聯絡人：蘇健 通訊處：10449台北市中山區中山北路二段92號 馬偕紀念醫院胸腔內科
肺動脈高壓的治療
陳資濤 蘇健 吳健樑 馬偕紀念醫院 胸腔內科
簡介
肺動脈高壓為一種初期表現不明顯的病徵，
詳細的盛行率尚不明瞭，但有一些特定疾病所 引發肺高壓的盛行率研究，如規模較大的阻塞 性睡眠呼吸中止症研究，就發現有大約15-20%
的肺高壓盛行率1。以區域而言，肺動脈高壓尤 其多見於居住在高山地區的住民。在埃及與巴 西等地區，血吸蟲病已被證實與肺動脈高壓相 關；而原本就罹患地中海型貧血或鏈刀形血球 症(sickle cell disease)的病友，肺動脈高壓更是造 成致命的主因之一。
肺動脈高壓的定義為：肺動脈收縮壓大於 35毫米汞柱，或是平均肺動脈壓於休息狀態大
於25毫米汞柱或活動時大於30毫米汞柱2。 輕度肺動脈高壓的初期表現並不明顯，頂 多也是一些運動性呼吸困難或疲倦等非特異性 的症狀。中等至嚴重程度的肺動脈高壓病患常 常會急速惡化，並且普遍對心肺復甦術反應不 佳3。
依據世界衛生組織在2003年更新的肺高壓 分類（表一），我們可以依病因對肺高壓有更 進一步的認識4。
病因學與病生理學
肺動脈高壓的成因可以由三個主要機轉來 解釋，它們分別是：血管重塑(remodeling)、血
摘 要
肺動脈高壓的初期表徵不明顯，因此常常在臨床上被忽略，但是嚴重肺動脈高壓的患 者往往引發致命性且不可逆的心肺衰竭。我們可以藉由經胸廓心臟超音波的估算或肺動脈導 管的放置來測量肺動脈壓，並及時投以藥物治療以減緩肺心症的發生。目前在治療肺動脈高 壓的藥物研究，已有血管升壓劑與強心劑、肺動脈擴張劑、利尿劑、毛地黃、鈣離子通道阻 斷劑的相關研究，其中又以肺動脈擴張劑的發展最為蓬勃。外科治療的角色因其適應症的受 限，目前應用範圍不大。本文簡要回顧目前肺動脈高壓的治療方式，以為臨床醫師用藥之參 考。
關鍵詞： 肺動脈高壓(Pulmonary arterial hypertension) 肺高壓(Pulmonary hypertension)
肺血管擴張劑(Pulmonary vasodilator)
管收縮(vasoconstriction)、血小板功能異常與血 栓生成5。
血管重塑可能是造成肺動脈高壓最重要的 因子，特徵為在呼吸腺泡(respiratory acini)上原 本不含平滑肌細胞的肺動脈，異常出現平滑肌 細胞；其中血管的發炎與內皮細胞增生扮演了
重要的角色5。
血 管 收 縮 是 由 血 管 內 皮 功 能 異 常 與 動 脈 平滑肌上電位控制型鉀離子通道(voltage-gated potassium channels)異常造成。血管內皮功能異 常使血管收縮因子(如：第一型內皮素)被過量製 造，反之亦減少血管擴張因子(如：一氧化氮、
前列環素、血管活性腸 vasoactive intestinal peptide)的生成。電位控制型鉀離子通道異常則 使缺氧性肺血管收縮(hypoxic pulmonary vaso- constriction)機制的調節受到影響5。
血小板功能異常與血栓生成使肺動脈血管 阻抗(vascular resistance)增加，然而它們與血管 壓力上升的關係孰為因果仍然不明5。
肺動脈高壓可由原有肺血管疾病、慢性肺 疾、心臟疾病、肝臟疾病所引發；也可在胸腔 或心臟手術後發生。某些慢性肺疾，如間質性 (interstitial)肺病與慢性阻塞性肺病，會因為缺氧 造成血管壁破壞而造成肺動脈高壓。目前已知 在慢性缺氧血症的患者(PaO2＜60 mm Hg或血氧 飽和度低於90%)會惡化肺動脈高壓的表現6。
在急性肺損傷(acute lung injury)或急性呼吸 窘迫症(ARDS)患者則可見缺氧與血管內纖維蛋 白( f i b r i n ) 與 細 胞 碎 片 堆 積 所 致 血 管 閉 塞 (obliteration)而造成的肺動脈高壓7。
不明原因性的肺動脈高壓會因為微細動脈 的血管收縮、肺血管重塑、血管內膜細胞異常 引發血栓、血管平滑肌細胞增生、與新血管內 膜形成而引發8。
許多因子已被證實與肺動脈高壓有關，包 括一氧化氮(NO)、前列環素(prostacyclin)等內 生性血管擴張因子；以及第一型內皮素(endo- thelin-1)這類內生性血管收縮胜 (peptide)都在 肺動脈高壓病患身上被發現異常，其中高濃度 的第一型內皮素尤其與不明原因性肺動脈高壓 關係密切7。因此現今的治療多以如何重新建立 以上因子的平衡為方向。
