15 幾乎沒有反應活性，流程十

第一節、 氧釩錯合物在有機合成及催化反應之應用

壹、背景

一般釩錯合物依其配位基或其取代基種類、數量以及溶劑，其 氧化態可從-3 至+5，其化學上的行為通常是單電子的氧化或是還原，

而 釩 錯 合 物 因 此 較 不 具 路 易 士 酸 的 性 質 ； 但 是 氧 釩 錯 合 物 ( oxovanadium complex ) 因其釩氧雙鍵之 sπ電子會因共振離去而形 成兩性離子的特性，一般高氧化態之 d⁰、d¹ 組態早型過渡金屬元素 ( early transition metal elements ) 都具有上述性質、此類過渡金屬元素 通常是好的π電子接受者，如 Ti(IV)、Sc(III)、Y(III)、Sn(II)等 d⁰組 態錯合物、都是具有很好的路易士酸能力，而 d¹ 組態早期過渡元素 具路易士酸能力者，目前已知只有正四價氧釩錯合物 ¹。而釩金屬是 生物體內重要的必須元素，並且藉由釩金屬的特殊化學行為而形成生 物代謝上重要的分子如bromoperoxidase²及nitronase³。根據對在海水 中生物體代謝的研究，特別是海藻類或是軟體動物如章魚對海水中釩 金屬離子的吸收是其生長所必須的 ⁴，另外一些富含釩金屬的生物分 子及錯合物近來也被廣泛的研究他們在生化及藥學上特殊活性⁵。 正四價氧釩錯合物一般容易接受π電子、故除了一般配位基以外 含氧含氮雙鍵之化合物很容易配位至釩上；含氧雙鍵π電子通常配位 方向是 trans 對釩氧雙鍵、含氮雙鍵π電子通常配位方向是 cis 對釩

氧雙鍵，含碳雙鍵π電子也容易配位至氧釩錯合物、如含碳雙鍵之環 氧化反應即是碳雙鍵π電子先配位再經過氧醯 ( oxo ) 之轉換，此正 是氧釩錯合物其oxo 官能基之化學特性⁶。

目前只有少數正四價氧釩錯合物的固態結構被確定 ¹，而正四價 氧釩錯合物一般在溶液中依據⁵¹VNMR、EPR 方法鑑定多數為多聚體 ( polymeric form )，而在溶液及固態結構經⁵¹V NMR、EPR、X-ray 方 法鑑定為單聚體 ( monomeric forms ) 只佔少數 ⁶。較常見結構為單聚 體之正四價氧釩錯合物為β-雙酮基釩 ( β-diketonate vanadium ) 錯 合物、最有名的是雙乙醯丙酮基氧釩 ( VO(acac)2 )，其在空氣中及高 溫下也非常穩定、此類型錯合物具路易士酸性質，其在共氧化劑 ( co-oxidant ) 存在下，已被應用在催化反應上，如選擇性氧化環狀或 非環狀二級醇、環氧化反應、氧化芳香化合物成酚類、烯類之光氧化 反應、異原子氧化反應等催化反應。

貳、氧釩錯合物在有機合成及催化之應用 一、VO(acac)2催化選位性醇類氧化反應

催化量 VO(acac)2 和計量的第三丁基過氧化氫以苯為溶劑下可選 擇性氧化二級醇而不氧化一級醇⁷ ，其原因與二級碳上之較高陰電性 有關，而導致較易去氫化進而完成氧化反應⁸。同樣的，VO(OⁱPr)3 在

過氧化物的存在下可催化異丙醇氧化成丙酮。以釩金屬催化的環氧化 反應通常涉及正五價過氧釩錯合物 ( vanadium (V) peroxo species )，

流程一。

流程一、VO(acac)2 Catalyzed Chemoslective Oxidation.

Nemoto H. ⁹ 曾經發表以VO(Cl)₃ 做為催化劑應用在α-羫基酯類 的有氧性氧化反應 ( aerobic oxidation )，他們發現 α-羫基酯類 3, 4 當 以1 mol% VO(Cl)₃做為催化劑在室溫及以氧氣作為共氧化劑下，在 1.5 小時內 α-羫基酯即被完全氧化成相對應之 α-酮基酯類 5, 6。有趣 的是當醇類沒有α-酮基時無法催化氧化反應，他們也進一步研究當在 反應中加入自由基抑制劑 ( radical inhabitor ) 後並無法抑制氧化反 應進行，而當以劑量的 VO(Cl)₃作為氧化試劑在無氧的條件下反應仍 然順利進行，因此反應可能涉及兩個電子的氧化還原，也就是涉及從 高氧化態的釩至低氧化態的釩 ( V(V)-V(III) ) 之氧化還原過程，流程 二。

OH

OH OH O

cat. VO(acac)₂

tBuOOH, Benzene

1 2

O V O

H

more electronegetive

O OH Fast

Less electronegetive

O

O R H₂O, ROH R = ^tBu, H.

HO

流程二、 The Proposed Catalytic Cycle of the VO(Cl)3 Catalyzed Aerobic Oxidation of α–Hydroxycarbonyl Compounds.

二、

VO(acac)

VO(acac)2 在催化反應之應用最著名的即是環氧化反應，催化量 VO(acac)2 和計量的第三丁基過氧化氫以苯為溶劑可選擇性氧化烯丙 基醇成 cis-環氧化物、而對環狀烯丙基醇環氧化之非鏡像立體選擇性 cis:trans 可達 99:1 與以 m-苯過氧酸 ( m-CPBA ) 的氧化結果成恰巧

互補關係 ¹¹，亦可以烯丙基過氧化氫做分子內環氧化反應。以 VO(acac)2 催化的環氧化反應其非鏡向立體選擇性的誘導與烯丙基 醇-VO(acac)2 形成的錯合物，其中釩金屬與雙鍵的夾角有很大的關 係，當烯丙基醇的醇基與釩金屬共價鍵結時，烯丙基上的雙鍵以將近

o

OH

O

100 mol% VO(Cl) 3,N2

CH₃CN, rt., 5min

OH

O

O2

low valent V(III) High valent V(III)

OH

O 1 mol% VO(Cl) _3,O₂ CH₃CN, rt.

