聯絡人：周文其 通訊處：33069桃園市建新街123號 聖保祿醫院內科部
胸腺腫瘤
洪玉馨1 章甄淩2 張鴻1 呂長賢3 陳秉聰1 周文其2
1財團法人林口長庚紀念醫院
血液腫瘤科
2財團法人天主教聖保祿修女會醫院
腫瘤科
3嘉財團法人長庚紀念醫院嘉義分院
血液腫瘤科
前言
胸腺(thymus)由上皮細胞(epithelial element) 及淋巴細胞(lymphocytes)兩大成份組成，主要的 功能是提供T細胞淋巴球成熟的場所。胸腺腫瘤 (thymic tumor)一般指來自上皮細胞的原發癌症，
依據細胞的分化程度，大致分為胸腺瘤(thym- oma)與胸腺癌(thymic carcinoma)。胸腺腫瘤約 佔所有癌症發生率的0.2%-1.5%，西方國家的盛
行率約為每十萬人0.15個病例1。台灣每年約有 150新診斷個案2，粗估盛行率約為每十萬分之 0.63。
前縱膈腔腫瘤約50%以上是胸腺腫瘤；90%
的胸腺腫瘤發生於前縱膈腔，其餘發生於其他 縱膈腔或頸部。因為胸腺瘤與胸腺癌臨床表現 及預後呈極端變化，以下將變異性太大的地方 分開討論。
摘 要
胸腺腫瘤(thymic tumor)是相當少見的腫瘤，好發於前縱膈腔，約佔所有癌症發生率的 0.2%-1.5%，西方國家發生率約十萬分之0. 15，台灣每年有將近150位新診斷個案，發生率約 為每十萬人0.63個案數。胸腺腫瘤變異性很大，依據上皮細胞的分化程度分為相對良性的胸 腺瘤(thymoma)和極端惡性的胸腺癌(thymic carcinoma)。胸腺瘤的病理切片呈良性細胞分化，細 胞生長慢，但實際臨床表現具惡性度，會侵犯局部組織，少數會轉移至肋膜或胸腔，診斷時 半數病患並無臨床症狀，約1/3至1/2病患會伴有副腫瘤症候群(paraneoplastic syndrome)，常 見的副腫瘤症候群包含重症肌無力、純紅血球再生不良和低丙型球蛋白血症。胸腺癌不管細 胞分化或臨床表現皆具高度侵犯性，約80%病患有咳嗽、胸痛、橫膈神經痲痺、上腔靜脈阻 塞或遠處轉移引起的不適，罕見伴有副腫瘤症候群。胸腺腫瘤的分期包括WHO的細胞組織 型態分類及Masaoka臨床分期，兩者皆可有效判斷病患的手術切除率及預後。手術切除是治 療胸腺腫瘤首選的方式，能否完全手術切除更是最關鍵的預後因子。對於局部晚期(locally advanced)的病患，無法完全手術切除，此時以化學治療加上手術切除及術後放射線治療的整 合性治療，可以有效提升完全手術切除機會同時提高存活率。
關鍵詞：胸腺瘤 (Thymoma)
胸腺癌 (Thymic carcinoma)
副腫瘤症候群 (Paraneoplastic syndrome)
臨床表現
胸腺瘤
胸腺瘤在細胞病理表現為較良性的細胞分 化，依照不同的臨床表現，大致可分為非侵犯 性(noninvasive)與侵犯性(invasive)兩類。非侵犯 性胸腺瘤擁有完整包膜(capsule)，腫瘤具可被移 除性(movable)，雖然有時會和附近組織連接，
仍可輕易手術切除。反之，侵犯性胸腺瘤極易 侵犯附近組織，很難單純以手術方式將腫瘤和 附近組織完全分離。胸腺瘤偶爾會向外轉移，
絕多數轉移的位置在肋膜或心胞膜，胸腔以外 的遠處轉移很少發生3。
胸腺瘤好發年齡為50-60歲，男女比例約為1 比1，一半的個案診斷時並無臨床症狀，而是經 由健康檢查胸部X光意外發現。常見表現的臨床 症狀包括咳嗽、胸痛、氣喘、疲倦或因壓迫縱 膈腔導致的不適4，約20-30%的病患會以副腫瘤 症候群(parapneoplastic syndrome)的症狀表現5。
胸腺瘤常伴隨的副腫瘤症候群包括重症肌 無力(myasthenia gravis)，純紅血球再生不良 (pure red cell aplasia)，低丙型球蛋白血症等 (hypogammaglobulinemia,)。少數報告過的副腫 瘤症候群包含多發性肌炎(polymyositis)、紅斑性 狼瘡(systemic erythematous lupus)、潰瘍性大腸 炎(ulcerative colitis)、溶血性貧血等等6。