另外神經傳導因子，如血清素(serotonin)與 其受器傳導子(transporter)也與肺動脈高壓相 關。其他如dexfenfluramine與aminorex等提升體 內血清素濃度的食慾抑制劑也會增加肺動脈高 壓的發生率9。
表一：WHO之肺高壓分類
分類 定義 1.肺動脈高壓 (PAH)
1.1 不明原因性肺動脈高壓(IPAH) 1.2 家族性肺動脈高壓(FPAH) 1.3 與下列疾病相關之肺高壓：
1.3.1 膠原性血管疾病(collagen vascular disease) (如硬皮症、狼瘡等)
1.3.2 先天性系統—肺血管分流(systemic to pulmonary shunts)
1.3.3 門脈高壓 1.3.4 HIV感染 1.3.5 藥物與毒素
1.3.6 其他(肝糖屯積症glycogen storage disease, 高雪氏症Gaucher disease, 遺傳性出血性微血 管擴張症hereditary hemorrhagic telangiectasia, 血紅素疾病hemoglobinopathies, 骨髓增生性疾 病myeloproliferative disorder, 脾臟切除)
1.4 與特定靜脈和微血管相關之肺高壓 1.4.1 肺靜脈閉合性疾病(pulmonary veno-
occlusive disease) (PVO) 1.4.2 肺微血管瘤 (PCH) 1.5 持續性肺高壓
2.與左心疾病相關之肺靜脈高壓 2.1 左心房或左心室疾病 2.2 左側心臟瓣膜疾病 3.與缺氧血症相關之肺高壓
3.1 慢性阻塞性肺疾 3.2 間質性肺病 3.3 睡眠呼吸障礙 3.4 肺泡換氣不足疾病 3.5 長期高海拔地區居住 3.6 生長發育障礙
4.慢性血管栓塞造成之肺動脈高壓 4.1 近端肺動脈栓塞
4.2 遠端肺動脈栓塞
4.3 肺栓塞 (腫瘤，寄生蟲，異物) 5.其他
5.1 類肉瘤, X型組織球增生症(histiocytosis X), 淋巴管 瘤(lymphangiomatosis), 肺血管受到壓迫(腺體病變，
腫瘤，纖維化縱膈腔炎)
診斷
肺動脈高壓可經由置入肺動脈導管(pulm- onary artery catheter)直接測得，或者藉由經胸廓 心臟超音波估算之。
肺動脈導管是目前公認診斷肺動脈高壓的 首選，許多有用的資訊都可以由此量測獲得。
譬如混合靜脈血氧飽和度(mixed venous oxygen saturation)就可以幫我們診斷是否有心內分流 (intracardiac shunt)；肺微血管楔型壓(PCWP)低 於15 mmHg則幫我們排除左心室衰竭或肺靜脈 相關的疾病10。即時(realtime)肺動脈壓(PAP)、心 輸出量(CO)與肺血管阻抗(PVR)的監測可以協助 我們評估血管擴張劑的效果。雖然尚存爭議，
目 前 大 部 分 的 研 究 以 肺 動 脈 壓 下 降 至 少1 0 mmHg、至多40 mmHg，合併心輸出量不改變或 些微上升定義為對於擴張劑有反應11。對擴張劑 有反應的患者一般對藥物治療的預後也較佳12。 然而嚴重三尖瓣逆流引致的肺動脈高壓也往往 造成置入肺動脈導管的困難，此時常需藉助放 射影像(fluoroscopy)的幫忙。肺動脈導管置入術 本身對右心室過勞(strain)合併肺動脈高壓的患 者也會造成不利的影響，如造成心臟灌流時間 不足的心搏過速(tachyarrhythmia)往往帶來致命 性的傷害；況且肺動脈壓太高的患者也會增加 測量肺微血管楔型壓的困難。
經胸廓心臟超音波可以幫助我們間接量測 肺動脈壓力和評估右心房與右心室功能，並找 出是否有潛在左心室衰竭、心內分流、二尖瓣 狹窄(mitral stenosis)或逆流(regurgitation)造成肺 動脈壓上升，因此也不失為篩選肺動脈高壓的 好工具13。較為特異性的肺動脈高壓在心臟超音 波的表現有右心室擴張或肥厚、心收縮末期或 心 舒 張 初 期 的 心 中 膈 向 左 心 室 彎 曲(所謂的 D-shaped LV)、右心室活動不佳(hypokinesis)、
