概述慢性C 型肝炎與脂肪肝及胰島素抗性之關連

概述慢性 C 型肝炎與脂肪肝及胰島素抗性之關連

張育霖

郭綜合醫院　內科部

摘　要

慢性C型肝炎(Chronic hepatitis C)患者可能出現相關肝外疾病（extrahepatic manifestations）。

隨醫療日益普及進步，越來越多疾病被發現與C型肝炎相關連。本文回顧文獻，探討C型肝炎 與脂肪肝（hepatic steatosis, fatty liver）的關連性，進一步提及與胰島素抗性（insulin resistance）、

第二型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，以下本文糖尿病皆指第二型）的關係。慢性 C 型肝炎 與脂肪肝建立關係的機轉有多篇文獻提出，主要是C 型肝炎病毒核心蛋白影響肝細胞的脂肪 代謝，使脂肪囤積於肝細胞，導致脂肪肝。而經機轉解釋或實際觀察結果都可發現，治療慢 性C 型肝炎可使脂肪肝獲得改善。慢性 C 型肝炎患者易發生胰島素抗性，相關機轉牽涉多項 病毒與宿主因素，控制不佳容易發展糖尿病及脂肪代謝問題。慢性C 型肝炎患者伴隨胰島素 抗性者會加速其肝硬化。胰島素抗性使C 型肝炎治療成效不彰。於治療 C 型肝炎前或同步控 制胰島素抗性（生活調整或藥物介入）有些患者可獲較佳的效果。在為慢性C 型肝炎患者追蹤 治療時，應注意有否發生相關疾病，若發現須一併控制。

關鍵詞：慢性C 型肝炎（Chronic hepatitis C）

脂肪肝（Hepatic steatosis, fatty liver）

胰島素抗性（Insulin resistance）

前言

近年來國人對身體健康日益重視，體檢中 常發現輕微肝功能異常。而追究肝炎的原因有 多 種， 常 見 如B、C 型肝炎病毒、酒精、脂肪 肝或藥物導致。在追查肝炎的原因、常會發現 患者同時有C 型肝炎與脂肪肝，中年患者肥胖 的稍多，但其中也有些患者，尤其較年輕的並 不胖、身體質量指數未達肥胖等級、血脂肪落 在標準值上下或上限一倍半以內，這顯示C 型 肝炎與脂肪肝有些關連性，且患者脂肪代謝似

乎出現問題。可能是病毒影響肝細胞的脂肪代 謝， 使 脂 肪 囤 積 於 肝 細 胞 所 導 致。 再 深 入 探 討，脂肪代謝與近年來廣被研究的胰島素抗性 有關，也有許多文獻證實C 型肝炎與糖尿病有 關。近年來有多篇文獻研究可能機轉，台灣醫 師也有論述，提供本土的疾病表現。

慢性 C 型肝炎患者與脂肪肝的關連

C 型肝炎是全球性的疾病，約有3% 盛行 率。在台灣C 型肝炎患者約有60萬人。慢性 C 型肝炎患者約20% 會發生肝硬化，而肝硬化者

聯絡人：張育霖　通訊處：台南市民生路二段22 號　郭綜合醫院 11 樓內科醫局

每年有3-5% 會變成肝癌。

慢性C 型肝炎跟一些肝外疾病發展有關，

如：糖尿病、B 細胞非和杰金氏淋巴癌（B-cell non-Hodgkin lymphoma）、混合型冷凝球蛋白血 症（mixed cryoglobulinemia）及修格連氏症候群

（Sjogren's syndrome）¹。其中與糖尿病關連機轉 可能牽涉近年來日益受關注的胰島素抗性，而 新近的文獻經觀察統計發現慢性C 型肝炎與脂 肪肝也有相當高的關連性。

在慢性C 型肝炎患者追蹤發現脂肪肝在這 群患者中的盛行率高於一般群眾，也高於慢性B 型肝炎帶原者的脂肪肝盛行率。舉例來說：慢 性C 型肝炎患者中約50% 患者有脂肪肝²，而在 B 型肝炎帶原者中26% 患者有脂肪肝，自體免 疫肝炎中17% 患者有脂肪肝³。在台灣，2001年 黃醫師的文獻指出C 型肝炎患者中有52% 患者 有脂肪肝，這些患者較胖、肝纖維化較嚴重⁴。 2007年謝醫師的統計，C 型肝炎患者中有30.8%

患者有脂肪肝⁵。

回顧全球的文獻，3至4成 C 型肝炎併脂肪 肝患者無任何非酒精性脂肪肝（NAFLD）的危險

因子⁶。這些患者尤其是C 型肝炎基因型第3型 者，他們血清膽固醇、三酸甘油酯、脂蛋白B 濃度通常不高⁷。台灣的C 型肝炎病毒基因型多 為第1型及第2型，情況不同，於後文論述。

