內科學誌 2018：29：54-59
Amiodarone
引發甲狀腺毒症合併Propylthiouracil
引發急性肝炎 — 案例報告張維倫
汐止國泰綜合醫院 內分泌新陳代謝科
摘 要
Amiodarone 為一高碘含量的抗心律不整藥物，在各個器官有許多不同的副作用，在甲狀 腺方面可能造成甲狀腺毒症或甲狀腺機能低下，兩者的盛行率依各地區碘攝取量差異而有所 不同。本案例為一 57 歲男性，因心房顫動長期服用 amiodarone 治療，使用 amiodarone 兩年 後突然發生急性心臟衰竭合併肺水腫與呼吸衰竭住院。甲狀腺功能檢測結果符合甲狀腺毒症 診斷，但並沒有出現凸眼、甲狀腺腫大或甲狀腺自體免疫抗體。因病患甲狀腺毒症合併嚴重 心血管功能不良，合併使用高劑量 propylthiouracil (PTU) 與 hydrocortisone 治療。治療 3 日後 出現急性肝炎，無法排除為藥物造成，因此停用 PTU 及 hydrocortisone，並改用 methimazole 治療，後續追蹤肝指數逐漸下降至正常。出院後僅使用 methimazole 治療，但甲狀腺功能不 但沒有下降還回升至住院前的水準，因此請病患再次住院給予類固醇治療，治療後甲狀腺功 能逐步下降。期望藉由此案例報告，討論 amiodarone 引發甲狀腺毒症的臨床特徵、分型與治 療，並探討甲狀腺毒症併發 PTU 引起之肝毒性時之治療選項。
關鍵詞：甲狀腺毒症 (Thyrotoxicosis)
Amiodarone
引發甲狀腺毒症 (Amiodarone-induced thyrotoxicosis)Propylthiouracil
引起之肝毒性 (Propylthiouracil-associated hepatitis)前 言
Amiodarone 為 治 療 心 室 上 心 律 不 整 的 重 要藥物，但長期使用此藥有可能引發一些嚴重 的副作用，其中之一即為 amiodarone 引起之甲 狀 腺 機 能 異 常。Amiodarone 為 benzofuran 之 碘化衍生物，每分子中的碘含量約占總質量的 37%1，若每日服用 amiodarone 100-600 mg，則 每日碘的攝取量會達到 3-21 mg，超出一般成 人碘建議攝取量 150μg 約 35 至 140 倍。另外，
此藥本身結構亦和人體之四碘甲狀腺素 (T4) 及 三碘甲狀腺素 (T3) 相似，作用在肝臟及腦下垂 體有甲狀腺素類似物的效果。Amiodarone 可能 引發甲狀腺毒症或甲狀腺機能低下，其盛行率 視每個地區碘攝取量足夠與否有所差異。根據 台北榮總發表的回溯性世代研究，在台灣服用 amiodarone 的病患中 4% 會引發甲狀腺毒症，
13.1% 會引發甲狀腺機能低下2。
Amiodarone 引發甲狀腺毒症 (amiodarone- induced thyrotoxicosis, AIT) 依致病機轉分為兩
聯絡人：張維倫 通訊處：新北市汐止區建成路59 巷 2 號 汐止國泰綜合醫院內分泌新陳代謝科 DOI：10.6314/JIMT.201802_29(1).07
種，Type 1 AIT 為碘誘發之甲狀腺機能亢進，其 主要治療方法為抗甲狀腺藥物 ( 如：propylthio- uracil、methimazole 或 carbimazole)；Type 2 AIT 為藥物本身毒性導致之破壞性甲狀腺炎，其主 要治療方法為皮質類固醇 (glucocorticoid)1。此 二型甲狀腺毒症的治療方式有相當大的差異，
因此臨床上的鑑別診斷有相當大的重要性。
病史及診察資料
病 人 為 一 57 歲 男 性， 於 2014 年 5 月 因 急性心肌梗塞及心臟衰竭住院，住院中發現心 房 顫 動 (Atrial fibrillation) 因 而 開 始 長 期 服 用 amiodarone 每日 200mg。病人使用 amiodarone 前並無甲狀腺病史，2015 年 2 月曾檢測過 free T4 1.21 ng/dl (reference range：0.61~1.24) 及 TSH 1.54 uIU/ml (reference range：0.4~4.4) 皆在 正常範圍內。
2016 年 10 月，病患因數週內頻繁出現心 悸及胸悶情形至急診求診。病患抵達急診時血 壓 為 154/82 mmHg、 脈 搏 為 87 次 / 分、 呼 吸 速率為 18 次 / 分、體溫為 36.3℃、血氧濃度為 95%，理學檢查發現兩側肺部濕囉音及雙側下肢 水腫。
