C 型肝炎病毒感染之流行病學及臨床處置
楊宏志
臺大醫院 內科部胃腸肝膽科 臺大醫學院微生物學科暨研究所
摘 要
C 型肝炎病毒感染是全球重要的公衛問題，全世界約有 1 億 8 千萬人受到 C 型肝炎病毒 感染。根據2015 年世界衛生組織 (WHO) 估計，慢性 C 型肝炎全球盛行率約是百分之一，
約有患者7 千 1 百萬人，其中大多數在亞洲。C 型肝炎主要經由體液或血液傳染，目前仍無 疫苗，但是透過公共衛生方法可以有效降低C 型肝炎病毒之傳播。現今全口服抗病毒藥物的 發明，已經徹底改變C 型肝炎病毒的治療方式，過去標準治療使用長效型干擾素與口服雷巴 威林，雖然效果不錯，但副作用大，病人接受度低。全口服抗病毒藥物效果極佳且安全性更 高，病人接受度大，適合全面用於治療C 型肝炎病患。2016 年世界衛生大會宣示要在 2030 年前消除具公共衛生威脅性的病毒性肝炎，台灣則提出更具雄心的目標，要在2025 年消滅 C 型肝炎。這將會是C 型肝炎防治上的里程碑，使人類社會不再受到 C 型肝炎病毒的侵害。
關鍵詞：C 型肝炎病毒 (Hepatitis C virus) 慢性 C 型肝炎 (Chronic hepatitis C) 長效型干擾素 (Pegylated interferon) 全口服抗病毒藥物 (Direct antiviral agent)
C 型肝炎之流行病學 - 全球與台灣之 盛行率
C 型肝炎病毒感染是全球重要的公衛問 題。研究估計全球有超過1 億 8 千 4 百萬人曾 經感染過C 型肝炎 ( 根據 C 型肝炎抗體陽性率 估算)1。根據WHO ( 世界衛生組織 ) 在 2015 年 的統計，全球的盛行率約在1% 左右，全球約 有7 千 1 百萬人罹患慢性 C 型肝炎，39 萬 9 千 人死於肝硬化或肝癌2。慢性C 型肝炎患者，亞 洲佔了大多數。C 型肝炎在台灣的盛行率，會 因為年齡、地區、與不同年代的調查而有所不
同，綜合而論台灣的C 型肝炎抗體 (anti-HCV) 陽性率約在4.4%，高於全球平均，也在亞洲中 屬於較高的盛行率。根據最新估計，台灣慢性 C 型肝炎人數約 40 萬人3。
C 型肝炎病毒根據基因序列間的差異性，
分為主要六種基因型(1 到 6 型 )，各別基因型 又 可 分 為 不 同 亞 型。 全 球 慢 性C 型肝炎感染 者，最多是基因型第一型與第三型2。而台灣最 常見的慢性C 型肝炎基因型主要是 1b (45.5%) 與2a (39.5%)，不同的基因型，除了序列不一樣 外，對藥物的治療反應及疾病的嚴重度，包括 肝癌發生率也有所不同。
聯絡人：楊宏志 通訊處：臺北市中正區仁愛路一段1 號 臺大醫學院微生物學科暨研究所
C 型肝炎自然史
急性C 型肝炎感染後，約有一成五到四成 五的病人會自發性地清除體內病毒而痊癒，但 有 五 成 五 到 八 成 五 的 病 人 會 轉 為 慢 性C 型肝 炎。兩者的血液中都會產生C 型肝炎病毒的抗 體anti-HCV，但差別在於前者體內測不到病 毒，後者體內病毒長存，絕大多數不會自動消 失， 除 非 經 過 成 功 治 療 根 除 病 毒。 慢 性C 型 肝炎病毒感染會造成肝臟細胞受損，長期肝臟 發炎，造成肝臟纖維化，最終導致肝硬化4。 根 據 統 計， 感 染C 型 肝 炎 超 過 20 年， 約 有 15%-30% 的病人會有肝硬化，若肝硬化失去代 償，則會發生腹水，門脈高壓導致食道或胃靜 脈曲張甚至出血，與肝腦病變等併發症，並增 加肝癌發生的風險。肝硬化的病人，每年約有 1%-3% 的機率會發生肝癌5。
慢性C 型肝炎除了發生肝臟相關疾病外，
也會造成肝外的併發症。先前研究台灣社區慢 性C 型肝炎患者之長期世代追蹤，發現慢性 C 型肝炎有較高之肝外併發症發生的風險( 風險係 數：1.35)，包括循環疾病、慢性腎病與食道癌 等6。此外，慢性C 型肝炎也會增加淋巴腫瘤的 風險( 風險係數：2.3)7、糖尿病與脂肪代謝異常 的比例也升高。由於慢性C 型肝炎患者有顯著 較高的肝臟相關疾病或肝外併發症之風險，所 以需要定期追蹤。