重症肌無力是胸腺瘤最常伴隨的副腫瘤症 候群，約30%~50%的胸腺瘤患者會伴有重症 肌無力；15%重症肌無力病患會因而診斷出胸 腺瘤。男女比例約1比2，好發於年輕女性與老 年男性。70%重症肌無力的病患胸腺有異常的 病理變化，最常見的是胸腺皮質及髓質的淋巴 增生。胸腺組織與重症肌無力的關連性目前未 明，原因可能是T細胞淋巴球對乙烯膽鹼接受體 (acetylcholine receptor)蛋白產生自體免疫抗體 (autoimmune antibody)，進而導致神經肌肉傳遞 過程的中斷7。非胸腺瘤 (只有胸腺淋巴增生) 的 重症肌無力病患在接受胸腺切除後，幾乎都可 以改善重症肌無力的症狀，但有胸腺瘤的重症 肌無力病患接受胸腺切除則無此效果。有胸腺 瘤的重症肌無力病患預後較無胸腺瘤的重症肌
無力病患差8。伴有重症肌無力的胸腺瘤病患一 度被認為預後比無重症肌無力的胸腺瘤病患來 得差，但是因為手術前後照顧醫療的進步，目 前認為有重症肌無力的胸腺瘤病患預後反而來 得好，原因是這些病患的胸腺瘤較早被診斷出 來9-11。
約5%~15%胸腺瘤病患會發生純紅血球再生 不良；而30~50%的純紅血球再生不良病患伴有 胸腺瘤12，尤其常見於年長女性。兩者相關連性 目前仍未知。胸腺瘤切除可使38%單純紅血球再 生不良達到緩解。
約不到5%的胸腺瘤病患會發生低丙型球蛋 白血症，亦常見於年長女性，臨床表現以反復 性感染、腹瀉及淋巴結腫大為主。胸腺瘤切除 不見得可使低丙型球蛋白血症回復正常5。 胸腺癌
胸腺癌和胸腺瘤一樣源自胸腺上皮組織，胸 腺癌的發生率遠低於胸腺瘤，但遠比胸腺瘤具 高度侵略性，同時易遠端轉移至肋膜、肺部、
骨 骼 及 肝 臟 ， 預 後 極 差 。 胸 腺 癌 好 發 年 齡 為 47-60歲，男女比例約為1.3比113。胸腺癌很少伴 隨副腫瘤症候群，未曾有重症肌無力發生於此 群病患的個案報告。超過80%的病患診斷胸腺癌 時有臨床症狀，常見症狀為咳嗽、胸痛、橫膈 神經痲痺、上腔靜脈阻塞或遠處轉移引起的不 適14。
組織型態分類 (Histology Classific- ation)
胸腺瘤
Marino 等人15於1985年根據腫瘤細胞原發於 胸腺的部位將胸腺瘤分為皮質性胸腺瘤(cortical thymoma)、髓質性胸腺瘤(medullary thymoma)與 混合性胸腺瘤(mixed thymoma)。大致而言，卵 圓形細胞(oval cell)大多源自皮質性胸腺瘤，梭 狀形腫瘤細胞(spindle cell)則較多源自髓質性胸 腺瘤。髓質性與混合性胸腺瘤絕多數是低惡度 性，即使有局部組織侵犯，也很少有復發的情 形；皮質性胸腺瘤則具有一定程度的侵犯性，
不論有無局部組織侵犯，皆有復發的可能16。 世界衛生組織(WHO)於1999年發表新的胸
腺瘤細胞組織分類，並於2004年加以修訂17,18， 此分類視腫瘤組織的細胞型態及非腫瘤組織的 淋巴球組成多寡而定 (表一)。WHO組織分類主 要提供了判斷預後的重要依據。日本文獻報告19 胸腺瘤病患的10年無疾病存活期於type A & AB, type B1 &B2 及type B3分別為100%, 83%及 36%。此報告證實胸腺腫瘤的組織型態類別與預 後相關。
胸腺癌
胸腺癌的組織分類由Levine等人20於1978年 首先提出，由Suster 14於1991年稍加修訂。胸腺 上皮癌細胞分化不良，勉強依分化程度分為低 惡度性及高惡度性兩類；低惡度性包括鱗狀癌 (squamous cell carcinoma)、黏膜類上皮癌(mu- coepidermoid carcinoma)及基底狀癌(basaloid carcinoma)。高惡度性包括類淋巴上皮癌(lym- phoepithelioma-like)、類肉瘤癌(sarcomatoid)、
小細胞癌(small cell carcinoma)、clear cell car- cinoma與未分化癌(undifferentiated carcinoma)。
這些組織分類具有預後指標。低惡度性腫瘤局 部復發機會低，較少遠端轉移，平均存活期約 25.4到78個月；高惡度性腫瘤極具侵犯性且易遠 端轉移，預後相對較差，平均存活期約11.3到15 個月14,21,22。
臨床分期
胸腺瘤