病患於急診室時呼吸窘迫情形快速惡化，
FiO2 28% 狀 況 下 動 脈 氣 體 分 析 顯 示 pH 7.06 (reference range 7.35~7.45)、PaCO2 75.4 mmHg ( r e f e r e n c e r a n g e 3 5~4 5)、P a O2 1 5 2.1 m m H g (reference range 83~108)、HCO3 21.7 meq/L (reference range 21~28)。胸部 X 光呈現心臟擴大 及雙側肺水腫。此外，抽血檢測結果沒有發現 急性心肌梗塞或感染情形。心臟超音波顯示左 心室射出分率 (left ventricular ejection fraction，
LVEF) 為 31%、電腦斷層血管造影並未發現肺 栓塞。病患因心臟衰竭惡化合併肺水腫及急性 呼吸衰竭接受氣管內管插管及呼吸器輔助。因 病 患 長 期 服 用 amiodarone 並 且 出 現 不 明 原 因 之心臟衰竭惡化，急診醫師給予甲狀腺功能檢 測，檢查結果 TSH 0.02 uIU/ml、free T4 5.38 ng/
dl、T3 282.4 ng/dl (reference range 75~160)，free T4 及 T3 上升合併 TSH 抑制符合甲狀腺毒症診 斷。
因懷疑甲狀腺毒症導致心臟衰竭惡化，心 臟內科醫師緊急照會內分泌科醫師評估。病患 先前並無甲狀腺病史，近期內亦沒有上呼吸道 感染或發燒症狀。理學檢查顯示無凸眼、無甲 狀腺腫大或結節、無甲狀腺壓痛情形。病患出 現甲狀腺毒症合併心臟衰竭惡化及急性呼吸衰 竭，無法排除甲狀腺風暴，建議合併使用 pro- pylthiouracil (PTU) 200mg Q6H 及 hydrocortisone 100mg Q8H 治療。病患長期使用 amiodarone 加 上電腦斷層檢查時才注射含碘顯影劑，故未給 予 Lugol's solution 治療。另外，與心臟科醫師 討論後認為目前心房顫動情形給予速率控制及 抗凝血藥物即可，故予停用 amiodarone。
住 院 第 三 日 追 蹤 T3 89.6 ng/dl、TSH- receptor Ab 3.8% (reference range 0~15)、Anti- Thyroglobulin Ab <0.9 IU/ml (reference range
<4)、A n t i - T h y r o i d p e r o x i d a s e A b 0.7 I U / m l (reference range <9)，T3 已降至正常，甲狀腺自 體免疫抗體數值皆於正常範圍內。血氧及生命 徵象穩定，病患順利脫離呼吸器。然而，肝指 數 GPT 由兩天前 56 IU/L (reference range 5~35) 上升至 1349 IU/L，GOT 為 597 IU/L (reference range 5~35)。 病 患 沒 有 B 型 肝 炎 或 C 型 肝 炎 病 史， 此 次 住 院 中 亦 沒 有 出 現 休 克 情 形， 因 此 無 法 排 除 PTU 引 起 之 肝 毒 性， 故 將 PTU 200mg Q6H 換 為 methimazole 5mg QD 並 停 用 hydrocortisone。 住 院 第 六 日 追 蹤 GPT 286 IU/
L、GOT 41 IU/L、free T4 4.98 ng/dl，確認肝功 能穩定後將 methimazole 調為 5mg TID。
出 院 後 回 內 分 泌 科 門 診 追 蹤， 甲 狀 腺 超 音波顯示左右側甲狀腺大小分別為 1.93 x 2.17 cm 及 2.26 x 2.16 cm、甲狀腺組織呈現均質回 音、無甲狀腺結節、彩色都普勒超音波無血流 信號。實驗室檢查顯示 T3 285.6 ng/dl、free T4 5.35 ng/dl、GPT 31 IU/L、GOT 24 IU/L。 出 院 後在僅使用 methimazole 5mg TID 治療的狀況 下， 甲 狀 腺 功 能 不 但 沒 有 進 一 步 降 低，T3 及 free T4 反而回升至先前入急診治療時的水準，
懷疑為 amiodarone 引發甲狀腺毒症第二型 (Type 2 AIT)。因病患先前有甲狀腺毒症合併心臟衰 竭的紀錄，建議病患再次住院並給予靜脈注射
