% 到 99% 有 6 位，最大使用劑量＜ 50% 有 47 位。有 5 位原先 有使用 beta-blocker，合併使用 ivabradine 後已 停用 beta-blocker 使用劑量。

討論

根 據 本 研 究 結 果 得 知，ivabradine 可 以 降 低心衰竭病人心跳速率，醫囑電腦化系統有助 於符合適應症開立及起始劑量合理性。本院當 初建立 ivabradine 之交互作用資料庫時只有針 對 強 效 CYP3A4 抑 制 劑 ( 如：ketoconazole、

itraconazole、clarithromycin、erythromycin 及 HIV 蛋白酶抑制劑 ) 進行絕對禁忌交互作用資 料庫設定，設定後醫囑無法同時開立。但由於 diltiazem 及 verapamil 屬 於 中 效 CYP3A4 抑 制 劑⁵，並且 MicroMedex 資料庫交互作用屬於嚴 重 (major) 等級，因此並未維護在避免併用交互 作用資料庫內¹⁶。2017 年經過跨職類小組會議

溝通後將 diltiazem 納入至不可與 ivabradine 併 用藥品之一。

評估過程中發現醫師開立藥品起始劑量有 20 位 (21.5%) 病人劑量未依據仿單建議起始劑 量，主要原因為起始劑量過低，這些人當中有 一位年紀為 64 歲男性 (LVEF：20.4%；HR:86) 患有慢性腎臟疾病且無合併 beta-blocker 作治 療，醫囑從 2.5 mg BID 開始治療，但使用一個 月後病人心跳過慢 (HR:56) 而暫停用藥。可以 從以上案例得知，若單純從仿單起始建議劑量 5 mg BID 使用而未評估病人臨床狀況，病人心 跳降低情形或許會發生更嚴重。並且目前國內 仿單是依據國外原廠臨床試驗所制定出建議劑 量，雖然大型研究臨床試驗有亞洲人群納入，

但實際應用上臨床必須考量人種不同建議劑量 反應上是否應有所調整，這一部分確實必須詳 加作探討，若是應用健保資料庫作後續大型研 究，比對起始劑量及心衰竭療效情形，或許更 能呈現亞洲人種起始劑量與歐美國家建議劑量 是否應有所不同。

之 前 有 大 型 SHIFT (Systolic Heart failure treatment with the If inhibitor ivabradine Trial) 研 究曾經指出 beta-blocker 使用與否或 beta-blocker 使用的劑量上的不同並不會影響 ivabradine 臨 床治療的結果，包含心跳速率及因心衰竭導致

表三：比較實施前後使用ivabradine治療後之監測參數

監測參數 實施前

(n=40)

實施後

(n=53) P

Heart Rate (bpm) after administration >100

91-100 81-90 71-80 61-70 ≥ 60

79 ± 15 5 1 10 14 8 2

76 ± 13 1 3 16 18 9 6

0.377

0.315

Beta-blocker dose (% of recommended dose dose) after 12months (n =61)

0%

<50%

≥ 50% to 99%

=100%

3 18

1 1

2 29

5 2

0.528

bpm beats per minute, HF Heart failure.

李紀慧　　林庭光 　　李易達　　郭孟璇 46

入院的比率^17-18。因此本研究中病人合併 beta- blocker 使用或許並不會影響到 ivabradine 前後 治療評估病人之臨床參數，但仍有待本土性之 大型研究佐證。其中 2010 年發表 RCT 文獻結 果指出 ivabradine 使用後二週至一個月內心跳 速率與安慰劑組就有明顯差異的治療效果，且 此治療效果可以持續至 2 年¹⁷。在台灣若病人 情況穩定醫囑會開立連續處方給病人，病人可 以選擇至社區藥局領藥，但本研究為觀察性研 究， 若 病 人 在 後 續 穩 定 情 況 下 至 社 區 藥 局 領 藥，醫院的電子病歷只會記載回診時的心跳速 率， 並 無 法 觀 察 至 社 區 藥 局 領 藥 時 的 心 跳 速 率。然而，病人初次使用 14 天至 28 天內一定 會回診，此時即可觀察至病人使用後心跳速率 變化，所以本研究觀察心跳速率時間設定在服 藥後一個月內。

在 2019 年台灣心衰竭之治療指引中提到 一份前瞻性多中心之觀察性研究，收入期間為 2013 至 2014 年， 共 收 入 21 間 醫 院 其 心 衰 竭 歸類為 HFrEF 之台灣病人，總收入 1,509 人，