胸腺瘤最常用的臨床分期系統分別為1981 年發表的Masaoka 分期23 (表二)及2004年提出的 Tumor-Nodal-Metastases (TNM) 分期24 (表三)。
Masaoka stage第一至四期的胸腺瘤五年存活率 分別為100%、98.4%、88.7%及52.8%；TNM分 期一至三期 (只分三期) 的胸腺瘤五年存活率分 別為99%、47%及12%。兩者分期早期的五年存 活率相當，但TNM晚期的五年存活率較Masaoka 有更明顯區別。Masaoka分期因發表較久，臨床 上較常使用。另有GETT 分期25 (The Groupe d'Etudes des Tumeurs Thymiques (GETT) staging system, 表四)則依據外科手術結果中的發現來分 期，宣稱在評估胸腺瘤的預後與Masaoka分期的 吻合性高達90%26。
表一：世界衛生組織胸腺腫瘤組織分類與預估存活期19
世界衛生 腫瘤組織分類條件 10年存活率 (%)
組織分類
A Medullary; spindle-cell thymoma 100%
AB Mixed thymoma
B1 Predominantly cortical; lymphocyte-
rich; lymphocytic, organoid thymoma 83%
B2 Cortical
B3 Epithelial; squamous; atypical thymoma;
well differentiated thymic carcinoma 36%
C Thymic carcinoma —
表二：Masaoka分期與預估存活期23
Masaoka 分期 條件 5年存活率 (%)
I Encapsulated tumor 100
IIa Microscopic capsular invasion 98.4 IIb Macroscopic invasion into fatty tissue III Invasion into great vessels, 88.7 pericardium or lung
IVa Pleural and/or pericardial disseminated 70.6 IVb Lymphatic or hematogenous metastases 52.8
表三：TNM分期與預估存活期24
TNM分期 敘述 期別 5年存活率(%)
T1 No capsular invasion I 99
T2 Microscopic invasion into the capsule, or extracapsular involvement limited to the surrounding fatty tissue or normal thymus
T3 Direct invasion into the II 47
mediastinal pleura and/or anterior pericardium T4 Direct invasion into
neighboring organs, such as sternum, great vessels, and lungs; implants to the mediastinal pleura or pericardium, only if anterior to phrenic nerves N1 Metastasis to anterior
mediastinal lymph nodes N2 Metastasis to intrathoracic
lymph nodes other than anterior mediastinal
N3 Metastasis to prescalene or III 12 supraclavicular nodes
M1 Distant metastases
胸腺癌
Masaoka分期及TNM分期亦已使用在胸腺癌 的臨床分期，雖然報告個案數目不多，此兩臨 床分期系統亦可預估手術切除機率與預後。
臨床診斷與評估