三 尖 瓣 逆 流 、 右 心 房 擴 大 和 脹 大 的 下 腔 靜 脈 (inferior vena cava) 14。經食道心臟超音波則在診 斷肺栓塞上有較高的敏感度與準確性15。
心電圖檢查可見右心室肥厚(RVH)、心軸右 偏移(RAD)、V1導程的R/S比例大於1合併R波大 於0.5mV、與肺P波(p pulmonale)，這些表現可
達90%的特異性(specificity)，對於不明原因性的 肺動脈高壓患者更是顯著的死亡預測因子16,17。 胸腔X光在肺動脈高壓的診斷價值很有限，因為 典型的右心室肥厚、右心房擴大、與脹大的肺 動脈所致aortopulmonary window邊緣模糊很難在 攜帶式(portable) X光攝影上發現。其他的影像 學檢查，如電腦斷層血管攝影(computerized tomographic angiography)、通氣-灌流掃描 (ventilation-perfusion scan)、肺動脈攝影，則可 以幫助我們鑑別由肺動脈栓塞所致的肺動脈高 壓13。
為了找出肺動脈高壓的成因，我們也需借 助理學檢查與其他檢驗來作整體評估。通常右 心衰竭的患者頸靜脈壓(jugular venous pressure) 會有大的v波，心音可以聽到明顯的第二心音之 肺瓣膜音(P2)、三尖瓣脫垂所致全收縮期心雜音 (holosystolic murmur)，或者摸到右心室震動(RV heave) 18。其他表現也可能見到四肢水腫、腹 水、脈動性肝腫大(pulsatile hepatomegaly)。肺 水腫(pulmonary edema)並不見於單純性右心室衰 竭(isolated right ventricular failure)的患者。相反 的，左心室衰竭或非心因性疾病(如ARDS)比較 容易引發肺水腫。
實驗室檢查可見慢性缺氧所致的紅血球增 多症(polycythemia)，應檢查甲狀腺與肝功能、
病毒性肝炎抗原、HIV病毒抗原、結締組織病變 (如棘皮症與紅斑性狼瘡)的血液標記以為進一步 鑑別診斷所需。
心臟酵素檢查(cardiac enzymes)中，曾有肺 動脈栓塞致右心室疲勞(strain)而使troponin I上升 的病例19。血液中B型利鈉胜 (BNP)濃度對嚴重 肺動脈高壓患者而言是很好的預後預測指標20。 然而BNP在一些嚴重的手術後病患、休克、或 者任何原因導致的心衰竭皆有可能升高，因此 在加護病房應用的角色未明21。
治療
一、概論
由 於 多 數 肺 動 脈 高 壓 患 者 最 後 常 死 於 右 心 衰 竭 ， 現 今 肺 動 脈 高 壓 的 治 療 策 略 主 要 以 降低肺血管阻抗(PVR)從而減少右心室後負荷
(afterload)為目標。我們可以根據世界衛生組織 在2003年公佈的肺高壓分類來制定治療原則。
對於不等嚴重程度的WHO分類第一型病患，
prostacyclin、sildenafil、長期bosentan治療都有 幫助。若是出現無法代償的肺動脈高壓，需積 極使用肺血管擴張劑與強心劑來治療右心室衰 竭。對於肺實質疾病或低血氧造成的肺高壓，
就需積極解決潛在的病因21。
對於WHO分類第二型病患，改善左心衰竭 與心瓣膜疾病是治療主軸21。
嚴重的病患應處理其血流動力學的異常(如 併發休克)，並治療造成的原因，如敗血症或左 心室衰竭，反而不應使用肺血管擴張劑21。
急性肺動脈栓塞所致的肺高壓，治療應包 括 抗 凝 血 劑 、 血 栓 溶 解 劑 、 與 血 栓 切 除 術 (thrombectomy)。積極的體液平衡對於無法代償 的肺高壓與右心室衰竭是十分重要的；不管是 體液過少或過剩都會影響心臟前負荷(preload)而 造成心輸出量減少21。其中右心室衰竭的患者更 要注意維持竇性心律與房室同步化，因為這些 病患若合併心房震顫或完全房室阻滯(complete AV block)的產生容易產生極大危險22。這類病患 在 血 壓 不 穩 定 時 ， 使 用 一 些 強 心 劑( 如 Dobutamine)是有幫助的。在難治性(refractory) 右 心 室 衰 竭 病 患 ， 早 期 安 排 心 房 間 隔 擴 孔 術 (atrial septostomy)、心臟或心肺移植、或置入右 心室輔助裝置可以保命23。
二、呼吸器的影響