3

R OMe

OH

O

4

O

O 5

R OMe

O

O R= aryl, alkyl. 6

誘導效應¹²，流程三。

流程三、VO(acac)2 Catalyzed Diastereoselective Epoxidation of Allylic Alcohols.

H. Yamamoto 曾發表以掌性 VO(OⁱPr)3-氫氧醯胺酸 ( hydroxamic acid ) 為骨架的催化劑 7 應用在不對稱烯丙基醇環氧化反應，掌性 氫氧醯胺酸是經由天然 α-氨基酸與酸酐偶合衍生而成，在 0^oC 催化 烯丙基醇環氧化反應，可得到高達 95% 鏡像超越值的環氧醇產 物。這個系統針對多取代的烯丙基醇雖然有優異的立體選擇性，但對 於單取代的烯丙基醇其選擇性並不理想 ( 76-87% ee )，並且需要較長 的反應時間 ( 60-120 hr )，他們推測因為氫氧醯胺酸上只有一個氫氧 基 ( hydroxyl ) 能夠共價結合在 VO(OⁱPr)3上，而釩金屬上還有兩個 配位空間 ( active sites )，因此對於立障較小的單取代的烯丙基醇而言

R₂

R₁ R₃ OH

Benzene or CHCl₃

O^oC R₂

R₁ R₃ O OH R₂

R₁ R₃ O OH

MCPBA 96 % 97 : 3

+

tBuOOH, VO(acac)2 100 % <1 : >99

R₁

R₂ VO

50^o

R₃ H

H

OH

n n n

VO(acac) ₂

tBuOOH, Phl

n = 0-3 major n = 0-3

OH OH

O O

HOO VO(acac) ₂ HO

O +

無法有效營造出不對稱的環境¹³，流程四。

流程四. Chiral Amino Acid Derived Hydroxamic Aacid-VO(OⁱPr)3 Catalyzed Diastereoselective and Enantioselective Epoxidation of Allylic Alcohols.

雖然VO(OⁱPr)₃- hydroxamic acid 7 在不對稱烯丙基醇環氧化反 應有良好的選擇性，但對於單取代烯丙基醇環氧化反應選擇性及速率 過低的問題，他們嘗試以具有 C₂-對稱的 hydroxamic acid 8 取代原有 的mono-hydroxamic acid 7。他們認為 hydroxamic acid 8 因具有二個 氫氧醯胺基，因此比 7 更能滿足 VO(OⁱPr)₃的配位需求而更有效率營 造出掌性的催化環境。如他們所預期的VO(OⁱPr)₃-bishydroxamic acid

8 催化系統對單、雙及多取代的烯丙基醇環氧化反應選擇性及速率過

低的問題都成功的克服，對於單取代的烯丙基醇環氧化後可得到 62-68 %的產物 ( 60-102 hr )，且鏡像選擇性高達 94-96 % ee¹⁴，流程 五。

N O

O

N

O 2-naphthyl 2-naphthyl

1 mol %VO(OⁱPr)₃ Ph

Ph OH

Ph

Ph O OH 48hr, 96%, 95% ee

R

OH

R

O OH 60-120hr, 75-82%, 76-87% ee R= aryl, alkyl.

7

0^oC, ^tBuOOH, CH₂Cl₂ OH

流程五.Chiral Amino Acid Derived Bishydroxamic Acid-VO(OⁱPr)3 Catalyzed Diastereoselective and Enantioselective Epoxidation of Allylic Alcohols.

三、氧釩金屬錯合物催化芳香酚化合物氧化偶合化反應

高氧化態氧釩錯合物已知被大量用來作為催化芳香酚化合物氧 化偶合化反應，例如 VCl4或 VO(Cl)3 可以氧化性的將苯酚偶合成為 雙苯酚，而這種氧化性的碳-碳建生成的過程可能涉及到釩金屬單電 子的氧化還原反應，流程六¹⁵。

流程六.VOCl4 and VO(Cl)3 mediated oxidation of phenols.

汪炳鈞教授在 1999 年也發表以催化量 VO(acac)2 做為催化劑在

R= aryl, alkyl.

N

N

O Ph

Ph

O

Ph Ph

N

N O CPh₃

O CPh₃ O O

O O V

V OⁱPr

OⁱPr 8a

8b R₂

R₁ OH

R₁

R₂ O OH

R₁ O OH

48-72hr, 82-96%, 95-97 % ee

60-102hr, 62-68 %, 94-96 % ee 1 mol %VO(OⁱPr)₃

0 or -20^oC, ^tBOOH, CH₂Cl₂

R₁

OH

OH

OH

VCl₄ or VO(Cl)₃ CCl4

OH

OH

OH OH

+ + HO

8 : 4 : 1

氧氣下，可將 2-萘酚衍生物氧化成雙 2-萘酚衍生物，在室溫下約 24 小時可得到大於90% 偶合產物 ¹⁵，流程七。

流程七.Aerobic OxidativeCoupling of 2-Naphethol Catalyzed by VO(acac)2.

基於氧釩錯合物對2-萘酚衍生物的高度氧化性偶合能力，我們實 驗室將乙醯丙酮 ( acac ) 配位基置換成掌性的萘酚亞胺或取代的亞 柳胺基酸衍生希夫鹼 ( Shiff base ) 配位基，合成掌性氧釩錯合物 9-12 (圖一)，應用在不對稱 2-萘酚衍生物氧化性偶合反應。

圖一. A Series of Chiral Tridentate N-Salicylidene Vanadyl Catalysts For Asymmetric Aerobic Oxidative Coupling of 2-Naphethol Derivatives.

在 9-12 中以萘環內向性的 endo-naphthalidene-Valine 12 做為催

cat VO(acac)2, O2

CH₂Cl₂,

OH 24hr

OH OH

90%

N O

R O V O

O

N O

R O V O O

N O

R O V O

O

N O

R O V O

R₁ O R₂

R= ^tBu, ⁱBu, ⁱPr, methyl, Bn etc.

R₁= ^tBu, adamantyl, Br.