methylprednisolone 40mg Q8H 治療。再次住院 後第四日追蹤 T3 降至 128.6 ng/dl，故將靜脈注 射類固醇逐漸減量。再次住院後第 15 日出院，
出 院 前 free T4 2.2 ng/dl、T3 57 ng/dl， 出 院 帶 藥為口服 prednisolone 10mg BID 及 methimazole 5mg BID。
病患 free T4 及 TSH 分別於開始使用皮質 類固醇後四個月及六個月恢復至正常範圍。病 患於 2017 年 06 月停用 prednisolone，總計使用 類固醇 6.5 個月。停用類固醇後三個月追蹤並未 出現甲狀腺毒症復發或繼發甲狀腺機能低下的 情形。
討 論
診斷 AIT 首先須排除葛瑞夫茲氏症 (Graves' disease)、 毒 性 多 結 節 甲 狀 腺 腫 (Toxic multi- nodular goiter)、 毒 性 單 一 節 結 (Autonomously functioning thyroid nodule) 及 亞 急 性 甲 狀 腺 炎 (Subacute thyroiditis) 等常見造成甲狀腺毒症的 原因。
台 灣 的 流 行 病 學 資 料 顯 示 AIT 的 好 發 年 齡為 54.7±18.1 歲，男女比例分別為 52.4% 及 47.6%，平均在服用 amiodarone 後 456±350 天 後發病2。 義大利 Bogazzi 等人的研究顯示服用 amiodarone 後的任何時間點皆可能發生 AIT，
甚至在停用 amiodarone 後 2 年內仍可能發生3。 停藥後仍會發病主要是因為 amiodarone 及其活 性代謝物 desethylamiodarone 皆有相當長的半衰 期，分別為 40 天及 57 天，再加上 amiodarone 本身為一高度脂溶性的藥物，其藥物在體內分 布的體積約為 60 l/kg，在體內的存量相當大1。 因 此， 除 了 服 用 amiodarone 時 須 定 期 監 測 甲 狀腺功能外，停用藥物後 2 年內也建議繼續追 蹤。
AIT 除了沒有葛瑞夫茲氏症的眼凸症狀，
其餘甲狀腺毒症的臨床表現也較不典型。一個 原 因 是 因 為 AIT 好 發 年 紀 相 對 年 長， 容 易 以 冷漠性甲狀腺毒症 (Apathetic thyrotoxicosis) 表 現；另一個原因是 amiodarone 雖然在心律不整 用藥中歸類在 Vaughan Williams 分類中的 Type 3，但它本身也有 Type 2 β-blocker 的作用，會
抑制心悸及手抖等甲狀腺毒症的典型症狀。因 此，除了透過定期抽血追蹤甲狀腺功能，若病 患於服用 amiodarone 期間出現心臟功能惡化、
心 律 不 整 加 劇、 心 律 去 顫 器 作 動 增 加 或 服 用 warfarin 的病患出現異常延長之凝血時間皆須評 估是否出現甲狀腺功能異常1。
服 用 amiodarone 病 患 若 實 驗 室 檢 查 出 現 free T4 升 高 及 TSH 抑 制 等 典 型 甲 狀 腺 毒 症 變 化，再排除其他常見甲狀腺毒症原因後，則可 懷疑病患出現 AIT。此時須進一步搜集臨床資 訊，以區分病患是 Type 1 AIT ( 碘誘發之甲狀 腺機能亢進 ) 或 Type 2 AIT ( 藥物本身毒性導致 之破壞性甲狀腺炎 )。一般來說，若是病患在 服用 amiodarone 之前本身就有甲狀腺疾患、甲 狀腺腫或血液檢測出現自體免疫性甲狀腺抗體 者較容易發生 Type 1 AIT。甲狀腺超音波檢測 若呈現結節性甲狀腺腫合併彩色都普勒超音波 顯示血流增加較傾向為 Type 1 AIT；甲狀腺超 音波檢測若為正常或縮小之甲狀腺合併彩色都 普勒超音波顯示無血流反應則較傾向為 Type 2 AIT。碘 -131 甲狀腺掃描在 Type 2 AIT 病患因 甲狀腺細胞發炎破壞，甲狀腺放射碘攝取率通 常 <3%；但在 Type 1 AIT，由於長期服用 amio- darone，病患本身碘含量已屬過量，放射碘攝取 率結果可能出現偏低、正常或增加的情形。因 此，目前認為使用碘 -131 甲狀腺掃描來為 AIT 分型的幫助不大4。近年研究顯示 Technetium-99 methoxy-isobutyl-isonitrile 甲 狀 腺 核 子 醫 學 掃 描 (99mTc-MIBI Scan) 對 於 AIT 的 分 型 似 乎 較 有幫助5。在 Type 1 AIT 病患99mTc-MIBI 會呈 現正常攝取或增加攝取，於 Type 2 AIT 病患上