對肺高壓合併呼吸衰竭的病患，使用呼吸 器可能造成不可挽回的傷害。肺容積的增加與 功能性肺餘量(functional residual capacity)的減少 會增加肺血管阻抗(PVR)與右心室後負荷。這種 程度的增加對健常人並不會造成影響，但對瀕 臨右心室衰竭的患者，些微的肺過度充氣與吐 氣末正壓(positive end-expiratory pressure)增加就 足以降低心輸出量而致命24。目前研究顯示吐氣 末正壓維持在3到8cmH2O反而有助於降低因肺 充氣所致右心輸出阻抗增加25。這種低肺容積的 通氣策略跟急性呼吸窘迫症候群相似，但是前 者應避免容許性高二氧化碳血症(permissive hypercapnia)產生，因為它會增加肺血管阻抗而
不利於肺高壓26。 三、藥物個論
(一).血管升壓劑與強心劑
治療目標為降低肺血管阻抗、增加心輸出 量、改善全身性低血壓並避免心律過速。這類 藥物目前僅有小部分在人體試驗獲得驗證，在 動物試驗也僅限於急性肺高壓或急性右心室衰 竭的研究；尚無法證實在長期肺動脈高壓合併 右心衰竭的患者身上獲致成效。因此這類藥物 應該依病患個人的藥物反應量身訂作，也常須合 併其他藥物治療21。
1.Dobutamine
主要作用在β1交感神經受器上，可增強心 肌收縮力與降低左心室後負荷。動物試驗中劑 量低於5μg/kg/min可有效降低肺血管阻抗而些 微增加心輸出量。劑量介於5~10μg/kg/min反而 會顯著增加心律而不會改善肺血管阻抗27。在一 項犬類的研究顯示dobutamine比norepinephrine更 能調控肺血管擴張並改善右心室功能28。 若 將 dobutamine合併使用吸入性一氧化氮或其他肺血 管擴張劑治療急性或慢性肺高壓，則無論人類 或動物都可改善心輸出指數(cardiac index)、降 低肺血管阻抗、提升PaO2/FIO2比值29。然而因 為dobutamine也會作用在周邊β交感神經受器而 造成全身性低血壓，反而增加norepinephrine等 升壓劑的使用。
2.Norepinephrine
它主要刺激α1與β1交感神經受器，因此 會使肺動脈高壓病患的平均肺動脈壓與肺血管 阻抗上升，但仍可維持或輕度增加心輸出量。
選擇性地灌注norepinephrine於左心房，合併 使用前列腺素E1 (prostaglandin E1)於右心房，
有助於急性肺高壓病患脫離體外循環(cardio- pulmonary bypass) 30。整體而言，norepinephrine 升壓的效果遠大於強心，因此它在肺高壓的實 用性不如dobutamine。
3.Dopamine
它是交感神經與多巴胺受體激動劑(agonist)，會 增加血壓與心輸出。但是心輸出量的增加常需 付出心律加快的代價，反而使左心室前負荷減 少 ， 惡 化 心 肌 缺 血 的 程 度 。 動 物 試 驗 顯 示
dopamine用於急性栓塞肺高壓可以增加心輸出 量與降低肺血管阻抗，但在人體上並非如此31。
4.Phenylephrine
它是α1交感神經受體激動劑，也是強力的 動脈收縮劑，因此可以改善右心室冠狀動脈灌 流。但在慢性肺高壓的病患，它會增加平均肺 動脈壓與肺血管阻抗並降低心輸出量，因此反 而惡化右心室內壓的升高32。它也會誘發反射性 心律過緩(reflex bradycardia)，惡化右心室的血 流動力表現，因此在肺高壓患者，此藥應盡量 避免使用。
5.Isoproterenol
它是β1與β2交感神經受體激動劑，因此 自古以來在手術中被用來治療肺高壓。它可以 改善心輸出量與肺血管阻抗，但對肺動脈壓無 影響。因為它比dobutamine對心律改變的影響更 大，常常會造成過速性心律不整 (tachyarrhyth- mia)，因而侷限了它的應用性33。
6.Epinephrine
它是強力的α與β交感神經受體激動劑，雖 然廣泛被用來對低血壓的病患改善心輸出量與 提高全身性血管阻抗(systemic vascular resistance)，
目前仍缺乏在肺高壓的相關研究。
7.Vasopressin
它是弱效的非交感神經性血管加壓劑，咸 信可以提高全身血壓並選擇性讓肺血管擴張34。 然而在一項急性肺高壓的動物試驗裡，大約1.16 unit/kg/hr 濃度的vasopressin反而使平均肺動脈壓 與肺血管阻抗增加，並降低了心輸出量35。這代 表vasopressin的使用劑量不宜過高，但是低劑量 的使用在肺高壓患者是否真有益處還有待進一 步的研究。
