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原文題目(出處)： Primary diffuse lLarge B-cell lymphoma of the oal cavity:
germinal center classification. Head and Neck Pathol 2010;4:181-91
原文作者姓名： Bhattacharyya I, Chehal HK, Cohen DM, Al-Quran SZ 通訊作者學校： Department of Oral and Maxillofacial Diagnostic Sciences,
University of Florida College of Dentistry, Gainesville, FL 32610, USA
報告者姓名： R2 謝牧諺
報告日期： 99/12/07
內文：
Introduction
Diffuse large B-cell lymphoma(DLBCL)是 non-Hodgkin lymphoma(NHL)中最常 見的, 而且是所有 lymphoma 中第五常見的
通常好發於 mediastinum(縱隔膜), gastrointestinal tract, bone marrow, central nervous system, breast and testes
好發年齡為 60-69 歲
non-Hodgkin lymphoma(NHL)在口腔中很罕見, 只佔 lymphoma 的 3-5%
有可能是 primary 的也有可能是 secondary 的, 而且可能從 Waldeyer’s ring 開始 extend 到 oral cavity
Lesions 通常是有症狀的, 而且通常都長的很快很大, 除了 Waldeyer’s ring 之外, 口腔中 hard palate 和 maxillary vestibule 也常常被 involve 到
DLBCL 是 large neoplastic B cell 漫延性的增生, 細胞核的大小有可能和正常的 macrophage nuclei 一樣大也有可能超過, 甚至是 normal lymphocyte 細胞核的兩 倍大
DLBCL 是 heterogeneous neoplasm, 有多變的 clinical, morphologic, immunophenotypic, cytogenetic and genetic features
之前 DLBCL 在細胞型態學上被分為 3 類: centroblastic, immunoblastic, and anaplastic
Centroblastic: 1. medium to large in size (中心母細胞型態)2. Oval to round nuclei
3. Fine vesicular(小囊狀) chromatin(核染色質) patterns 4. 2 to 4 nucleoli opposed toward the nuclear membrane 5. Predominate in extranodal disease
6. Monomorphic(>90% centroblasts), or polymorphic with admixed immunoblasts(<90%centroblasts)
Immunoblastic: 1. Uniform cytology
(免疫母細胞型態) 2. Prominent central nucleoli
3. Distinct rims of basophilic cytoplasm(和 basophilic 的細 胞質有明顯的 rim)
Anaplastic: 1. large cells with bizarre pleomorphic nuclei
(侵襲性型態)2. mimic(模仿) Reed Sternberg cells or undifferentiated
carcinoma: 在這類型的 case 中, 免疫化學染色是很有幫
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助的, intermixed T-cell and/or histiocytes 會增加, 極少數的 case 中, 會有 spindle-shaped or signet(圖章) ring cell forms with myxoid stroma
這三種 lymphoma 的治療和 survival rates 都沒有顯著差異
大部分的 DLBCL 在他們的 immunoglobulin heavy chain genes 上有 somatic mutations
近年來很多技術被用來 sub classify DLBCL, 包括 oligonucleotide array, cDNA microarray, and immunohistochemical expression
用 cDNA microarray 的技術將 DLBCL 分為三類:
1. germinal center B-cell like(GCB) 2. non-germinal center(non-GCB) 3. activated B-cell like(ABC)
GCB 的預後會比 non-GCB 及 type 3 來的好
而 immunohistochemistry(IHC)則較被廣為利用, CD10. BCL6(markers of germinal center origin), MUM1(markers of activated B-cell)
Materials and Methods 2003-2009
Primary lymphoma, 沒有合併 nodal/extranodal disease, 或者是六個月內沒有診 斷出口腔 lesion
IHC 則使用 CD3.CD5.CD20.CD10,Bcl-6,MUM1 and Ki-67
CD20: B-cells CD3: T-cells CD5: T-cells
CD10: normal GC B-cells
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Bcl-2: normal lymphoid tissue, but absent in reactive GC B-cells
Bcl-6: germinal center B-cell, and a subset of CD4+T-cekks(DLBCL 57 to 100%) Ki67: proliferative potential