C 型肝炎中以基因型第3型與脂肪肝關連最 強⁸。多篇論文認為C 型肝炎基因型第3型本身 就是一個C 型肝炎與脂肪肝關連的獨立因子⁹， 經治療控制C 型肝炎病毒，可使脂肪肝獲得改 善¹⁰。於C 型肝炎非基因型第3型患者與脂肪肝 的關連則與宿主因子如身體質量指數（BMI）等 有關¹¹。

台灣地區之C 型肝炎病毒基因型以第1型為 主，約佔全部C 型肝炎病毒之5至7成。其他多 為第2型。台灣的文獻發現慢性 C 型肝炎患者有 脂肪肝者，其BMI 明顯較高，同文獻也指出中 國( 台灣 ) 人在感染 C 型肝炎早期即會發生胰島 素抗性且它與脂肪肝、肝硬化發展息息相關¹²。 所以在台灣我們更需重視C 型肝炎與胰島素抗 性、脂肪肝的關連！

一、機轉

C 型 肝 炎 病 毒 感 染 肝 細 胞 時（圖 一）， 需

圖一： 病毒生命史。油滴（Lipid droplets）半融合於肝細胞內質網，C 型肝炎病毒就在此完成複製、合成蛋白、胞器，之 後組合成新病毒。

C 型肝炎病毒感染肝細胞歷程

將 其 莢 膜（envelope）黏 附 肝 細 胞， 進 而 融 合

（fusion），釋放胞器進入肝細胞。接觸進入的關 鍵，是病毒莢膜蛋白（enveloped nucleocapsid）

及含非常低密度脂蛋白的脫輔基蛋白E（VLDL including apoE），結合至肝細胞的硫酸化肝素

（heparin sulfate）及 低 密 度 脂 蛋 白 受 器（LDL receptor, LDLR）¹³。 而Albecka 學 者 研 究 指 出 C 型肝炎病毒基因組（HCV genome）亦需要低密 度脂蛋白受器以進行理想複製¹⁴。其他文獻指 出在形成病毒RNA 及其它微粒（particles）也需 特 別 的 脂 質 成 分。Wolins 學者指出油滴（Lipid droplets）半融合於肝細胞內質網¹⁵，C 型肝炎病 毒就在此完成複製、合成蛋白、胞器，之後組合

成新病毒^16,17 ( 圖一 )，再進一步分泌、釋放至肝

細胞外。

綜上所述，脂質在C 型肝炎病毒生命史上 占重要的地位。C 型肝炎病毒核心蛋白會調節增 加（upregulate）肝細胞內的脂肪量¹⁸。肝細胞內 脂肪增加後，將演變成脂肪肝，同時愈多脂肪 對C 型肝炎病毒複製愈有利，惡性循環將加速 肝功能惡化，也可預期肝硬化、肝癌發生風險 會增加，這方面有文獻證實¹⁹。

C 型肝炎病毒導致脂肪肝的機轉有多篇文 獻提及︰

C 型肝炎病毒核心 NS5A 蛋白改變肝細胞 內的脂肪代謝，使肝細胞中堆積大量三酸甘油 酯，導致脂肪肝²⁰。動物實驗中，移轉C 型肝炎 病毒核心基因至老鼠及細胞 (core-transgenic)，

會導致有相似於被C 型肝炎病毒感染肝細胞內 的脂質比例^21,22。

相關的還有微粒體的(microsomal) 三酸甘油 酯 轉 換 蛋 白(triglyceride transfer protein, MTP)²³ 動物實驗發現C 型肝炎病毒核心蛋白會影響微 粒 體 三 酸 甘 油 酯 轉 換 蛋 白 活 性， 干 擾 肝 細 胞 合 成 及 分 泌 含 脂 蛋 白B 的非 常低密度脂蛋白

（VLDL），造成三酸甘油酯堆積於肝細胞，導 致脂肪肝²⁴。

有論文提到機轉可能跟高同半胱胺酸血清 濃度（hyper-homocysteinaemia）有關，它會使內 生脂質調理失控，導致脂肪囤積於肝細胞²⁵。

慢性C 型肝炎患者易發生胰島素抗性，影

響代謝，導致脂肪肝。

二、影響

C 型肝炎併脂肪肝使肝功能更惡化，也會 加重罹患肝癌的風險¹⁹，這些患者應更積極的接 受治療。

慢性 C 型肝炎患者與胰島素抗性及 糖尿病的關連

C 型肝炎患者罹患胰島素抗性或糖尿病（本 文指第二型）的風險為無C 型肝炎感染者的兩 倍²⁶。在美國的研究，C 型肝炎患者罹患糖尿病 的風險甚至達一般人的三倍²⁷ 。