當胸部X光或電腦斷層發現前縱膈腔腫瘤 時，若外科醫師認為可手術完全切除時，應直 接接受手術切除，手術前的切片檢查是不需要 的；除非腫瘤侵犯範圍太廣泛，預期無法手術 切除或有其他証據懷疑為淋巴癌時，才應先安 排切片檢查，以避免無謂的手術。電腦斷層或 核磁共振皆可有效評估胸腺腫瘤與局部組織之 關係，同時可以判斷是否有局部淋巴或遠端轉 移，核磁共振對於胸腺邊緣是否有腫瘤侵犯比 電腦斷層有更佳的判斷力27。核子醫學檢查包含 octreotide核子攝影28及正子電腦斷層掃瞄29亦已 廣泛使用於評估胸腺腫瘤的臨床分期及手術後 追蹤。
治療
胸腺瘤
一、手術治療(Surgical resection)
胸腺瘤是一生長緩慢的腫瘤，但其具有惡 性度的傾向，治療應完全比照惡性腫瘤處理。
約85-90%胸腺瘤診斷時仍局限於局部，手術切 除為治療首選，手術的死亡率約為2%。 完全手 術切除(complete surgical resection)是治療此腫瘤 最關鍵且最重要的預後因子30-32。完全手術切除 病患7年的存活率為82%，無法完全切除的病患 其7年的存活率只有71% 30。Masaoka分期及 WHO組織分類可用以預測完全手術切除的機 會。Masaoka分期 I & II, III, IVa的完全手術切除 機率分別為100%、47%、26%33-35；WHO組織分
類type A為低侵犯性胸腺瘤，腫瘤完全手術切除 機率將近100%，type B易有局部侵犯，較難完 全切除。
若 腫 瘤 無 法 完 全 手 術 切 除 時 ， 實 施 debulking切除手術對預後是否有幫助，目前仍 未有明確結論。多篇文章報告實施debulking手 術 的 病 患 比 只 接 受 切 片 檢 查 的 五 年 存 活 率 為 60%~75%比24%~40%26,30,36。但另有兩篇報告37,38 顯示實施debulking手術加上放射線治療與只接 受 放 射 線 治 療 病 患 比 較 ， 兩 者 存 活 率 毫 無 差 別。
二、放射線治療(radiation therapy)
胸 腺 瘤 屬 於 放 射 線 治 療 敏 感(radiation sensitive)腫瘤，因此放射線治療廣泛使用於治療 胸腺瘤。前導性(induction)放射線治療30,39已被報 告使用於局部無法切除病患來減少腫瘤體積，
以增加手術切除的可行性。對Mosaoka第 II 到 IVa 期的病患，使用術後輔助性(adjuvant)放射線 治 療 ， 也 被 報 告 五 年 復 發 率 可 從28%降低到
5%36,39,40。但這些文獻多為少數病例回朔性分析，
尚缺乏明確的証據來顯示輔助性放射線治療在 胸腺瘤的角色。
對於無法接受手術的病患，單獨放射線治 療可以增加局部腫瘤的控制率(從35%增加到 74%)及病患的存活率(stage IVa五年存活率從 20%進步到50%)36,41。
三、化療(chemotherapy)
胸腺瘤亦屬化療敏感腫瘤，常用的化療藥 物包括cisplatin、ifosfamide、doxorubicin及 cyclophosphamide等。其中，只有cisplatin及 ifosfamide有單一藥物第二期臨床實驗的報告42-44， 其反應率(response rate)約為34%~77%。
因為單一藥物效果不甚理想，因此結合多 種藥物的複方化療(combination chemotherapy) 便成為主流。目前已廣泛使用於術前(neoad- juvant)、術後輔助性(adjuvant)及緩解性(palli- ative)的用途來治療胸腺瘤。
關於術前化療方面，在局部晚期(locally advanced, Masaoka stage III/IVa)的病患，直接開 刀的完全手術切除率只有 0-42%，Kim等人45報 告以cisplatin為主的術前化療治療22位胸腺瘤局 表四：Groupe d'Etudes des Tumeurs Thymiques (GETT) 25
分期與預估存活期26
分期 敘述 5年存活率(%)
I a. Encapsulated, non invasive. Total excision 96 b. Localized invasion to mediastinal structures.