MUM1: final step of intra GC B-cell
GCB: CD10(+) or BCL6(+), and MUM1(-)
Non-GCB: CD10(-) and BCL6(-), or BCL6(+) and MUM1(+)
Results
收集了 13 個口腔 primary lymphoma 的病人
6 個女性, 7 個男性
年齡從 38 歲到 91 歲
症狀從沒有到廣泛性疼痛,甚至 chin and lower lip 的 numbness
所有的病人都沒有 HIV 或者免疫低下的情形
Working diagnosis 包括 fibroma. Pyogenic granuloma. Odontogenic cyst. Giant
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cell lesion. Myxoma. Pleomorphic adenoma. Metastatic carcinoma. Squamous cell carcinoma
這十三個 cases 中有許多有 intrabony lesion, 有五個位於上顎 alveolus or sockets of extracted teeth, 而有一個 case 是在 mandible 的 body 處
A. B: irregular radiolucencies with indistinct margin C: pano
而 maxillary vestibule 是 soft tissue tumors 好發的地方, 文章中有 7 個 cases 是位 於 vestibule, 其中 6 個在上顎, 而 1 個在下顎
A: bone and soft tissue destruction B: a small ulceration on the surface
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A: diffuse infiltrate of abnormal lymphoid cells
B: 細胞核的大小是正常 lymphocyte 的兩倍大, immunoblastic morphology with prominent central nucleoli
C: both diffuse and angiocentric(血管中心性) abnormal lymphocytic infiltrates of large cells
D: centroblastic
所有的 cases 都對 CD20(+), and CD5(-)
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BCL6(+):12/13 CD10(+):2/13 MUM1(+):8/13 BCL2(+):6/13
根據結果其中 8 個 cases(58%)是 non-GCB subgroup, 而 5 個 cases(42%)是 GCB subgroup
所有個 cases 都 show frequent labeling with Ki-67(40-90%)
治療:其中 3 個接受 chemotherapy, 5 個接受 chemotherapy 和 RT, 2 個沒有持續 接受治療, 3 個治療進度未知
在 non-GCB 的 8 個病人中, 有 4 個屈服於這個疾病, 平均存活了 16 個月, 另 外有一個 alive with no evidence of disease, 一個 alive with disease
在 GCB 的 5 個病人中, 有 4 個 alive with no evidence of disease, 另外一個因為
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complications 和 recurrent disease, 後來存活 18 個月
Discussion
DLBCL 在美國及西方是最常見的 NHL, 約佔 30-40%
有 40%的 cases 只有 extranodal involvement, 而 bone marrow involvement 非常少 一部份口腔的 DLBCL 和 AIDS 有關, 不過大部分的 cases 病因並不清楚
口腔的病灶在 DLBCL 中只佔 3-5%, 而且發生在 head and neck 的 primary DLBCL 更少於 1%
頭頸部的 DLBCL 可能和未被診斷出來的 HIV 有關, 因為 AIDS 的病人中有 2%
都可以在口腔內發現 oral neoplasm
DLBCL 被報告過長在 buccal mucosa. Hard palate and gingival. Intrabony 以及 maxillary vestibule
Extranodal DLBCL 在頭頸部的 symptom 是 local swelling. Pain 及 discomfort in the region of involvement
Clinical sign 有 unilateral enlargement of face. Local swelling. Destruction of hard and soft tissue. Cavitation(氣穴現象). Ulceration 及 sessile soft tissue mass
formation
雖然一般血液學檢查及生化檢查大都是正常的, 不過可以看出 decreased number of peripheral blood lymphocytes, 或者 decreased serum albumin levels 及 elevated LDH. IL-6. IL-10 and IL-2 receptor levels
大部分的 DLBCL 在他們的 immunoglobulin heavy chain genes 上有很多變的 somatic mutations
使用 cDNA microarray techniques, 根據 gene expression profiles 將 DLBCL 分為 兩個 molecular forms, 一個是 GC-like(GCB) and activated B-cell like(non-GCB) DLBCL, GCB 是檢查 germinal center B-cell, 而 non-GCB 是檢查 peripheral blood B cells in vitro
DLBCL 會表現在 lekocyte common antigen(CD45), and pan-B-cell antigen(CD19.