文獻研究結果指出該類病人一年內再入院率 為 38.5% ³。 本 篇 研 究 發 現 使 用 ivabradine 之 後有 13 位 HFrEF 病人其一年內再入院為 14%

(n=13/93)，雖然研究發現再入院率有明顯降低 情形，但由於本院 2017 年 02 月引進 sacubitril

& valsartan，有 15 位病人有合併使用 sacubitril

& valsartan 之情形，其中有 13 位是在建置系統 後合併使用，建置系統前單獨使用 ivabradine 前因 HF 再入院人次為 22 人次，使用後評估一 年內再入院人次為 1 人次。上述多中心研究文 獻之收入時間台灣尚未正式引進 ivabradine 及 sacubitril & valsartan，仍需要依靠再收集及觀察 2016 至 2019 年之大型 HFrEF 病人千人資料庫 研究，才可以如實反應出這類病人再入院率已 明顯降低許多。

但是國外有許多文獻對於 ivabradine 藥物 經濟的研究，一部分是用歐洲生活品質量表五 面向問卷 (EuroQol-5 Dimensions；EQ-5D)，問 卷內容包含個人行動力、自我照顧、一般活動 力 ( 如工作、讀書、家事或休閒活動 )、疼痛 &

不適、焦慮 & 憂鬱等五個面向的問題，2017 年

研究調查使用 ivabradine 後之 741 位心衰竭病 人，結果顯示五個面向指數皆有明顯提改善情 形¹⁸。本研究為重複性橫斷式研究，主要為觀 察性研究，在台灣目前健保體制下，醫師面臨 著龐大的門診壓力無法可以快速應用 EQ-5D 表 單評量病人生活品質，大多數都在病歷上記載 病人的行動力及不適感。

限　制

本研究只針對在本院就醫給藥進行回溯性 療效及安全性評估，若是健保他院雲端資料只 能查詢近三個月內資料，若為回溯性評估他院 用藥明細資料只能單純從病歷資料內 SOAP 記 載資料得知。因此，若病人有合併 beta-blocker 使用可能會有低估之情形。此為觀察型之設計 也有可能導致對藥品不良反應有低估之情形 發生，因為如果病人發生不良反應，但醫囑未 記載在雲端病歷系統中，則無法得知病人是否 曾經有在他院發生期不良事件。相同地，若病 人因心衰竭導致入他院情形，系統也將無從得 知，因此本研究資料不能代表整個台灣心衰竭 病人研究群體。

結　論

使用 ivabradine 可以有效降低心衰竭病人心 跳速率及因心衰竭入院之住院醫療花費，在進 入 AI 來臨新世代，從本研究分析資料顯示建立 標準使用規範在電腦醫囑輸入端可有效改善處 方資料完整性之比率。

致　謝

本研究由佛教慈濟醫療財團法人大林慈濟 醫 院 研 究 計 畫 支 援 ( 計 畫 編 號：DTCRD107- T-19)，本計畫主持人及研究人員並未接受任何 試驗委託者或廠商贊助本研究經費。

參考文獻

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李紀慧　　林庭光 　　李易達　　郭孟璇 48

Efficacy of Ivabradine Treatment in Chronic Heart Failure Patients in a Regional Hospital:

An Observational Study

Chi-Hui Lee¹, Tin-Kwang Lin^2,3, Yi-Da Li^2,3, and Meng-Hsuan Kuo¹

1Department of Pharmacy, ²Department of Cardiology, Buddhist Dalin Tzu Chi General Hospital, Chiayi, Taiwan;

3School of Medicine, Tzuchi University, Hualien, Taiwan

This study was conducted to evaluate the impact indicators of computerized physician order entry (CPOE) standard intervention on the use of ivabradine in patients with heart failure (HF). This study was divided into two periods of repetitive cross-sectional analyses: before and after CPOE intervention. Data were collected between 2016 and 2018 describing ivabradine use. Standard diagnostic codes for ivabradine were established by a multidisciplinary team. The CPOE standard system was set to remind doctors of the appropriate diagnostic codes of ivabradine for patients. The indications and dosage irrationality rates before and after the intervention (12 months) were evaluated. Data on symptoms, hospitalizations for HF, and hospitalization costs were collected. The study was conducted with 93 patients with HF. After 12 months, the irrationality rate indicator decreased from 12.5% to 0% (P = 0.013). The rate of avoiding the combination medication decreased from 3% to 0% (P=0.88). The rate of inappropriate dosage decreased from 25% to 18.9% (P=0.48). Using ivabradine can reduce the heart rate of patients and the number of hospitalization admission for HF. Establishing the CPOE standard system can improve the irrationality rate of indications. (J Intern Med Taiwan 2020; 31: 40-48)