R₂ = H, methyl, OMe, Br, NO₂ etc.

endo-naphthalidene 9 linear-naphthalidene 10

exo-naphthalidene 11 3, 5-disubstituted 12

化劑時能誘導出最佳的偶合選擇性，對於3, 3-、6, 6-、7, 7-取代的 2- 萘酚偶合產物可誘導出35-68 % 鏡像超越值，流程八 ¹⁷。

流程八. The Rresults of the Endo-naphthalidene-Valine 12 Catalyzed Oxidative Coupling of 2-Naphethol Derivatives.

Gong 在我們發表首次以有氧性氧化反應合成掌性 2-萘酚衍生 物後，以雙苯酚 ( biphenol ) 模擬修飾我們的催化系統成為具有 C2

對稱性的雙亞柳胺基酸衍生物 13 或 14，在以我們實驗室調整出的最 佳反應條件下 ( optimal condition ) 對 7, 7-雙烯丙基-2-萘酚衍生物的 偶合有最佳的鏡像選擇性 ( 92-98 % ee )，流程九 ¹⁸。接著我們以(+)- 樟腦菘酮酸 ( (+)-ketopinic acid ) 衍生之亞胺雙縮酸氧釩錯合物 15 做 為不對稱2-萘酚衍生物氧化性偶合反應的新類型催化劑系統，針對不 同種類的2-萘酚衍生物之不對稱氧化性偶合反應，我們發現其偶合選 擇性有明顯的提升 ( 42-87 % ee )，而特別對 3-推電子取代的 2-萘酚 有最佳的立體選擇效應，但對於 3-拉電子取代的 2-萘酚，釩錯合物

5 mol% vanadyl catalysts, O₂ CCl₄,

OH 24hr

OH OH

N O

O V O O

endo-naphthalidene 12

R₃ R₃

R₂ R₁ R₂

R₁ R₂

R₁

R₃

R₁, R₂, R₃ = H, 82%, 51% ee R₁, R₂ = H, R₃ = OMe, 51%, 50% ee R₁= Br, R₂, R₃ = H, 92%, 51% ee

15 幾乎沒有反應活性，流程十

流程九. C2-Symmetric Bis-tridentate N-Salicylidene Vanadyl Catalysts For Asymmetric Oxidative Coupling of 2-Naphethol Derivatives.

流程十. Asymmetric Oxidative Ccoupling of 2-Naphethol Derivatives by the

N-Ketopinidene-based Vanadyl Dicarboxylates 15.

四、氧釩金屬錯合物催化硫化物氧化反應及亞楓化合物之氧化性不對 稱動力學解析反應

掌性氧釩錯合物也被廣泛的應用在不對稱硫化物氧化，生成具有

5 mol% catalysts, O₂ CCl₄,

OH 24hr

OH OH

N O

O V O

O V O

O O

N O

O V O

O V O

O

92%, 57% ee O 90%, 98% ee

13 14

N O

O O V O O

OH OH R₁

R₁ 5 mol% catalysts, O₂

CCl₄ OH

R₁

R1= H, OMe, Ph₂COH 84-87 % ee 15

光學活性的亞楓化合物 ( sulfoxide )。其中由 C. Bolm 發展出以掌性 胺基醇衍生之希夫鹼與 VO(acac)2以簡易的程序直接混合生成催化劑

16，並與過氧化氫水溶液 ( H

流程十一. Asymmetric Sulfide Oxidation Catalyzed by Vanadyl-Shiff Base Catalyst.

更進一步的催化劑 16 可以用做亞楓化合物知氧化性不對稱動力 學解析， F. W. Jackson 將希夫鹼上的^tBu-取代基置換成為拉電子性的 碘基 ( iodo- ) 16a，在與 VO(acac)₂直接混合後同樣以過氧化氫水溶 液做為氧化劑，在二氯甲烷兩相系統室溫下反應，可選擇性的氧化消 旋化 ( racemic ) 亞楓成為 sulfone，若將氧化轉換率 ( conversion ) 精 確的控制在45-50% 時，回收的亞楓其光學純度高達 96-99% ee，流 程十二²¹。

Ar S

1.2 mol%Schiff base 1 mol% VO(acac)₂

H₂O₂, RT, CH₂Cl₂ Ar S O^-

+

85-96% ee 80-92 % yield

HO HO N

16

流程十二. VO(acac)2-Shiff Base Catalyzed Asymmetric Oxidative Kinetic Resolution of Racemic Sulfoxides.

五、氧釩錯合物媒介催化 hetero Diels-alder 反應及 Mukayaima 醛 醇加成反應

A. Togni 在 1990 年首次發表掌性正四價β-雙酮基氧釩 (β -diketonate oxovanadium ) 錯合物應用在不對稱 Hetero Diels-Alder 反 應，他利用具光學活性之樟腦 ( camphor ) 衍生之β-雙酮基化合物和 VO(SO4)·5H2O 在乙醇水溶液中加入三乙基胺反應或是與 VO(acac)2

在甲苯溶劑中迴流生成氧釩錯合物 17，並以其為路易士酸催化醛類 與活化之雙烯 ( Danishefsky dienes ) 之 [4+2] 環化加成反應。樟腦 衍 生 之 氧 釩 錯 合 物 17 其 可 能 有 下 列 三 種 幾 何 結 構 ： cis-18 、 trans-exo-18 及 trans-endo-18，而根據 EPR 及 X-ray 分析其幾何結構

為 cis-18，圖二。以 5mol % 的催化劑 18 催化 Danishefsky 雙烯和苯 甲醛 [4+2] 環化加成反應。其非鏡像立體選擇性達 90 %以順式產物 ( syn ) 為主、而鏡像選擇性達 85% e e，流程十三。但此系統對於和

ArS

1.2 mol%Schiff base 1 mol% VO(acac)₂

H2O2, RT, CH2Cl2

ArS O^-

+

96-99% ee

41-50 % recovery OH I

OH N

I O^-

+ ArS

O O

60-50 yield

16a

醛類等電子性之亞胺則無法反應，此系統以EPR、¹³C 及 ¹⁴N NMR 研 究證明醛類配位至 camphor 衍生之氧釩錯合物只能從氧釩雙鍵的 trans 方向，而亞胺則從 cis 方向配位，因此此系統只適合應用在不對

稱 Hetero Diels-Alder 反應，但卻是第一個掌性正四價氧釩錯合物應 用在不對稱的催化反應²²。

圖二.The Possible Geometries of the Chiral VO(HFBC)2.