99mTc-MIBI 則無攝取，兩型之間不像做碘 -131 甲狀腺掃描時檢查結果會有重疊情形6。根據義 大 利 Bogazzi 等 人 於 1980 年 至 2006 年 的 AIT 分型盛行率調查顯示，1980 年時 Type 1 AIT 佔 60%，Type 2 AIT 佔 40%。 至 2006 時 Type 1 AIT 盛行率反而降至 11%，Type 2 AIT 盛行率上 升至 89%。作者推測可能隨著近年來對 AIT 的 注意增加，在選擇性使用 amiodarone 的病患，
通常會事先做甲狀腺評估，在明顯已有甲狀腺 疾病患者 ( 較容易發生 Type 1 AIT) 可能就會改
用其他抗心律不整藥物；反而在無明顯甲狀腺 疾病的患者 ( 較容易發生 Type 2 AIT) 會接受到 amiodarone 治療，故 Type 2 AIT 盛行率逐年上 升7。
Type 1 AIT 治療方法為抗甲狀腺藥物，因 病患體內碘含量過多，所以通常須使用較高劑 量的抗甲狀腺藥物，如等同於每日 methimazole 40mg 的抗甲狀腺藥物，且病患達到甲狀腺機能 正常 (Euthyroid) 的時間也較治療一般甲狀腺機 能亢進長，平均 3~6 個月。Type 2 AIT 治療方 法為等同於 prednisolone 40mg 的皮質類固醇治 療 2~4 週，之後 2~3 個月再逐步減少並停用類 固醇。AIT 雖然依致病機轉分為兩型，但有部 分病人是屬於混和型 (mixed type，同時出現碘 誘發之甲狀腺機能亢進及破壞性甲狀腺炎 )，再 加上診斷甲狀腺毒症的當下不見得可以完全區 分病患究竟屬於哪一型，因此在嚴重的心血管 功能不良 (cardiovascular compromise) 病患建議 同時使用抗甲狀腺藥物及皮質類固醇治療，待 分型確立或心血管功能穩定後再依個別方式治 療5。
在 診 斷 AIT 後， 除 了 針 對 各 型 之 藥 物 治 療 外， 是 否 停 用 amiodarone 目 前 仍 尚 未 有 定 論。 支 持 停 用 amiodarone 的 理 由 為 在 持 續 使 用 amiodarone 的 狀 況 下，AIT 的 療 程 會 較 為 延長而且治療成功後也較容易復發。所以在有
其他心律不整替代用藥的情況下，會建議停用 amiodarone。支持續用 amiodarone 的理由為：
1. amiodarone 本身為高度脂溶性藥物體內存量 很多，且半衰期長，停藥後藥物仍會存在體內 數 個 月。2. amiodarone 在 心 臟 有 T3 拮 抗 劑 的 作用，且 amiodarone 可抑制 T4 轉換為 T3，因 此停藥後反而有可能使心律不整惡化。3. Type 2 AIT 病患在不停用 amiodarone 的狀況下，治 療效果仍相當良好。4. amiodarone 本身在嚴重 的心律不整時常為一無法取代的藥物。在實務 上，目前美國甲狀腺學會建議需評估個別病患 狀 況 並 與 心 臟 科 醫 師 討 論 後， 決 定 是 否 停 用 amiodarone5。
本案例病患因急性心臟衰竭合併肺水腫及 急性呼吸衰竭入院，診斷甲狀腺毒症後因生命 徵象不穩定合併使用高劑量 PTU 及 hydrocorti- sone，病患於三日後發生急性肝炎，無法排除為 PTU 引起之肝毒性。使用 PTU 的病患中約 4%
會出現嚴重肝指數異常，約 0.01% 會發生肝臟 衰竭。目前除非在妊娠第一期的懷孕婦女、甲 狀腺風暴或對 methimazole 有不良反應但不願接 受手術或放射碘治療的病患才會使用 PTU 治療 甲狀腺毒症，其餘狀況均建議優先使用 methim- azole。根據 2016 年美國甲狀腺學會的治療指 引，若病患服用 PTU 後肝指數 (transaminase) 上 升超過正常上限 3 倍，須停用 PTU，並考慮將
表一：Amiodarone引發甲狀腺毒症分型比較4
Type 1 Type 2
致病機轉 碘誘發甲狀腺機能亢進 破壞性甲狀腺炎
Amiodarone 治療前潛在甲狀腺疾患 有 無
甲狀腺超音波 瀰漫性或結節性甲狀腺腫 正常
彩色都普勒超音波 血流增加 無血流信號
碘 -131 甲狀腺掃描 攝取減少 / 正常 / 增加 攝取減少 / 無攝取
MIBI Scan 攝取正常 / 增加 無攝取
甲狀腺自體免疫抗體 有時出現 通常沒有
自發性緩解機會 無 可能
藥物治療方式 抗甲狀腺藥物 皮質類固醇