胰 島 素 抗 性 及 葡 萄 糖 代 謝 不 全（glucose meta bolism impairment）較常發生在 C 型肝炎基 因型第一型或第四型患者及血清C 型肝炎病毒 RNA 濃度高者，風險為一般人3倍²⁸。在肝病早 期即出現，隨肝纖維化日益惡化，這些患者也 常有脂肪肝。胰島素抗性是肝硬化的獨立危險 因子之一²⁹。

胰 島 素 抗 性 惡 化 會 影 響 干 擾 素 治 療 慢 性 C 型肝炎的效果，降低快速病毒學反應（rapid virological response, RVR）³⁰。 理 論 上， 在 這 些 患者使用胰島素增敏藥物如thiazolidene diones 或 metformin 應可降低其胰島素抗性，改善 C 型肝 炎治療反應，但臨床觀察效果沒這麼理想³¹。 Harrison 於2012年發表，針對慢性 C 型肝炎基 因型第1型患者併胰島素抗性患者於長效干擾 素及雷巴威林(ribavirin) 合併治療前或治療中使 用pioglitazone，相較未用 pioglitazone 組血糖、

HbA1C 及胰島素抗性有改善，但病毒學反應無 顯著改善³²。Romero2008年的文獻指出慢性 C 型肝炎併胰島素抗性患者於長效干擾素及雷巴 威 林 合 併 治 療 時 加 用metformin 對治療效果的 影響，在女性可改善持續病毒學反應³³。Yu 於 2012年發表，併用 metformin、長效干擾素及雷 巴威林治療C 型肝炎基因型第1型併胰島素抗性 患者，可改善其胰島素敏感性及持續病毒學反 應³⁴。

藉 抗 病 毒 藥 物 治 療 中 斷C 型肝炎病毒複 製， 達 持 續 病 毒 學 反 應（sustained virological response, SVR）時，胰島素抗性會隨之改善³⁵。

日本Arase 等學者的研究發現 C 型肝炎患者罹患 糖尿病的累積比例：於第5年3.6%，於第10年 8.2%，於第15年17%。經干擾素治療達持續血 清學反應者罹患糖尿病的比例降低三分之二³⁶。 埃及的一篇研究發現洗腎糖尿病患者相較無糖 尿病者有10倍罹患 C 型肝炎的風險³⁷。

一、機轉

人 體 內 對 胰 島 素 敏 感 的 主 要 部 位 為 骨 骼 肌、脂肪組織及肝臟。胰島素接觸它們表面的 胰島素受器（insulin receptor substrate, IRS, 再細 分為IRS-1 及 IRS-2）後啟動一連串反應，增加 葡萄糖吸收。罹患C 型肝炎後，經病毒因子及 宿主因素多方面影響以致患者病情不同，對治 療反應也有差異。

經C 型肝炎病毒核心蛋白影響，胰島素受 器（IRS）尤其 IRS-1活性減少，承續反應自然降 低。病毒核心蛋白促使鈣離子進入粒腺體，使 粒腺體及內質網失能，隨之細胞內活躍氧化物 質（reactive oxygen species, ROS）增加。經治療 C 型肝炎，可使胰島素受器恢復活性，胰島素抗 性改善³⁸。

C 型肝炎病毒 RNA 的 NS5A 藉促使粒腺體 內活躍氧化物質增加及附合至肝細胞及B 細胞 細胞膜上的Toll-like 受器4(TLR-4)，進而增加發 炎因子如腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factor-α,

TNF-α）、IL-6及 IL-8的濃度³¹。 病 毒 造 成 發 炎 時，發炎因子如腫瘤壞死因子α 也會損傷胰島素 受器IRS-1，導致進一步胰島素抗性及葡萄糖代 謝異常²⁷。

脂肪代謝異常後，血液中過多的自由脂肪 酸（free fatty acids）也會加重胰島素抗性惡化。

可能機制是損害肌肉的蛋白質激酶 lj (protein kinase C lamda, PKCl) 及蛋白質激酶 C XI (protein kinase C XI, PKCj) ³⁹。

另 一 可 能 機 轉 與 氧 化 壓 力 有 關，c-Jun N-terminal kinase (JNK) 是 胰 島 素 與 細 胞 結 合 後，細胞內反應流程關鍵之一，會受這類壓力 影響，也會被TNF-α 及脂肪酸活化，阻斷反應 流程⁴⁰。