流程十三. Hetero Diels-Alder Reaction of the aldehydes and Danishefsky Dienes.

我們實驗室以VO(SO4)·3H2O 做為催化劑前驅物與 2,2'-聯苯雙酚 ( 2,2'-biphenol ) 及三乙基胺之加熱乙氰溶液反應生成之催化劑成功

OMe

Me Me Et₃SiO

+

O H Ph

1. 5mol% 18 toluene, -78^oC

2. H⁺

O

O Me

Me Ph

90%, d.s. = 99%, ee = 85%

R O

O V

O R

O

O

R O

O V O O

O R

R O

O V

O

O R O

cis-18 tran-exo-18 tran-endo-18

O R

O

R O

O V O

2

17a : R = C₃F₇ 17b : R = CF₃ 17c : R = Ph VO(acac)₂

Et₃N, EtOH/H₂O VOSO₄.5H₂O

的催化Mukayaima 醛醇加成反應；以苯甲醛及γ-丁酸內酯衍生之矽 烷基半縮醛在-20^oC 下反應 12 小時可得 49%產率，而非鏡像立體選擇

entry R enol silane d. r.(anti/syn) yield,

%

1

Ph

OTMS

91/9 93

2 4-NO

C

H

76/23 100

3

^{80/20 86}

4 Ph(CH

)

72/28 74 5 c-C

H

60/40 78 6 Ph

OEt

--- 91

7

OEt

--- 62

8 OTMS

42/58 73

表一. Aldol reactions between aldehydes and enol silanes catalyzed by biphenolate-oxovanadium(IV) complexe.

O O V O

NMI

NMI 20 mol%

+ RCHO + OTMS

R₃ R₁ R₂

CH₂Cl₂

-20^oC R OH

R₁ R₂ R₃ O

性達24/76 ( syn/anti )。而當以 N-甲基咪唑 ( NMI ) 代替三乙基胺時 以4-硝基苯甲醛和γ-丁酸內酯衍生之矽烷基半縮醛在-20^oC 反應 6 小 時可定量得到加成產物，和其他芳香醛類反應產率可達 70-90%，非 鏡像立體選擇性最高可達9/91(syn/anti)²³，表一。

我們也意外發現 VO(acac)₂在溫和的條件下可亦催化 Mukayaima 醛醇加成反應，其催化芳香醛類與γ-丁酸內酯衍生之矽烷基半縮醛 可得到適當的產率及非鏡像立體選擇性，其並可做為催化劑的前驅 物。在與 (R)-O-Acetyl-mandalic acid 生成之催化劑於-78^oC 下催化苯 甲醛與γ-丁酸內酯衍生之矽烷基半縮醛加成之反應可得到 78%產率 及6/94 ( syn/anti )非鏡像立體選擇性，而鏡像超越值達 41%。

六、氧釩錯合物催化之親核性醯基取代反應: 含 N, O, S-親核劑之醯 基化取代反應 ²⁴

因 為 釩 氧 雙 鍵 之 s π 電 子 會 因 共 振 離 去 而 形 成 兩 性 離 子 ( amphoteric ) 的特性，我們認為如果將氧釩錯合物與酸酐結合後，

可以生成高度活性的釩金屬-雙酸酐衍生物，其可以做為含 N, O, S- 親核劑之醯基化反應試劑，在經由親核性加成後，得到醯基化產物同 時去除一分子酸，而使得催化劑再度生成而進行下一個催化循環，流 程十四。

流程十四. Proposed Equilibrium Between an Amphoteric Vanadyl Species and an Anhydride in the Catalytic Acylation of an Alcohol.

在我們初步研究中以多種類型的氧帆錯合物包括 VO(Cl)₂、 VO(OTf)₂、VO(acac)₂、VOSO₄、V(Cl)₃、V (OTf) ₃等與多種酸酐混合，

對模式化親核劑2-苯基乙醇 ( 2-phenyl ethanol ) 進行醯基化取代反 應。我們發現當使用 1 mol% 的氧釩催化劑催化 2-苯基乙醇乙醯化反 應，以VO(OTf)₂的催化活性最佳 ( 30min, 98% )，而非氧釩錯合物如 V(Cl)₃、V (OTf) ₃等卻無法催化此反應，間接證實了上述氧釩雙鍵兩 性離子的特性活化了酸酐的預測。另外也因為 VO(acac)₂也表現出良 好的催化活性，因此排除了抗衡離子共催化 ( acid co-catalysis ) 的問 題。而除了醋酸酐之外其他的酸酐如芳香基、環狀酸酐、大取代基酸 酐等都可以應用在 VO(OTf)₂催化的醯基取代反應，但是一般而言針 對較大取代的酸酐反應活性較差。而最重要的，反應完全之後產物無 須純化，只需要以微鹼性水溶液洗滌副產物酸類，並且催化劑可以從 洗滌完的水層中回收繼續利用，表二。

V XO

X V+

O^- X X

[R'C(O)]₂O

V X O X

O R' O

O R'

V X O X

O R' O

O R'

O R H

-V(O)X₂ - R'CO2H R'

O O R

entry VOL

time (h) yield,

% 1 VO(acac)

R’= CH

5 85

2 VOSO

24 92

3 VOCl

7.5 94 4 VO(OTf)

0.5 98 5 VCl

24 trace 6 V(OTf)

24 trace 7 VO(OTf)

R’= CF

3 98 8 VO(OTf)

R’=

Pr 1 98 9 VO(OTf)

R’=

Bu 11 99 10 VO(OTf)

R’=

BuO 28 95 11 VO(OTf)

R’= Ph 26 92 12 VO(OTf)

R’= succinic 42 93 13 VO(OTf)

R’= Phthalic 96 75

表二. Catalytic acylation of primary 2-phenyl ethanol with various anhydrides in the presence of various vanadyl species.

而對多官能基化合物的共識性方面如 alkene、 ester、 lactone、

ketone、 imide、 acetonide 及 lactol 等應用在 VO(OTf)₂催化的醯基 取代反應皆沒有副反應的發生，而對於酸敏感的官能基如 acetonide

R' O

O R' O

Ph OH + R'

O

O R'

O 1 mol % VOL_n CH₂Cl₂, rt.