C 型肝炎之傳播途徑與預防
C 型肝炎主要是經由血液或體液傳染，目 前C 型肝炎並無疫苗，所以預防之道必須透 過其他公衛手段去阻止傳播途徑。透過血液篩 檢，現在已經大幅降低經由輸血傳染C 型肝炎 的風險，但其他途徑，包括因為不安全的醫療 注射或侵入性醫療行為造成之傳染，在2010 年 時估計造成約31,5000 人感染 C 型肝炎。靜脈 成癮藥物注射也是傳染C 型肝炎的主要途徑之 一，這可透過避免共用針頭來預防。此外，C 型肝炎也會透過母嬰垂直感染，估計約有4-8%
的anti-HCV 陽性母親生出的小孩受到感染。C 型肝炎雖然也會透過性行為來傳播，但是在一
般性行為發生的機率低，但在HIV 陽性病人中 風險較高8。
C 型肝炎之治療
C 型肝炎的治療，目的在降低肝臟疾病及 其併發症，如肝硬化與肝癌，與肝外併發疾病 之風險。C 型肝炎的治療，過去主要是以長效 型 干 擾 素(pegylated interferon) 與口服雷巴威 林(ribavirin) 為主，但自從全口服抗病毒藥物 (direct antiviral agent, DAA) 推出以來，其超高的 治療成功率(> 95%)、低副作用與高安全性，已 經徹底改變C 型肝炎治療方式，成為最新的 C 型肝炎治療標準，自此C 型肝炎的治療進入一 個全新的世紀。由於本輯中會有另篇專文詳細 介紹C 型肝炎的治療方式，所以本文僅概述 C 型肝炎治療如下：
一、干擾素與雷巴威林
台灣是領先全球最早進行合併干擾素與雷 巴威林治療慢性C 型肝炎的臨床試驗，證明合 併治療可顯著提高干擾素治療C 型肝炎成功的 機會。而合併長效型干擾素與口服雷巴威林，
在 過 去 有 很 長 一 段 時 間 是C 型肝炎的標準治 療，會根據病人的基因型與治療初期是否有快 速病毒學反應( 治療 4 週時，病毒核酸檢驗測 不到C 型肝炎病毒 ) 來決定治療時間。基因型 1 或 4 型，建議治療時間為 48 週，基因型 2 或 3 型則治療 24 週。治療成功是指達到持續性病 毒反應(sustained virological response)，定義為 在停藥後24 週核酸檢測仍測不到 C 型肝炎病 毒。西方人基因型第一型治療成功率約在3 到 5 成，基因型第二型治療成功率約在7 到 8 成；
但亞洲人治療成功率較西方人為高，基因型第 一型可達到7 成的治療成功率，而基因型第二 型可高達9 成。
治 療 的 副 作 用 不 少， 包 括 發 燒、 肌 肉 痠 痛、掉髮、貧血 白血球低下、甚至造成憂鬱症 等，有不少病人因為缺乏病識感或是擔心干擾 素合併治療的副作用拒絕接受治療，先前研究 指出，台灣anti-HCV 陽姓患者中，有 74.4% 帶 有C 型肝炎病毒，只有 36.2% 的人有病識感，
14.3% 的人有機會接受抗病毒治療，但最後只有 10.1% 的病人真正接受治療9。換言之，大多數 慢性C 型肝炎病人並未能接受抗病毒治療，這 巨大的落差不利於推動C 型肝炎防治。
二、直接口服抗病毒藥物
最 新 的 直 接 口 服 抗 病 毒 藥 物， 治 療C 型 肝 炎 的 成 功 率 相 當 高 且 非 常 安 全， 並 有 全 基 因 型 藥 物， 已 經 徹 底 改 變 現 今C 型肝炎的治
療10-12。目前台灣衛生署核可且健保給付之口
服抗病毒藥物，包括夏奉寧(Harvoni)、賀肝樂 (Zepatier)、艾百樂 (Maviret)、宜譜莎 (Epclusa) ( 後兩者屬全基因型 ) 等。關於藥物治療細節，
因另有專文介紹，於此不再贅述。
根治 C 型肝炎與臨床預後之改善及 追蹤