(二).肺血管擴張劑
肺 血 管 擴 張 劑 可 以 分 為 三 類 ： 一 類 為 增 加cGMP(cyclic guanosine monophosphate)與 cAMP(cyclic adenosine monophosphate)的生成，例如 一氧化氮與前列腺素類(prostanoids)；另一類為 減少cGMP與cAMP的分解，前者如sildenafil與 zaprinast，後者如milrinone；還有一類是內皮素 受器的阻斷劑(endothelin receptor antagonists)。
1.Nitric Oxide
內源性的一氧化氮是經由乙醯膽鹼(acetyl- choline)刺激內皮細胞，並經由一氧化氮合成脢 (synthase)所合成。在肺臟裡合成的場所包括血 管內皮、上皮細胞、平滑肌細胞、神經細胞、
發炎細胞(如macrophage)36。藥理上，一氧化氮 是強效的血管擴張劑，可以擴張吸入途徑的肺 血管而改善氧合，逆轉缺氧性肺血管收縮，並 降 低 肺 動 脈 壓 。 它 也 會 增 加 氣 道 纖 毛 擺 動 頻 率、抑制或刺激黏液分泌、抑制血小板凝集、
抑制表面張力素 (surfactant)活性，與提供殺菌效
果36,37。一氧化氮在體內很快會被肺微血管裡的
血紅素不活化(inactivate)，因此不會造成全身性 的血管擴張反應。目前已有很多關於一氧化氮 應用在肺高壓的研究，其中指出ARDS合併敗血 症的病患可以因一氧化氮的吸入短暫改善氧合 狀態，但對長期存活率並無幫助38。
在慢性肺動脈高壓的病患，吸入一氧化氮 可以顯著降低平均肺動脈壓與肺血管阻抗而不 會影響全身血管阻抗與心輸出量29。在一項急性 右心症候群的26人研究裡，35ppm的一氧化氮吸 入改善了14人的血流動力狀態，平均降低了38%
的肺血管阻抗，增加36%的心輸出量，並提升 28%的 PaO2/FIO2 比值39。但是一氧化氮的使用 也並非絕對安全的，如長期高濃度的使用會增 加變性紅血球(methemoglobinemia)產生的機會40； 而且若合併使用高濃度氧氣會合成二氧化氮，
對肺組織產生強烈的刺激作用，令哮喘、咳嗽 及喘鳴惡化36。突然的一氧化氮減量(withdrawl) 在48%病患會造成反彈的肺高壓與血壓不穩定41。 雖然有這些使用上的限制，一氧化氮吸入合併 使用dobutamine或milrinone仍是治療肺高壓的好 方法。
2.Prostaglandins
早期動物試驗研究前列腺素E1(PGE1)與前 列環素(prostacyclin)使用在肺高壓，可以有效降 低肺血管阻抗與平均肺動脈壓，並提升心輸出 量42。PGE1 與prostacyclin比isoproterenol與 nifedipine有效，可降低約40%肺血管阻抗與改 善35%的心輸出量。最新研究顯示吸入型、皮下 注 射 型 、 或 靜 脈 注 射 型 prostacyclin(如：
iloprost、treprostinil)俱有效果43，其中有回溯性
研究33位合併肺高壓與缺氧血症的加護病房患 者，發現吸入型prostacyclin可以改善平均肺動 脈壓與缺氧的情況44，然而目前仍缺乏大型前瞻 性的相關研究。
長期靜脈注射前列腺素之一的epoprostenol 已被證實用在肺動脈高壓合併右心室衰竭病患 可以保命。但是因為它的半衰期短(約3~6分鐘)，
因此建議持續靜脈注射，初始劑量為1~2mcg/kg/
min，可每15至30分鐘逐步調整0.5~1mcg/kg/min 直 到 心 輸 出 量 增 加 與 肺 動 脈 壓 和 肺 血 管 阻 抗 降 低 。 在 一 項 隨 機 試 驗 裡 ，3 ~ 1 8 個 月 的 epoprostenol治療可以改善血液動力學、增加運 動耐受度並提高存活率43。但epoprostenol的使用 也因副作用而受限，諸如：全身性低血壓、頭 痛、嘔吐、噁心與腹瀉。要注意的是，長期靜 注epoprostenol的病患如突然停止投藥，會在數 分鐘內產生嚴重反彈性肺高壓與死亡11。
3.Phosphodiesterase Inhibitors