總整理部分可能相關機轉如圖二︰

二、影響

台灣文獻指出C 型肝炎患者早期即會發生 胰島素抗性且它與脂肪肝、肝硬化發展息息相 關¹²。

台灣文獻也指出胰島素抗性是治療C 型肝 炎第一型能否達成持續血清學反應的關鍵因子 之一。在治療前或治療中控制胰島素抗性可提 升持續血清學反應的成功機會⁴¹。

台灣文獻指出C 型肝炎患者伴隨胰島素抗 性著，不管有否糖尿病，都較易罹患肝癌⁴²。

圖二：慢性C 型肝炎、胰島素抗性、脂肪肝、糖尿病之間關連的部分可能機轉。

C 型肝炎病毒

TNF-α↑

↑氧化壓力

活化 c-JNK

胰島素抗性 減少胰島素受器

IRS-1 活性

損害肌肉的蛋白 質激酶 λ 及 C XI

過多脂肪酸

脂肪代謝異常

葡萄糖代謝異常 脂肪肝

糖尿病 病毒核心蛋白

微粒體MTP 高同半胱胺酸血清濃度

有相關疾病時的治療方案

由以上論述，慢性C 型肝炎、脂肪肝、胰 島素抗性、糖尿病之間有相關連。在為慢性C 型肝炎患者追蹤檢查時，應提高警覺有否相關 疾病出現，如使用健保提供一般民眾40歲以上 每三年一次成人健檢，65歲以上每年一次成人 健檢，檢驗含血糖、血脂肪，當然若有懷疑時 也可做更密集更廣的追蹤。而為慢性C 型肝炎 患者安排腹部超音波常規追蹤時也可檢查是否 有脂肪肝。在台灣的研究，慢性C 型肝炎患者 以腹部超音波診斷脂肪肝的敏感度(sensitivity) 為71.1%， 專 一 性 (specificity) 為72.9%⁴³。 脂 肪 肝最明確診斷的方式是作肝臟切片，可是在台 灣民眾接受度不高。

當併發相關疾病時，治療作相關調整會有 助益：

一、 慢 性C 型 肝 炎 患 者 肝 細 胞 內 脂 肪 堆 積， 加 重 病 毒 複 製， 惡 性 循 環。 欲 打 破 此 僵 局， 最 容 易 做 到 的 是 經 生 活 調 整 減 重， 減 少 脂肪囤積體內，對於慢性C 型肝炎患者應有好 處，文獻證實即使只剛開始減重活動3個月，肝 組織上就可見改善⁴⁴，而肥胖對治療C 型肝炎有 負向影響⁴⁵。於以長效干擾素、雷巴威林合併治 療慢性C 型肝炎前施行低卡路里餐降低身體質 量指數（BMI）10%，可改善胰島素抗性及病毒 學反應⁴⁶。

二、 理 論 上， 於 治 療 慢 性C 型 肝 炎 時 合 併 加 強 胰 島 素 感 受 性 的 藥 物 如pioglitazone 或 metformin 等，或 statin 藥物改善血脂，可能對 控制病毒改善肝組織、功能有助益⁴⁷。依目前 文獻回顧，治療慢性C 型肝炎及胰島素抗性患 者 時 併 加metformin 於一些文獻提及可改善持 續病毒學反應³⁴。於治療慢性C 型肝炎時併用 pioglitazone，可改善胰島素抗性，但對病毒學 反應助益尚無定論，這方面需要更多研究印證。

結論

在台灣慢性C 型肝炎患者多，在例行追蹤 時，應留意相關疾病如胰島素抗性、脂肪肝、

糖尿病的發展，同時予以控制。合併長效干擾

素與雷巴威林治療C 型肝炎前或當中須兼顧相 關胰島素抗性、脂肪肝、糖尿病的控制，可使 肝功能、組織的維護更完善，也避免這些疾病 再發展至更嚴重併發症。

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The Relationship between Chronic Hepatitis C and Hepatic Steatosis and Insulin Resistance

Yu-Lin Chang

Department of Internal Medicine, Kuo General Hospital, Tainan, Taiwan

Patients with chronic hepatitis C may have extrahepatic manifestations. As medicine science improves and medical service is more available, more diseases are found having relationship to hepatitis C. I reviewed journals and discussed the relationship and possible mechanisms between hepatitis C and hepatic steatosis, insulin resistance and type 2 diabetes mellitus. Hepatitis C core protein influences lipid metabolism in liver cell, so lipid accumulates in liver cell, then causes hepatic steatosis. Treating hepatitis C makes hepatic steatosis recovery.

Patients with chronic hepatitis C often have insulin intolerance and often develop type 2 diabetes mellitus. Chronic hepatitis C combines with insulin resistance make hepatic cirrhosis worse. Insulin resistance impairs response of interferon treatment for hepatitis C. To control insulin resistance before or during treatment for hepatitis C with life modification or using some medicines enhance sustained virological response. Beware the relate diseases when we care patients with chronic hepatitis C, control them if they develop. (J Intern Med Taiwan 2012; 23: 267-273)