Total excision
II Invasive growth into the surrounding organs. Not available Total excision
III a. Invasive growth into the surrounding organs. 84 Incomplete excision
b. Invasive growth into the surrounding organs.
Biopsy of the tumor
IV a. Largely invading tumor cells with clavicular 73 lymph modes or pleural or pulmonary grafts.
b. Hematogenous metastasis (1 or more)
部晚期病患，反應率為77%，21位病患接受後續 手術治療，其中16位(76%)病患達到手術完全切 除。一般而言，以cisplatin為主的化療使用於胸 腺瘤的術前治療，約70%的機會可達到後續的完 全切除機會，這些病患的長期存活率等同於其 他臨床早期可完全切除的胸腺瘤患者。
Cisplatin為主的複方化療反應率高達70%，
臨床上已廣泛使用於局部晚期的胸腺瘤病患，
在手術治療後給予輔助性化療，希望可有效降 低腫瘤復發率與延長復發時間。但因缺乏前瞻 性文獻報告及個案數目仍然不多，相對於術前 化療對局部晚期胸腺瘤的明確效果，術後輔助 性化療對於胸腺瘤的角色仍沒有定論。
關於已經遠處轉移的胸腺瘤病患，多篇文 獻報告可以緩解性化療延長此群病患的預後。
Fornasiero等人46報告以ADOC 複方(adriamycin 40 mg/m2, cisplatin 50 mg/m2, oncovin 0.6 mg/m2, cyclophosphamide 700 mg/m2)治療37位Masaoka 第 三 、 四 期 病 患 ， 有43%病患達到完全反應 (complete response)，化療反應率(response rate) 高達91.8%，其病患平均存活期(median survival) 為15個月。Loehrer 等人47報 告 以A D C 複 方 (adriamycin 50 mg/m2, cisplatin 50 mg/m2, cyclophosphamide 500 mg/m2)治療曾接受放射線 治療的29位局部晚期或轉移病患，有10% 病患 達到化療完全反應，化療反應率為50%，其平均 存活期為37.7月。Giaccone等人48報告以cisplatin 及etoposide治療16位轉移性病患，31%病患達到 化療完全反應，化療反應率為56%，其平均存活 期為4.3年。
四、分子標的治療(molecular targeted therapy) 分子標的治療已逐步運用於胸腺腫瘤。已 知 超 過 半 數 胸 腺 瘤 的 上 皮 細 胞 生 長 接 受 體 (epidermal growth factor receptor)呈陽性反應，尤 其是WHO B2及B3組織亞型；c-kit在胸腺瘤亦常 常呈現陽性染色，雖然c-kit突變較為罕見。新一 代的小分子(small molecular)標的藥物dasatinib已 有個案報告運用於治療胸腺瘤49。
成人的胸腺組織是體內製造somatostatin最 大的來源，透過阻斷類胰島素生長因子(insulin- like growth factor-1)或上皮生長因子(epidermal
growth factor)，somatostatin可以抑制胸腺組織的 生 長 。1997年Palmieri50首 先 發 表 ， 使 用 octreotide及prednisolone治療併有胸腺瘤及純紅 血球再生不良之個案，該患者兩種疾病同時達 到化療完全反應。美國ECOG組織後續報告51於 38位octreotide核子掃瞄陽性反應的轉移性胸腺 腫瘤病患，使用octreotide加上prednisolone治療 時，有兩位病患(5.3%)達到化療完全反應，有十 位病患(25%)達到化療局部反應(partial response)，
該群患者的兩年存活率達到75.7%，但其中的六 位非純粹胸腺瘤的個案毫無臨床化療反應。結 論為octreotide核子掃瞄陽性的胸腺瘤病患使用 octreotide及prednisolone可以達到相當的治療效 果。