它可以抑制phosphodiesterase造成之cGMP 與cAMP的不活化，因此保全了cGMP與cAMP在 血 管 平 滑 肌 的 活 性 ， 加 強 並 延 長 一 氧 化 氮 與 prostacyclin的血管擴張作用45。
(1).Milrinone
它是選擇性PDE-3(phosphodiesterase-3)阻斷 劑，有強心與血管擴張的效果。動物試驗中不 論是急性或慢性肺高壓均可有效降低肺血管阻 抗與改善右心室功能46,47。若合併使用吸入性一 氧化氮，在先天性心臟病術後的孩童與接受心 臟手術的動物可產生選擇性與加成性的肺血管
擴張46,48。然而與zaprinast(一種選擇性的PDE-5阻
斷劑)相比，milrinone會更顯著地造成全身動脈 壓降低49，因此在臨床上PDE-5阻斷劑的使用似 乎優於milrinone。
(2).Sildenafil
它是選擇性的PDE-5阻斷劑，對急性或慢性 肺高壓均有效果，服用後15分鐘內開始藥理作 用，約30至60分鐘達到尖峰。有一項回溯性研 究8位二尖瓣修補術後或左心室放置強心裝置併 發肺高壓的病患，使用sildenafil可以顯著降低平 均肺動脈壓與肺血管阻抗，且僅影響些微全身 動脈壓而已，可以縮短吸入型或靜脈注射型肺
血管擴張劑的使用時間50。穩定的病患，單獨使 用sildenafil或合併使用吸入型一氧化氮或 epoprostenol可以降低平均肺動脈壓與肺血管阻 抗，並增加心輸出量51。一般相信這類藥物可以 加強與維持吸入型一氧化氮或iloprost在體內的 作用時間52。也有學者相信sildenafil可以改善心 臟繞道手術後肺臟與心肌的血液灌流53。使用上 要小心與硝酸鹽類藥物併用所產生的嚴重低血 壓。
4.Endothelin receptor antagonists
第 一 型 內 皮 素 是 強 效 的 血 管 收 縮 調 節 子 (modulator)，可引動(trigger)平滑肌細胞增生與 血管肥厚，造成肺動脈高壓54。血漿與肺組織中 第一型內皮素濃度與肺高壓的嚴重程度成正相 關55。肺血管組織有兩種內皮素受器：A型受器 位於肺血管平滑肌細胞中，活化會促進血管收 縮與細胞增生；B型受器主要位於肺血管內皮細 胞，少量在血管平滑肌細胞裡，活化會刺激一 氧化氮與前列環素的釋放，調節肺中內皮素的 廓清(但是位於血管平滑肌細胞的B型受器活化 反而刺激血管收縮)56。雖然B型內皮素受器有這 樣的雙向作用，目前這兩種受器的拮抗劑都被 使用在肺動脈高壓的治療上。
(1).Bosentan
它是口服的非選擇性內皮素受器拮抗劑，
動物試驗裡可以預防肺動脈高壓與右心室衰竭 的發生，逆轉肺血管重塑57。人體試驗可以改善 血流動力學、運動耐受性、減緩肺高壓惡化的 速度58。Bosentan的副作用包括異常肝功能、貧 血、睪丸萎縮、男性不孕，和可能的致畸胎性11。 因此美國食品暨藥物管理局建議使用此藥應每 月監測肝功能指數與血色素濃度。
(2).Sitaxsentan and ambrisentan
它們是選擇性的A型內皮素受器拮抗劑，而 後者已於2007年中經FDA核准上市，而目前未 上市的類似成分研究藥品尚有50幾種。它們雖 然 可 以 改 善 血 流 動 力 學 與 運 動 耐 受 性 ， 其 中 sitaxsentan也被發現用在NYHA功能分級第三級 的肺動脈高壓病患身上可以提高六分鐘的行走 距離，但與bosentan相比並未顯著降低肺高壓的 死亡率59。
5.Nesiritide
它 是 最 新 發 展 的 重 組 人 類 大 腦 利 鈉 胜 (brain natriuretic peptide, BNP)，可以增加cGMP 並擴張血管平滑肌細胞，因而降低左右心室的 前負荷，因此用來對付雙心室衰竭併發的肺高 壓特別有效60。雖然在最近一項小型人體試驗中，
單獨注射BNP無法顯著改善肺高壓，但是它可 以加強sildenafil血管擴張作用61。其它研究顯示 它會降低全身血管阻抗，讓肺動脈高壓合併右 心衰竭的病患陷入全身性低血壓的危險之中62，因 此這一類用藥被建議用在雙心室衰竭且無低血 壓風險的病患上。
(三).其他藥物治療 1.氧氣
缺氧之引起肺血管收縮，是源自於內生性 的血管內皮細胞與平滑肌細胞自體調節反射，