Ph O O

R'

等也都沒有發生水解的問題，另外對水溶性的多羫基化合物如醣類甚 至於環胡精 ( β-cyclodextrin ) 也能在以醋酸做為溶劑的條件下進行 醯基取代反應。值得一提的，硫醇類化合物在高氧化態金屬存在時通 常會伴隨氧化成disulfide 的現象在此條件下也沒有觀察到，而對胺基 的 醯 基 取 代 反 應 其 反 應 速 率 極 快 ， 即 使 大 取 代 的 雙 異 丙 基 胺 的 pivalation 也能在 3 小時內完成，表三、四。

entry substrate

（product） time, h yield,

%

1 PhCH=CHCH

OH 3.5 (72) 98 (85) 2

Ph(CH

)

OH 10 (24) 97 (97)

3

HO

1 (96) 97 (84)

4

XH

X = O, X = NH, X = S

5 (30) X=O 8 (42 ) X=NH

40 (90) X=S

99 (99) 99 (99 ) 99 (98)

5 (i-Pr)

NH 3 97

6

12 (24) 99 (95 )

a 1.5 equiv of anhydride was used. ^b Isolated yields. ^c The data in parentheses correspond to pivalations and benzoylations, respectively.

表三. VO(OTf) Catalyzed Acetylation, Pivalation and Benzoylation of Alcohols.

R XH

O

R' O R'

O

X R' O 5 mol%

VO(OTf)₂

+ R

R' = Me, (a), C(CH₃)₃,(b)

CH₂Cl₂

entry substrate^a （product） time, h yield,^b %

1

OH

OC(O)Ph 0.5 (48) 99 (99)

2 _Ph ^OMe

OH

O

2 (3) 96 (95)

3

H₂N OMe O t-Bu

0.5 (1.5) 100 (85)

4 _O

O Ph

OH

6 (12) 100 (100)

5 ^O

O O

HO O

O H

H 49 75

6 _O

OH OH

HO N

NH O

O 96^e 90

7 Glucose^d 72 95

8 　β-cyclodextrin^d 96 90

9 ^OH

OH

* 3(48) 95 (90)

10 H₂N OH t-Bu

*

2 (15) 60 (97)

a 1.5 equiv of anhydride was used. ^b Isolated yields ^c The first date parentheses represent benzoylation .

d Asterisk signifies the reactive site.

表四. Acylation and Benzoylation Catalyzed by VO(OTf)2 with Various Substates.

七、氧釩錯合物催化之親核性醯基取代反應: 酯基交換反應

我們實驗室發展之氧釩錯合物催化劑在二甲苯迴流環境下，可應 用在酯類化合物與醇類的酯基交換反應。我們以催化量5 mol % 的多

R XH

O

R' O R'

O

X R' O 5 mol%

VO(OTf)₂

+ R

R' = Me, (a), C(CH₃)₃,(b)

CH₂Cl₂

種 氧 釩 催 化 劑 在 二 甲 苯 迴 流 環 境 下 ， 進 行 ethyl 4-N, N-dimethylaminobenzoate 酯類化合物 19 與具 β 支鏈之一級醇 20

( 2-ethyl-1-hexanol ) 的酯基交換反應，我們發現 VO(Cl)

entry M(O)mXn time （hrs） yield （%）

1 V(O)(OTf)2-(H2O)x 67 83

2 V(O)(OTf)2-(THF)2 24 81

3 VOCl2-(H2O)x 72 90

4 V(O)Cl2-(THF)2 23 96

5 V(O)(acac)2 168 71

6 V(O)(OAc)2 52 91

7 V(O)(OEt)2 96 11

8 V(O)Cl3/VCl3 96/96 43/28

表五. Vanadyl Speices Catalyzed NAS (Transesterification) of Ethyl 4-Dimethylaminobenzoate 19 by 2-Ethyl-1-Hexanol 20.

其中當 VO(Cl)₂以 THF 錯合之錯合物做為催化劑時，有最佳的 催化活性。同時我們也發現V(Cl)₃並不具有催化活性，再次顯現出氧 釩雙鍵兩性離子的特性，也就是具兩性離子特性的 VO(X)₂在反應過 程 中 活 化 的 酯 基 進 而 產 稱 部 份 游 離 化 ( partially ionized ) 的

N

O O

+ HO

Dean-Stark xylene cat. 5 mol %

N

O O

19 20

VO(X⁺)，而 VO(X⁺) 誘導了酯基上 sp²碳的部分正電性發展進而使的 另一醇類分子親核性加成，加上在對甲苯溶劑中迴流的高溫條件使得 沸點較低的甲醇揮發，反應不可逆向產物方向進行。其可能的催化循 環如流程十五所示。

流程十五. The Possible Catalytic Cycle of Vanadyl (IV) Species Catalyzed Transesterification of Methyl or Ethyl Esters by Protic Nucleophiles.

八、掌性氧釩錯合物在光激發 DNA-特定序列切割之應用²⁶

五 價 氧 釩 錯 合 物 也 被 用 作 為 DNA 的光激發切割試劑例如 ammonia peroxo vanadate-bipyridine 錯合物，一般這個反應光激發切 割反應的機制涉及到peroxo vanadate-bipyridine 錯合物本身釋放出的 單重態氧 ( single oxgen, ¹O₂ ) 做為氧化劑氧化 DNA 分子造成斷裂。

而我們實驗室掌性萘環內向性氧釩錯合物endo-naphthalidene 12 對腸 噬菌體 ΦX-174 ( supercoiled Coli phage, form I ) 超螺旋環狀質體

V O L X O L R OCH₃

+ X V

O L X O L R OCH₃

+

X

RCO₂R' RCO₂CH₃

V O L X O L R OR'

+

X

+ HOCH₃

V O L X O L R +OCH₃

X

OR' V

O L X

O L R + OCH3

X

R'OH

V O L X O L R OCH₃

+

X

R'O H

DNA 能有極佳的光解纏繞或切割效果。當我們以小於 10 µM 的 endo-naphthalidene 12 DMSO 溶液與 3.7 nM 超螺旋環狀質體 DNA 混 合後施以15 W 的紫外光 ( UV light, >315 nm ) 照射 15 分鐘，以誘導 光激發切割效應，我們發現超螺旋環狀質體 DNA 被解纏繞成環狀 ( circular, form II ) 或是再被更進一步切割成線性 ( linear, form III )，

圖三。

圖三. Photocleavages of ΦX-174 (3.7 nM per strand) with varying pendant R groups of vanadyl(V) complexes 9 (5 mM) for 6 min in 10 mM phosphate buffer (pH 6.9).