五、整合性治療 (multimodality treatment) 既然胸腺瘤對於化療和放射線治療都很敏 感，我們是否可以同時結合化療、手術及放射 線治療來治療胸腺瘤，尤其是局部晚期無法完 全手術切除的病患？Tomiak等人52於1993年回顧 6篇整合術前化療、手術切除及術後輔助性放射 線治療局部晚期胸腺瘤的文獻，其中80% 的化 療藥物含cisplatin，總結61位病患中，19位病患 (31%)達到化療完全反應，整體化療反應率為 89%；22位病患(36%)接受後續手術切除，有19 位病患後續接受術後放射治療，其中11位病患 (18%)達到完全手術切除，有五位病患的無疾病 期(disease free survival)超過五年。Rea等人53同 年以ADOC複方治療16位局部晚期病患，於術前 化療結束後安排開刀及術後輔助性放射線治療，
共有69%病患達到完全手術切除，化療反應率為 100%，平均存活期為66個月。
Loehrer等人54對23位局部晚期病患以ADC複 方治療2至4療程，後續追加54 Gray放射線治療，
這些病患都沒接受手術切除，其報告的化療完 全反應為22%，化療反應率為70%，該群病患平 均存活期及五年無疾病存活率分別為93個月及 54.3%，此結果明顯優於前述兩篇追加手術治療 的預後。可惜此報告個案數目稍少，且無其他 文獻重現其治療結果，究竟化療及放射線治療 兩者相加效果是否等同甚至優於化療及放射線 治療再加上手術切除三者並用，目前尚難以下
定論。
總言之，對局部晚期無法接受手術完全切 除的胸腺瘤病患而言，給予以cisplatin為主的術 前化療，後續加以手術切除及術後輔助性放射 線治療的整合性治療方式，可能讓這些病患有 機會達到較佳的完全手術切除率及較長的存活 期。
胸腺癌
完全手術切除是治癒胸腺癌最佳且唯一的 方式。手術方法如同切除胸腺瘤，但是絕多數 病患於診斷時已有局部組織侵犯，完全手術切 除可行性不大。對局部組織侵犯而無法完全手 術切除的病患而言，前述的整合性治療是最佳 的選擇。如同局部晚期胸腺瘤的治療方式，目 前傾向先給予術前化療，然後開刀切除，接著 給予術後輔助性放射線治療。胸腺癌對化療反 應 不 錯 ， 術 前 化 療 可 以 提 供 降 低 腫 瘤 期 數 (downstage)的機會22,55,56。雖然術前化療臨床上已 廣泛使用於治療胸腺癌，但因文獻報告個案數 不多，且使用藥物種類繁多，目前首選的術前 化療藥物仍以含cisplatin的複方為主，Magois等 人13報告以VIP處方 (VP-16, ifosfamide, cisplatin) 治療五位第 III 或 IVa 期病患，其中三人(60%) 後來達到完全手術切除的機會。術後輔助性化 療對於胸腺癌的角色目前仍未定論。
前導性放射線治療用於降低胸腺癌臨床期 數的效果目前仍未確認，但有少數個案報告術 後輔助性放射線治療對於僅接受debulking手術 的胸腺癌病患可以達到較長存活期57。
胸腺腫瘤的追蹤與預後
胸腺腫瘤的術後追蹤建議包括理學檢查及 至少每半年一次的電腦斷層掃瞄或核子醫學檢 查(octreotide或正子核子掃描)58，曾有個案報告 腫瘤延遲復發的可能，建議至少追蹤病患10年 以上。
胸腺瘤預後較佳的因子包括腫瘤組織分化 良好(WHO type A, AB)、Masaoka分期或TNM 分期早期、細胞分裂活性少、伴有重症肌無力 的副腫瘤症候群、無腫瘤包膜侵犯、無遠端轉 移、無淋巴結轉移和完全手術切除；與胸腺癌
較佳的預後因子則有低惡度分化、完全手術切 除及無遠端轉移。
結論
胸腺腫瘤變異性很大，從相對良性的胸腺 瘤到極端惡度性的胸腺癌都有。手術切除是治 療胸腺腫瘤首選的方式，能否完全手術切除更 是最關鍵的預後因子。整合性治療是處理局部 晚期胸腺腫瘤的最佳作法。
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Thymic Tumor
Yu-Shin Hung1, Chen-Ling Chang2, Hung Chang1, Chang-Hsien Lu3, Ping-Tsung Chen1, and Wen-Chi Chou2
1
Division of Hematology and Oncology, Department of Internal Medicine, Chang Gung Memorial hospital, Linkou, Taiwan;
2
Division of Oncology, Department of Internal Medicine, Saint Paul's Hospital, Taoyuan, Taiwan;
3