但是詳細機轉不明63。氧氣吸入已被證實在任何 原因導致的肺高壓都可有效降低肺動脈壓64，而 且在COPD患者儘早使用長期氧氣治療可以提高 存活率65。
2.利尿劑
利尿劑已經長期被視為肺血管疾病或左心 室衰竭所致肺高壓的傳統治療藥物。儘管目前 人體試驗闕如，已有動物試驗用於賽馬罹患的 運動型肺高壓66。利尿劑的使用目標為減少衰竭 的右心室容積負荷(volume load)又不影響前負荷，
因此劑量的多寡必須根據血壓變化作調整。
3.毛地黃(digoxin)
毛地黃的使用在右心室衰竭合併肺高壓仍 頗具爭議性。一項17位嚴重原發性肺高壓患者 的短期研究顯示，使用毛地黃僅些微改善心輸 出指數與降低血液中兒茶酚胺(catecholamines)濃 度，非但不能改善肺血管阻抗還反而升高肺平 均動脈壓67。因此毛地黃目前不普遍被使用在肺 高壓的病患身上。
4.鈣離子通道阻斷劑(calcium channel blockers)
目前此藥已被視為輕度肺高壓的第一線用 藥68，但尚無使用在嚴重肺動脈高壓病患的經驗，
主因是它會降低心臟收縮，從而惡化右心室衰 竭。即使用在慢性肺動脈高壓上，這類藥物也
該 限 制 使 用 於 穩 定 且 對 血 管 擴 張 劑 激 發 (vasodilator challenge)有反應的病患11。因二尖瓣 狹窄(stenosis)引發的肺高壓與過速性心律不整，
小心使用鈣離子通道阻斷劑可以幫助控制心律；
但仍不宜使用會大幅降低心臟收縮的藥物，諸 如verapamil。
5.抗凝血劑(anticoagulants)
抗凝血劑已被視為不明原因性肺動脈高壓 的標準療法，但是仍然缺乏足夠的證據支持21。
(四)外科治療－心房間隔擴孔術(atrialse- ptostomy)
不論是對卵圓孔未關(patent foramen ovale) 或先天性心臟病合併Eisenmenger's病徵的肺高壓 病患觀察，心房中膈造口可以提升存活率69，也 可以作為心肺移植前的橋接(bridge)手術70。但是 無論如何，它都不應被施用在右心房壓＞20 mmHg、明顯的缺氧血症、與肺血管阻抗＞4400 dynes/sec/cm5/m2的患者身上23。
預後
多數肺動脈高壓患者的預後並不佳，平均 餘命約2.8年71。臨床上我們也可以利用WHO公 佈 的 功 能 分 級 （ 表 二 ） 或 紐 約 心 臟 病 醫 學 會 (NYHA)的功能分級來評估存活年限（表三）。
其中第一、第二級的患者平均存活為6年，第三 級的患者平均存活2.6年，第四級的患者則僅平 均存活了0.5年12。
對於不明原因型肺動脈高壓的患者，美國 胸腔學院(ACCP)根據實證醫學的研究提出以下 不良預後的預測因子12：
1.較嚴重的肺高壓功能分級(表二、表三)。
2.較短的六分鐘行走測試(6MWT)距離。
3.心包膜積水的產生。
4.平均右心房壓的上升。
5.心輸出指數下降。
6.持續性NYHA功能等級3-4的患者至少三 個月的epoprostenol治療後仍未降階。
7.高平均肺動脈壓。
8.都卜勒超音波下右心室Tei指數的上升。
9.運動肺功能中的最大攝氧量(VO2max)與 低尖峰(peak)收縮壓與舒張壓。
10.心電圖中第2導程出現幅度增加的高p波 或第V1導程出現qR波。
11.符合WHO診斷要件的右心室肥大。
12.BNP血液濃度上升(＞180 pg/mL) 。 13.硬皮症(scleroderma)合併肺高壓患者出現
DLCO下降(＜45% of predicted)。
14.早期被診斷出來的兒童型肺高壓。
(以上1.~6.屬證據等級A；7.屬證據等級 B；8.~14.屬證據等級C)
結語
根 據 最 新 的 實 證 醫 學(from ACP PIER:
Physicians Information and Education Resource)查 閱72，建議對於NYHA功能等級3-4的患者先進行 背景治療(background therapy)，包括口服抗凝血 劑、利尿劑與氧氣的使用(證據等級C)。倘若效 果不佳，則建議轉至專家諮詢，以進行急性血 管反應度測試(acute vasoreactivity test，方法為 單次靜脈注射epoprostenol或adenosine；或是單 次吸入一氧化氮)的安全評估。血管反應度測試 陽性(平均肺動脈壓下降10~40 mmHg合併心輸出 量不改變或些微上升)者建議口服鈣離子通道阻 斷劑(證據等級C)，若使用數月後症狀改善或降 為NYHA功能等級1-2，則繼續使用。