Photocleavage products were analyzed by agarose gel electrophoresis. Lane 1, control.

在endo-naphthalidene 12 的衍生物中我們發現當 α-胺基酸的側鏈 是烷基或芳香基取代時特別是苯丙氨酸 ( phenylanaline ) 有最好的 效果，而當用異原子取代的α-胺基酸的側鏈如組織氨酸 ( histidine )、

絲氨酸 ( serine )、酥氨酸 ( threonine )、色氨酸 ( tryptophan )、酪氨 酸 ( tyrosine ) 等衍生物其切割效果較差。我們藉由很多的對照實驗

N

O R

O V O endo-naphthalidene 9O Form III

HO HO

OH

N NH H N

Form II

Form I

來釐清此DNA 切割可能的反應機制，例如加入 H2O2、NaN3 ( single oxgen quencher )、NaBz ( radical quencher ) 及氧氣，我們發現即使在 無氧條件下 endo-naphthalidene 12 對於 DNA 切割在經由照光激發後 的切割效果是遠大於其他添加物或沒經由光激發的控制實驗 10 倍以 上，也因為如此我們也能將自由基或單重態氧參與切割的可能性排 除，並間接證明光激發誘導的反應機制，圖四。

圖四. Effects of co-oxidants and quenchers on the photocleavages of ΦX-174 (3.7 nM per strand) by phenylanaline derived complex 9 (5 mM) for 6 min. The additives, including H2O2, NaN3, and NaBz, are all at 50 mM concentration. Lane 1, control.

除了超螺旋環狀質體DNA 之外，低濃度 ( 1-5 µM ) 的苯丙氨 酸衍生endo-naphthalidene 12 對於 27 個核苷酸組成的 HIV-27 DNA ( 5 µM ) 在無氧的條件經光激發誘導能辨識 HIV-27 DNA 的特定序列而 選擇性的切割在球狀 ( bulge, C22-T23 ) 的位置，而不會切割髮夾狀 ( hairpin loop, C12-G19 ) 的位置。而我們預測 endo-naphthalidene 12 對於HIV-27 DNA 這樣高的特定序列選擇性效果，應該來自於其械型

N

O

O V O O Ph

9 Form III

Form II

Form I

H2O2 NaN3 NaN3 NaBz NaBz O2 degassed

圖五. Selectivity profile of HIV-27 DNA (5 µM) photocleavage by vanadyl(V) complex 9 (5 µM). Cleavage products followed by piperidine treatment were analyzed on a 20% denaturing polyacrylamide gel (7 M urea). Lane 1, DNA control with photoirradiation; lane 2, Maxam-Gilbert G marker.

的結構 (wedge) 與大小恰好能夠有效的鉗合 ( intercalated ) 在 bulge 二級結構而不會鉗合到hairpin loop 二級結構。而 endo-naphthalidene

12 本身的萘環平面結構能與 G9-C22 的鹼基配對形成所謂的芳香環

5 ' 3 '

G C

C G

A T

G C

A T

G C

A T

G C

C G

C T

G G

G A C T

T

1 7

H IV 2 7 D N A

b u lg e

h ai rp in lo o p

2 3 2 2

O N

O

O V O

O O CH₃ H

CH₃

9

G26

G19 G17 G16 G15

G11

G9

G4

UV Light: + + + - Control G 9 9

π-π 的電子堆疊效應進而使 12 鉗合進入 bulge 結構。更重要的，苯丙 氨酸衍生endo-naphthalidene 12 其 α-胺基酸的側鏈的芐基 ( benzyl group ) 正好能與 A5-T23 堆疊而產生穩定的交互作用。最後因為 V=O 雙鍵是靠近C22-T23 的位置，經照光後形成兩性離子 (V⁺-O^-) 進而抓 取C22-T23 其中之一核醣上的氫原子而斷裂，圖五。

而經由分子模擬的計算我們發現苯丙氨酸衍生 endo-naphthalidene

12-Phen 的分子結構如預期一般可以完美鉗合入 DNA-27 的 bulge 結

構並且經由理論計算及實際量測 12-Phen 經 UV 光激發的半生期躍遷 吸收光譜 ( transient absorbsion, τ = 1.54 µs )，強烈顯示出光激發後連 續的異構化 ( tautomerization ) 造成配位仔至釩金屬的價電核轉移行 為 ( LMCT )，生成菎萘酮甲烯-氫氧基釩 ( o-quinone-methide V-bound hydroxyl ) 12-Phen A，而氫氧基釩上的氫氧基再對 C22-T23 進行切割 反應，圖六。

圖六. Proposed species upon photoactivation of 9 and temporal evolution of transient absorption spectra for complex 9 (absorbance ~ 1.2 at 400 nm) in aqueous DMSO (50%) at a pumpprobe delay time of (a) 0, (b) 0.9, (c) 1.8, (d) 3.5, (e) 5.5, (f) 11 µs.

Inset: The decay profile of the transient signal at 520 nm.