研究顯示C 型肝炎根治之後，可以顯著降 低病患死亡風險，以及降低肝臟衰竭與需要肝 臟移植的風險13，並減少肝癌的發生14-16。此 外， 根 治C 型肝炎也會降低肝外併發症的風 險，包括心血管疾病17、淋巴癌之復發等18。 可參見表一。
慢性C 型肝炎治癒後，可根據抗病毒治療 前的肝纖維化情況，擬定追蹤計畫，若病人有
重度肝纖維化或肝硬化(F3-4)，建議仍需定期追 蹤肝癌發生及食道或胃靜脈曲張之風險；若是 病人無明顯纖維化(F0-1)，則無須持續在肝臟專 科門診追蹤；若是介於兩者之間中度肝纖維化 (F2)，則建議追蹤一段時間觀察肝纖維化是否改 善或惡化，再決定是否持續追蹤19。可參考圖 一之建議追蹤流程。
台灣根除 C 型肝炎之願景
隨著口服抗病毒藥物引進台灣，提升了C 型肝炎治療之成效，使台灣C 型肝炎防治又邁 進了一大步20。在2016 年第 69 屆世界衛生大 會(WHA) 提出要在 2030 年前消除具公共衛生 威脅性的病毒性肝炎(to eliminate viral hepatitis as a public health threat by 2030) 的重大目標，且 要達成三項指標「慢性B、C 型肝炎新感染者減 少90%、死亡人數減少 65%、80% 應治療之慢 性B、C 型肝炎病人得到應有之治療」8，目的 是要能夠達到停止病毒性肝炎傳染，且讓所有 病毒性肝炎病人皆能獲得理想之治療。
台灣十大死因中，慢性肝病及肝硬化雖然 已經從2004 年之第 7 位，降至 2017 年之第 10 位，但目前肝癌仍高居癌症死因之第2 位，每 年因慢性肝病、肝硬化或肝癌而死亡的人數約 有1 萬 3,000 人。台灣因 應WHO 在 2030 年消 表一：C 型肝炎根除後 ( 達到持久性病毒反應 ) 臨床預後之改善
效果 所需時間，年* 評估方法 臨床結果
肝臟相關疾病之改善
纖維化減少 2-4 肝臟切片或肝硬度超音波檢查 改善肝纖維化
肝硬化改善 3-5 肝臟切片或肝硬度超音波檢查 改善肝纖維化及併發症減少 失償性肝硬化改善 1-2 MELD 分數或 Child-Pugh 分數 MELD 分數或 Child-Pugh 分數降低
肝癌發生率 2-10 肝癌追蹤 肝癌發生率降低
肝臟相關死亡率 2-10 臨床追蹤 肝臟相關死亡率
肝外疾病之改善
胰島素耐受與糖尿病 1-10 血糖控制與糖尿病發生率及其併發症 降低糖尿病發生率及其併發症 心血管疾病 >5 心血管疾病發生率之追蹤 心血管疾病發生率降低 冷凝球蛋白腎病 0.5-5 腎病及腎功能追蹤與血管炎之檢查 腎病與血管炎改善
淋巴癌 0.5 - >10 非何金杰氏淋巴癌發生率及復發率 非何金杰氏淋巴癌發生率及復發率降低
全原因死亡率 2-10 臨床追蹤 全原因死亡率降低
* 所需時間係指從 C 型肝炎根除後到出現臨床結果改善之時間。
滅C 肝的目標，政府提出更具雄心之計畫，希 望能於2025 年達到根除 C 型肝炎之目標，超前 WHO 設定的目標 5 年。衛福部並於 2018 年提 出 「國家消除 C 肝政策綱領 (Taiwan Hepatitis C Policy Guideline 2018-2025」做為相關政策施行 之依據3。
結 論
慢性C 型肝炎長期以來，在台灣是僅次於 慢性B 型肝炎造成肝硬化、肝臟衰竭與肝癌的 主因，成為台灣公衛上沉重的負擔。過去長效 型干擾素合併雷巴威林的治療已經大幅改善病 人的預後，而現今之全新口服抗病毒藥物，不 僅大幅提高病人治療成效，且安全性極佳。未 來若要根除C 型肝炎，最大的挑戰應該是找出 所有C 肝病人並加以成功治療。雖然目前未能 發展有效之疫苗，但透過積極阻斷C 型肝炎感 染途徑，治癒所有慢性C 型肝炎患者，台灣最 終將能達到2025 年消滅 C 型肝炎之目標。
參考文獻