倘若血管反應度測試陰性或上述使用口服 鈣離子通道阻斷劑反應不佳者，則根據NYHA 功能等級給藥。NYHA功能等級3者建議使用 內皮素受器阻斷劑(證據等級A)、前列腺素類 似物(analogue) (證據等級B)或epoprostenol(證 據等級A)；若仍反應不佳則考慮加上sildenafil (證據等級B)。NYHA功能等級4者建議使用 epoprostenol (證據等級A)、bosentan (證據等級 B)、treprostinil (證據等級B)、iloprost (證據等級 C)單方或複方治療，若仍效果不彰則考慮心房 間隔擴孔術(證據等級C)或肺移植(證據等級C)。
雖 然 原 發 性 肺 動 脈 高 壓 發 生 率 很 低 ， 然 而在加護病房裡我們卻時常可見次發性的肺動 脈高壓患者。除了積極去瞭解並治療造成肺高 壓的病因，尚須藉助其它藥物投予，如強心劑 與肺血管擴張劑等等，才能有效控制病情的惡 化。在目前肺動脈高壓的治療發展，藥物方面 在肺血管擴張劑的領域有持續性進展(最新者如 血管活性胜 與重組人類大腦利鈉胜 的人體 試驗)，而外科治療因為手術條件受限，至今應 用範圍不大。因此，如何能進一步提升肺動脈 高壓病患的存活年限與改善長期存活率，還有 待更大規模且前瞻性的研究出現。
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表二：WHO之肺動脈高壓患者功能分級
分級 定義
I 日常活動沒有受限，亦不會造成氣喘、疲倦、胸 痛、早期暈厥
II 活動輕微受限；休息時無不適，但一般活動會引 發氣喘、疲倦、胸痛、早期暈厥(presyncope) III 顯著活動受限；休息時無不適，但輕微活動會引
發氣喘、疲倦、胸痛、早期暈厥
IV 休息時無法活動；可能出現右心衰竭的症狀；任 何活動皆會誘發不適的症狀產生
表三：NYHA之肺動脈高壓患者功能分級
分 級 定義
I 日常活動並不會造成症狀
II 休息時沒有症狀，但日常活動時有症狀 III 休息時沒有症狀，但輕微活動就有症狀 IV 休息時有症狀發生
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Review of Pulmonary Arterial Hypertension Management
Tzu-Tao Chen, Jian Su, and Chien-Liang Wu Division of Chest Medicine,Department of Internal Medicine,
Mackay Memorial Hospital,Taipei,Taiwan
The early presentation of pulmonary arterial hypertension is insidious, so it is easy to be missed in our practice. As the high pulmonary arterial pressure persists, it complicates cardiopulmonary resuscitation. We can measure the pulmonary vascular pressure by transthoracic echocardiography or by pulmonary arterial catheter monitoring. Some medications, such as vasopressors, inotropes, pulmonary vasodilators, and diuretics, are shown to slow the progression of cor pulmonale. We reviewed the literatures of pulmonary arterial hypertension management and provide a drug reference for clinicians. ( J lntern Med Taiwan 2009; 20:19-29 )