O N

Ph O

O V O R O

R OH

*

O N

Ph O

O V OH

O R O LMCT with R

tautomerization hν 50% aq DMSO

τ: 1.54 µs 12-PhenA

-202468 10 12 14 16 18 0

5 10

500 550 600 650 700

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9

∆O.D./10-3

µs τ=1.54 µs

f a

∆O.D./10-3

λ/nm

第二節、氧鉬錯合物在有機合成及催化反應之應用 壹、背景

鉬金屬是所有形式生物體內必須的微量元素並且也是這些生命 體在生物合成循環中唯一被使用具有 4d 電子的金屬，因為鉬金屬在 海水中有很高含量 ( 10^-5gdm^-3 )，所以對生物體而言其為易於取得且 被用來作為生物合成的用途²⁷。但在地球生命體演化的早期，似乎不 是那麼容易進入生物體體內，其原因乃是在早期鉬金屬是以非水溶性 的二硫化鉬 ( MoS2 ) 存在地表，隨著二硫化鉬緩慢的水解成水溶性 的氧化鉬鹽 ( MoO42- ) 最後進入地球的水系而隨著演化的過程被生 物體吸收及利用²⁸。鉬金屬對生物體的必要性最早被發現且證實的例 子是在植物的固氮作用中 ( nitrogen fixation )²⁹ 扮演活性位置的金屬 中心，而藉由對許多動物的飲食及代謝研究中發現鉬金屬對於人類、

動物、植物甚至到低等有機體的正常生長及健康是完全必須的。

另 外 在 許 多 生 物 體 內 酵 素 中 如 六 碳 酸 及 乳 酸 黃 嘌 呤 氧 化 酶 ( hepatic and lactic xanthine oxidase ) 以分子光譜證明 ( atomic spectroscopy ) 鉬金屬的存在³⁰，到目前為止大於40 種的酵素的反應 中心涉及到鉬金屬催化的與碳、硫、氮、硒有關的生化循環反應³¹。 而 這 些 酵 素 當 中 鉬 金 屬 所 催 化 的 淨 反 應 通 常 與 氧 原 子 轉 移 有 關 ( oxygen atom transfer, OAT ) 例如 DMSO 還原成 DMS、sulfide 氧化

成sulfate、醛類氧化至酸、硝基還原成氰類等³²。一般來說，含有鉬 金屬酵素的一系列家族如DMSO 還原酶家族 ( DMSO reductase )、

硫醚氧化酶家族 ( sulfide oxidase )、黃嘌呤氧化酶家族、硝基氧化酶 ( nitrate oxidase )、醛類氧化還原酶 ( aldehyde oxido-reductase ) 有共 同相似的結構中心，以喋呤 ( pterin ) 上的雙硫基 ( dithiolene ) 連接 的鉬金屬中心”鉬喋呤( molybopterin, MPT )”，該結構也經由 X-Ray 單晶繞射解析所證實，並且在所有的例子當中都涉及到氧鉬金屬的功 能 ( Mo=O )³³，圖七。當然除了生物體內的應用之外鉬金屬在有機合 成 及 工 業 化 學 上 也 扮 演 舉 足 輕 重 的 角 色 ， 例 如 烯 類 金 屬 合 反 應 ( olefin metathesis )、環氧化反應、醛基化反應 ( hydroformylation )及 氧化反應³⁴。

圖七. The Structures of Molybdenum Enzymes.

貳、烯類金屬合反應 ( olefin metathesis )

亞胺鉬錯合物 ( molybdenum imido complexes ) 在近年被大量應

HN N O

H₂N N H HN

O S

S

MolybdoPterin

OPO(OH)(OR)

R= H, nucleoside Mo

(MPT)

Mo S O

S S S

pterin ring pterin ring

DMSO reductase family

Mo S O

S Cys-Protein S

pterin ring

Sulfite reductase family

O

Mo S S

OH₂ S pterin ring

Sulfite reductase family

O

Mo S S

S S S

pterin ring pterin ring

Nitrate reductase family

Cys-Protein

用在烯類金屬合反應 ( olefin metathesis ) 相關之有機合成反應，須多 芳香基亞胺鉬錯合物被合成出來並用來做為不對稱開環化烯類金屬 合反應 ( ring-openning metathesis, ROM ) 或合環化烯類金屬合反應 ( ring-closing metathesis, ROM )³⁵。在1996 年 Grubb 教授首先合成出 掌 性 雙 酚 衍 生 的 亞 胺 鉬 錯 合 物 19 並 應 用 在 消 旋 化 類 丙 烯 醚 類 ( allylic ether ) 的 不 對 稱 光 學 對 拆 離 解 析 ( asymmetric kinetic resolution )，這種不對稱合環化烯類金屬合的應用對消旋化類丙烯醚 類選擇性的合環後，可得到56% ee 的四氫呋喃合環產物，而回收的 類丙烯醚可達92% ee 的光學對拆離解析效果。另外掌性雙萘酚衍生 的亞胺鉬錯合物 20 對消旋化三類烯丙基醚同樣利用不對稱合環化烯 類金屬合反應，能夠進行去消旋化 ( desymmetric ) 不對稱合環化反 應，並得到近乎定量及光學純度的pyran (98%, 99% ee)³⁶，流程十六。

流程十六. Ring-closing Metathesis: Chiral Mo-complexe Catalyzed Asymmetric Kinetic Resolution and Dissymmetric Reaction.

CH₃ R O

rec

5 mol% 19 toluene

-25^oC

CH₃ R O O

H₃C R +

63 %, 56% ee 32 %, 92% ee

O O

tBu

tBu Mo

N

iPr Prⁱ

Ph 19

CH₃ H₃C

Si 2 mol% 20

net 60^oC, 4h

SiO

CH₃ 98%, >99% ee

O O Mo

N

iPr

iPr

Ph 20 R

R

參、不對稱選位性烯丙基取代反應

Mo(CO)6與掌性 1, 2-環己烷衍生之吡啶混合而成的錯合物 21 可 催化碳酸酯保護的取代丙烯醇之不對稱丙烯化反應，在以200W 的微 波促進下丙二酸甲酯鈉對碳酸酯保護的取代丙烯醇進行去保護性的 加成反應，產率高達 95% 而鏡像選擇性则達 99% ee。有趣的是此結 果 與 palladium 催 化 的 丙 烯 化 反 應 有 互 補 的 選 位 性 結 果 ( less substituted product )，鉬金屬的選位性是以取代烯丙基化合物取代基 較多的位置進行加成³⁷，流程十七。

流程十七. Chiral Molybdenum Complexes Catalyzed Stereo- and Regio-Selective Allylation of the Carbonate Protected Cinnamate.