1. Thrift AP, El-Serag HB, Kanwal F. Global epidemiology and burden of HCV infection and HCV-related disease. Nat Rev Gastroenterol Hepatol 2017; 14(2): 122-32.
2. Blach S, Zeuzem S, Manns M, et al. Global prevalence and genotype distribution of hepatitis C virus infection in 2015:
A modelling study. Lancet Gastroenterol Hepatol 2017; 2:
161-76.
3. 陳時中、陳定信、薛瑞元暨國家消除C肝政策綱領編輯
團隊。「2025-國家消除C肝政策綱領白皮書」Taiwan
Hepatitis C Policy Guideline 2018-2025。衛生福利部。
2019年5月。
4. Negro F. Natural history of hepatic and extrahepatic hepatitis C virus diseases and impact of interferon-free HCV therapy.
Cold Spring Harb Perspect Med 2020; 10 (6).
5. El-Serag HB. Epidemiology of viral hepatitis and hepatocel- lular carcinoma. Gastroenterology 2012; 142(6): 1264-73.
e1261.
6. Lee MH, Yang HI, Lu SN, et al. Chronic hepatitis C virus infection increases mortality from hepatic and extrahepatic diseases: a community-based long-term prospective study. J Infect Dis 2012; 206(4): 469-77.
7. Su TH, Liu CJ, Tseng TC, et al. Hepatitis C viral infection increases the risk of lymphoid-neoplasms: A population- based cohort study. Hepatology 2016; 63(3): 721-30.
8. Guidelines for the care and treatment of persons diagnosed with chronic hepatitis C virus infection. Geneva: World Health Organization; 2018. Licence: CC BY-NC-SA 3.0 IGO.
9. Yu ML, Yeh ML, Tsai PC, et al. Huge gap between clinical efficacy and community effectiveness in the treatment of chronic hepatitis C: A nationwide survey in Taiwan.
Medicine (Baltimore) 2015; 94(13): e690.
10. Omata M, Kanda T, Wei L, et al. APASL consensus state- ments and recommendations for hepatitis C prevention, epidemiology, and laboratory testing. Hepatol Int 2016;
10(5): 681-701.