CD20 and CD79)
CD20 會表現在 B-cell 上, 從 mature precursor B cell 到 the preplasma cell stage of differentiation, 它是一個對於 B cell 家族高度 specific 的 marker, 不過在
terminally differentiated DLBCLs with immunoblastic or plasmablastic morphology, CD20 有可能呈現 negative
CD10 是一個 membrane metalloproteinase, 大部份的 follicular lymphomas, CD10 會 positive, 其他的 small B-cell lymphomas, CD10 會 negative, 在 DLBCL 中有 20-40%會 positive
CD3 是 T cell marker, T lymphoid cell 會 positive
Ki67 是 cell cycle marker, 用來當作 cell proliferation marker, DLBCL 大概有 30-100%會 positive, DLBCL 的 case 中 positive 的比例很高, 通常 tumors 有 80%
以上 positive, 就可以被認為是 proliferative or aggressive tumors
Bcl-2 是 anti-apoptotic protein, DLBCL 中大概有 30-60%會 positive, 而 Bcl-2 和 survival rate 有關聯
Bcl-6 是一個 selective marker 對於 germinal center B cell, 而 DLBCL 的比例大概
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57-100%
MUM1 是 lymphoid-specific member 中 interferon regulatory factor, transcription factor, 主要是和 cytoplasmic positivity 有關, DLBCL 中大概有 50-75%會 positive, 通常被用來當 non-GCB 的一個 marker
B-cell 正常的 differentiation 中, 分為 pre-germinal center, germinal center, post-germinal center
Pre-germinal center B-cell 是 virgin B cell, germinal center 的 B cell 包含 small blast cells, centroblasts, centrocytes and occasionally plasma cells, 而進入 post-germinal center, 細胞大都為 memory cells or plasma cells
正常的 germinal center B cell 會對 CD10 和 Bcl6 呈 positive, MUM1 和 CD138 會 對 post-germinal center 呈 positive
無論在 apoptotic pathway or cellular proliferation pathways 都有可能發生變異, DLBCL 中最常發生 translocation 的就是 t(14;18) and t(3;14)
t(14;18)+Bcl2apoptotic pathway 第 18 號
t(3;14)+Bcl6cellular proliferation pathway 第 14 號
另外提到一些 proliferative protein c-myc(抑制原癌基因)及 p53 protein 也都和 DLBCL 有關
1990 年代,由五個臨床參數組成(international prognostic index, IPI), 包括 age, stage of disease, extranodal site, performance status and serum lactate
dehydrogenase(LDH) level
Low risk IPI 五年存活率約 73%, 而 high risk IPI 五年存活率約 26%
很多年前就都指出 GCB subgroup 的預後比 non-GCB subgroup 好, 因為
non-GCB subgroup 時常侵犯 central nervous system, gastrointestinal tract, breasts, testes 等等, 在本篇文章中就有超過一半的 non-GCB 病人死亡
近年來 DLBCL 的治療使用 multiple agent chemotherapy(CHOP,
cyclophosphamide, hydroxyoxorubicin, oncovin and prednisone), early stage 的病人 通常接受 chemotherapy 或者 chemotherapy 合併 RT, chemotherapy 通常是 3 個 cycle 的 CHOP
如果治療沒有效果的話會考慮 bone marrow transplant, 手術是很少考慮的, 在 比較 advanced stage disease 可以考慮其他的化療藥物, 例如: methotrexate, bleomycin, doxorubicin, vincristin, dexamethasone and leukcovorin, etoposide, mechlorethamine, procarbazine, cytarabine
在近年的研究中, Natkunam 等學者研究接受 rituximab(CD20 單株抗體, 維持性 治療)治療的病人, 發現 Han’s classification 不能預測 outcome
Conclusion
一些相似的研究, breast and testes 的 DLBCL 也指出 non-GCB subgroup 有 high proliferative rate and poor prognosis
病理科醫師和臨床醫師都應該了解 GCB 和 non-GCB 預後的差異, 有助於安排 病人之後評估及治療
不過因為目前的 cases 數量不多而且 follow-up 時間也不常(<5 years), 所以更多 的研究是必須的
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但無論如何, 可以利用相對便宜的 immunohistochemistry 來將 DLBCL 分為兩個 subgroup 已經進入成形階段
題號 題目
1 請問下列有關NHL的敘述何者錯誤?
(A) 只能在lymph node發現
(B) EBV和Burkitt’s lymphoma有關
(C) HHV8和primary body cavity lymphoma有關 (D) HTLV-1和 peripheral T-cell lymphoma有關
答案(A) 出處：Oral and Maxillofacial PATHOLOGY, third edition, P518
題號 題目
2 下列有關NHL的敘述何者錯誤?
(A) 在東方人身上, 發生在extranodal的機率較高 (B) DLBCL是屬於low grade的NHL
(C) 通常都是nontender的mass
(D) DLBCL通常都是在幾個月之內就會長到很大
答案(B) 出處：Oral and Maxillofacial PATHOLOGY, third edition, P518