肆、轉硫化反應 ( sulfur transfer reaction )

四硫化鉬 ( tetrathiomolybedates ) 是已知極佳的轉硫化反應試 劑，其可媒介雙硫化反應 ( disulfide formation ) 及 硫醇類對鹵素化 合物之取代反應 ³⁸。Chandrasekaran 曾經報導利用 2.0 當量的芐基三

Ph O O

O 4 mol% Mo(CO)₆, 21 CH₂(CO₂Me)₂, BSA 200 W-microwaves

THF, 5-15 min., rt. Ph O

OMe O

MeO

Ph

O OMe O

+ MeO

39 : 1

95%, > 99% ee NH HN

O O

N N OMe MeO

21

乙基四硫化鉬 [(PhCH2NEt2)2MoS4] 直接將異硫氰化物 ( thiocyanate ) 還原反應成硫醇進而直接生成雙硫化物。其反應的機制涉及 MoS42-

與異硫氰化物上的硫原子鍵結並消去甲氰陰離子 ( CN^- )，接著藉由 鉬金屬本身的還原 ( Mo(VI)-Mo(IV) ) 生成四價鉬與雙硫化物錯合 物，最後經由雙硫化物的釋放而再次得到芐基三乙基四硫化鉬 ³⁹，流 程十八。

流程十八. Reductive Dimerization of Thiocyanates and Proposed Mechanism.

芐基三乙基四硫化鉬不但可以媒介雙硫化物的生成同時也可以 還原性的斷裂雙硫鍵，他們發現兩種雙硫化物經與芐基三乙基四硫化 鉬反應後，可得到混合的雙硫化物，因此研判反應的過程涉及雙硫鍵 的斷裂，經還原斷裂得到的硫醇可以用Michael acceptor 加以捕捉進 行α, β-不飽和醛銅類之 1, 4-加成反應，因此從雙硫化物可以一鍋化

40

SCN [(PhCH₂NEt₃)₂MoS₄]

CH₃CN, rt. S S

Mo S S

S^- S^- VI

+ 2R-SCN Mo

S S

S S VI RS RS

+ 2CN^-

Mo RS RS

S S IV S S

MoS₄^2-

Mo₂S₄^2- + RSSR

流 程 十 九 . Disulfide Exchange Reaction and Reductive Tandem Sulfur Transfer/Michael Addition Mediated by [(PhCH2NEt3)2MoS4].

到目前為止鉬金屬已經催化的環氧化反應如同氧釩錯合物一般 被廣泛的研究及應用在有機合成上 ^{11, 34}，但是異位環硫化反應 ( episulfidation ) 的研究卻只有鉬金屬錯合物在文獻上被報導過。

Bargon 曾經發表雙硫鉬錯合物 22 以元素硫 ( S₈ ) 作為轉硫試劑催化 環狀烯類之異位環硫化反應，雙硫鉬錯合物 22 是以鉬酸鈉作為起始 物與sodium diethyl dithiocarbomate (NaS₂CNEt₃) 混合生成雙氧鉬錯 合物 22-1 隨後加入三苯基磷進行氧鉬鍵的去氧反應而生成空氣敏感 性的 22-2，最後 22-2 在丙酮中加熱迴流以元素硫置換成雙硫鉬錯合 物 22，流程二十。當 22 與 (E)-環辛烯以 1:1 比例混合可得到近乎定 量的異位環硫醚及回收42% 的 22-2。因此知道在催化的循環中 22-2 會從新生成並且 22-2 也會被 S₈再氧化成 22，是故以 22-2 做為此異 位環硫化反應是可行能的。果然以 7 mol% 22-2 做為催化劑在 0.25 當

PhS SPh +

O

O

CN

[BnNEt₃]₂MoS₄

O

O

CN PhS

PhS PhS

81%

81%

86%

[BnNEt₃]₂MoS₄ CH₃CN, rt.

BnS SBn+ PhS SPh+ PhS SBn 1 : 1 : 2 BnS SBn + PhS SPh

量的S8存在下加熱的條件可使 (E)-環辛烯環硫化 ( 69-87% )，但也 因為加熱的關係部份的 (E)-環辛烯異構化成為熱力學穩定的 (Z)-環 辛烯⁴¹，流程二十一。

流程二十. The Synthesis of Disulfur Molybdenum Complex.

流程二十一.Episulfidation of (E)-Alkene Catalyzed by Disulfur Molybdenum Complex.

可能的催化循環由第一步 22-2 被 S₈氧化成 22，22 扮演轉硫試劑 將烯類環硫氧化形成單氧單硫鉬錯合物 23，23 亦可做為轉硫試劑氧 化烯類而回到第一步 22-2 而完成催化循環，圖八。

Na₂MoO₄ NaS₂CNEt₃

HCl, rt. Mo

O O S S Et₂N

S S

NEt₂

Mo O S S S Et₂N

S

NEt₂

PPh₃

Mo O S S Et₂N

S S

NEt₂ S S₈ S

acetone reflux

22-1

22-2 22

Mo O S S Et₂N

S S

NEt₂ S

S

22

CH₂Cl₂ rt, 4h S

Mo O S S S Et₂N

S

NEt₂ 22-2

H₂C

S₈(0.25 eq) 0.07 eq 22-2

acetone reflux n +

n=1 n=2

69% 20%

87% 10%

H₂C S n

圖八. Proposed Catalytic Cycle of the Episulfidation of Alkene Catalyzed by 22.

而 22 也被用來做為異氰化合物 ( isonitrile ) 轉硫化反應的催化 劑，當以 10 mol% 22 做為催化劑在 0.25 當量的 S₈存在下可以將異 氰化合物轉換成硫異氰化合物 ( isothiocyanate, 72-94% )。其可能的催 化循環與異位環硫化反應相似，最重要的因為元素硫 S₈ 在地表含量 豐富且價格便宜，在環保或經濟上都能符合綠色化學的要求，值得有 機化學家深入探討⁴²，圖九。

圖九.

Proposed Catalytic Cycle of Direct Synthesis of Isothiocyanate Catalyzed by 22.

Mo O S S S Et₂N

S NEt₂

22-2 1/4 S₈

Mo O S S Et₂N

S S

NEt₂ S

S

22

Mo O

S S S Et₂N

S S

NEt₂ 23

H₂C n H₂C

S n

H₂C

n H₂C

S n

Mo O

S S S Et₂N

S

NEt₂ 22-2

1/4 S₈

Mo O S S Et₂N

S S

NEt₂ S

S

22

Mo O

S S S Et₂N

S S

NEt₂ 23

N C^- R

R N C S

R N C S N C^-

R