11. Ghany MG, Morgan TR, AASLD-IDSA Hepatitis C Guid- ance Panel. Hepatitis C guidance 2019 update: American Association for the Study of Liver Diseases-Infectious Diseases Society of America recommendations for testing, managing, and treating hepatitis C virus infection. Hepato- logy 2020; 71(2): 686-721.
12. European Association for the Study of the Liver. EASL recommendations on treatment of hepatitis C 2018. J Hepatol 2018; 69: 461-511.
持續性病毒反應後24-48週，
再次確認仍有持續性病毒反應
治療前肝纖維化程度
低度肝纖維化 (F0-1)
中度肝纖維化 (F2)
重度肝纖維化 (F3-4)
無須持續在肝臟 特別門診追蹤
追蹤是否肝纖維化 改善或惡化
長期追蹤肝癌或靜 脈曲張之發生
改善 惡化
圖一：C 型肝炎根治後之追蹤建議 ( 參照註 19 修改製圖 )。
Epidemiology and Management of HCV Infection
Hung-Chih Yang
Division of Gastroenterology and Hepatology, Department of Internal Medicine, National Taiwan University Hospital;
Department of Microbiology, National Taiwan University College of Medicine
Hepatitis C virus (HCV) infection is an important issue of global public health. Approximately 180 million individuals have been infected by HCV. Estimated by WHO in 2015, around 71 million patients were chronically infected by HCV, and most of them lived in Asia. The incidence of chronic hepatitis C (CHC) was about 1%. Hepatitis C is transmitted primarily via body fluid or blood. Development of all-oral direct antiviral agents (DAAs) has caused a paradigm shift for treatment of CHC. In the past, the standard care of CHC was the combination of pegylated interferon plus ribavirin, which had a higher risk of adverse effects and less tolerable, although it was quite effective.
DAAs are more effective and safer, so are more welcome and suitable for treatment of CHC patients. In 2016, WHA advocated “to eliminate viral hepatitis as a public health threat by 2030”. Taiwan’s government has set a more ambitious goal, aiming to eliminate hepatitis C by 2025. This achievement will be a milestone for management and prevention of CHC, making human society free from the threat of HCV infection forever. (J Intern Med Taiwan 2020;
31: 145-149)
13. Belli LS, Berenguer M, Cortesi PA, et al. Delisting of liver transplant candidates with chronic hepatitis C after viral eradication: A European study. J Hepatol 2016; 65(3):
524-31.
14. Kanwal F, Kramer J, Asch SM, Chayanupatkul M, Cao Y, El-Serag HB. Risk of hepatocellular cancer in HCV patients treated with direct-acting antiviral agents. Gastroenterology 2017; 153(4): 996-1005. e1001.
15. Ioannou GN, Feld JJ. What are the benefits of a sustained virologic response to direct-acting antiviral therapy for hepatitis C virus infection? Gastroenterology 2019; 156(2):
446-60. e442.
16. Hsu SJ, Yang SS, Kao JH. Risk of hepatocellular carcinoma development after hepatitis C virus eradicated by direct- acting antivirals: Fact or fiction? J Formos Med Assoc 2020;
119: 3-11.
17. Nahon P, Bourcier V, Layese R, et al. Eradication of hepatitis C virus infection in patients with cirrhosis reduces risk of liver and non-liver complications. Gastroenterology 2017;
152(1): 142-56. e142.
18. Persico M, Aglitti A, Caruso R, et al. Efficacy and safety of new direct antiviral agents in hepatitis C virus-infected patients with diffuse large B-cell non-Hodgkin's lymphoma.
Hepatology 2018; 67(1): 48-55.
19. Terrault NA, Hassanein TI. Management of the patient with SVR. J Hepatol 2016; 65(1): S120-S129.
20. Kao JH. Hepatitis C virus infection in Taiwan: Past, present, and future. J Formos Med Assoc 2016; 115(2): 65-6.