AIT 緩解後出現甲狀腺機能低下 無 可能
抗甲狀腺藥物轉換為 methimazole5。Waseem 等 人亦曾報導在出現 PTU 引起肝毒性後，將 PTU 轉換至 methimazole 及 lithium 後治療成功的案 例8。惟若轉換至 methimazole 後肝功能仍持續 惡化，則須考慮血漿分離術 (plasmapheresis) 及 緊急甲狀腺手術以控制甲狀腺毒症。
結 論
Amiodarone 雖 然 有 許 多 心 臟 以 外 的 副 作 用，但在治療心室上心律不整仍為一不可或缺 的 藥 物。 在 甲 狀 腺 方 面， 建 議 臨 床 醫 師 在 使 用 amiodarone 前先評估病患本身是否有甲狀腺 疾病，在用藥後 3 個月內要監測一次甲狀腺功 能，之後則每 3~6 個月定期追蹤甲狀腺功能。
因為病患停用 amiodarone 後 2 年內都可能發生 甲狀腺機能異常，所以建議病患在停藥後 2 年 內仍須追蹤甲狀腺功能。一旦病患出現甲狀腺 毒症，需盡可能蒐集臨床資訊為病患分型 ( 表 一 )4，若無法區分或在嚴重心血管功能不良的 病人建議先併用抗甲狀腺藥物及皮質類固醇，
待病況穩定或分型確定後再依個別方式治療。
參考文獻
1. Cohen-Lehman J, Dahl P, Danzi S, Klein I. Effects of amioda- rone therapy on thyroid function. Nat Rev Endocrinol 2010;
6: 34-41.
2. Huang CJ, Chen PJ, Chang JW, et al. Amiodarone-induced thyroid dysfunction in Taiwan: a retrospective cohort study.
Int J Clin Pharm 2014; 36: 405-11.
3. Bogazzi F, Tomisti L, Bartalena L, Aghini-Lombardi F, Martino E. Amiodarone and the thyroid: a 2012 update. J Endocrinol Invest 2012; 35: 340-8.
4. Bogazzi F, Bartalena L, Martino E. Approach to the patient with amiodarone-induced thyrotoxicosis. J Clin Endocrinol Metab 2010; 95: 2529-35.
5. Ross DS, Burch HB, Cooper DS, et al. 2016 American Thyroid Association Guidelines for Diagnosis and Manage- ment of Hyperthyroidism and Other Causes of Thyrotoxico- sis. Thyroid 2016; 26: 1343-421.
6. Piga M, Cocco MC, Serra A, Boi F, Loy M, Mariotti S. The usefulness of 99mTc-sestaMIBI thyroid scan in the differen- tial diagnosis and management of amiodarone-induced thyro- toxicosis. Eur J Endocrinol 2008; 159: 423-9.
7. Bogazzi F, Bartalena L, Dell’Unto E, et al. Proportion of type 1 and type 2 amiodarone-induced thyrotoxicosis has changed over a 27-year period in Italy. Clin Endocrinol (Oxf) 2007;
67: 533-7.
8. Waseem M, Seshadri KG, Kabadi UM. Successful outcome with methimazole and lithium combination therapy for pro- pylthiouracil-induced hepatotoxicity. Endocr Pract 1998; 4:
197-200.
