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愛滋感染者C 型肝炎治療之新進展

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Academic year: 2021

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愛滋感染者 C 型肝炎治療之新進展

黃于珊1  盛望徽1,2,3,4

台大醫院 1內科部感染科 2整合醫學科 3教學部

4台大醫學院醫學系

摘  要

愛滋病毒(human immunodeficiency virus, HIV)感染者合併慢性C型肝炎感染有較高的風 險發生肝硬化與肝代償不全 。C型肝炎舊有的治療方法為長效干擾素合併雷巴威林,但在 直接作用抗病毒藥物(direct-acting antiviral agent, DAA) 問世後,已取代干擾素成為C型肝炎 的治療首選 。DAA用於C型肝炎治療有良好的耐受性與方便性,且DAA在HIV感染者與非 HIV感染者的療效都同樣顯著,故所有合併HIV與C型肝炎病毒的感染者都應考慮接受DAA 治療 ,並且進行C型肝炎的治療前評估如病毒基因型檢測、肝臟纖維化檢查。對HIV感染 者而言 ,選用哪一種DAA之首要考量為與愛滋用藥間的藥物交互作用。開立DAA前應詳 查病人的既有使用藥物 ,檢視是否需調整藥物種類或劑量 ,愛滋用藥中比較可能會與DAA 互相影響的藥品為含ritonavir-或cobicistat等具有增效的蛋白酶抑制劑如darunavir/ritonavir或 elvitegravir/cobicistat、某些非核苷酸反轉錄酶抑制劑如efavirenz或nevirapine以及tenofovir disoproxil fumarate,使用這些抗愛滋藥物時需特別注意DAA的選用。給予DAA治療前也應 檢驗患者的肝腎功能 ,以確認是否需調整劑量或避免使用 。而在完成DAA治療後,仍應積 極監測患者是否發生C型肝炎的再次感染。

關鍵詞:C 型肝炎 (Hepatitis C)

人類免疫缺乏病毒 (Human immunodeficiency virus) 愛滋病 (Acquired Immunodeficiency Syndrome) 直接作用抗病毒藥物 (Direct-acting antiviral agent) 藥物交互作用 (Drug-drug interaction)

引 言

根據調查,臺灣愛滋感染者的C 型肝炎病毒 (hepatitis C virus, HCV) 帶原率約為 12% 1。與一 般族群相比,愛滋感染者得到急性C 型肝炎感染 後僅有5% 可自行清除 C 型肝炎病毒,絕大部分 的患者會成為慢性C 型肝炎感染者。此外,愛滋 感染者若合併慢性C 型肝炎且未接受 C 肝治療,

將更容易進展至肝硬化,患者發生急性肝炎、肝 代償不全及死亡的比例也較未合併C 型肝炎的愛 滋感染者明顯增加2, 3。因此、能夠消除愛滋感染 者身上的C 型肝炎病毒,對患者預後將有顯著的 好處。

C 型肝炎以往的治療方法為長效干擾素 (pegylated interferon) 合併雷巴威林 (ribavirin),

相較於非愛滋族群,這個組合用於愛滋感染者不

聯絡人:盛望徽 通訊處:臺北市中山南路7 號 台大醫院內科部

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但治療C 型肝炎的成功率較低、副作用也較大,

故許多醫師及愛滋感染者對接受C 型肝炎治療 的態度較為消極。近年來,直接作用抗病毒藥 (direct-acting antiviral agent, DAA) 的問世是 C 型肝炎治療的一大進步,DAA 治療 C 型肝炎成 效良好,耐受度也佳,大幅提升了愛滋感染者治 C 型肝炎的機會。本文針對愛滋感染者使用 DAA 治療 C 型肝炎的原則、藥物進展、副作用 與交互作用做介紹。

愛滋感染者之 C型肝炎治療原則

對 合 併 愛 滋 與C 型 肝 炎 病 毒 感 染 (HIV/

HCV) 的患者而言,接受高效能抗反轉錄病毒藥 物來治療愛滋病毒感染,雖然能改善CD4 淋巴 細胞低下造成的免疫不全,但患者仍然有較高 風險進展至肝臟纖維化,因此,治癒C 型肝炎 HIV 感染者而言是至關重要的,合併 HIV 與 C 型肝炎病毒感染的族群,應優先考慮給予 C 型 肝炎的治療。藉由全面將慢性C 型肝炎感染者 治癒,也可以避免C 型肝炎繼續在 HIV 感染者 間進一步傳播,即以治療作為預防(treatment as prevention)。

直接作用抗病毒藥物(DAA) 是目前 C 型肝 炎的治療首選,其出現提升了C 型肝炎治療的 耐受性與方便性,且DAA 對於 C 型肝炎的療效 HIV 感染者與非 HIV 感染族群都同樣顯著,

故所有合併HIV 與 C 型肝炎病毒的感染者都應 考慮接受DAA 治療,並進行治療前的評估如是 否合併B 型肝炎感染、C 型肝炎病毒基因型檢 測、肝臟纖維化檢查4

DAA 的機轉為干擾 C 型 肝 炎 病毒複製過 程,C 型 肝 炎 的 病 毒 蛋 白 質 包 括 4 個 結 構 蛋 (structural proteins) 和 6 個 非 結 構 蛋 白 (non- structural proteins);非結構蛋白包括 NS2、NS3、

NS4A、NS4B、NS5A 及 NS5B,功能與 RNA 複 製 有 關, 這 些 非 結 構 蛋 白 即 為DAA 抑制的對 象。從上市以來,此類藥物不斷進步,早期研 發之DAA 並非對所有 HCV 基因型都有效,且需 合併長效型干擾素和ribavirin 作為三合一療法,

目前主要的DAA 藥物則多屬全基因型 ( 即可抑 制基因型1 到 6 型的 C 型肝炎病毒 ),也不再需

要合併干擾素。在眾多DAA 中,選用那一種藥 物的考量包括:患者HCV 基因型、HCV 病毒 量、是否曾經接受過傳統干擾素或是DAA 之 HCV 治療、肝纖維化程度、是否有肝臟衰竭、

肝代償失調及患者的合併用藥。

HIV 感染者而言,與愛滋用藥間的藥物 交互作用為選用DAA 之首要考量。若欲使用 DAA 與患者現行的愛滋用藥不宜併用,可考 慮轉換其中一種藥物,不可因DAA 的治療而中 斷愛滋藥物使用。若因DAA 治療需求而調整愛 滋處方,建議在換藥後2 到 8 週檢測 HIV RNA 量以確認處方之有效性,並且在愛滋處方更改 兩週後才開始DAA 治療。當 DAA 治療結束,

若想換回原本之愛滋處方,則建議在DAA 停藥 兩周後再行調整,因為有些DAA 代謝時間長、

若太早換回原愛滋處方仍有藥物交互作用之疑 4。另外,在DAA 上市後,發現部分合併感 B 型與 C 型肝炎的患者在接受 DAA 治療後 出現B 型肝炎病毒再活化 (HBV reactivation),

患者的表現從無症狀HBV 病毒量上升、輕微肝 炎到肝衰竭皆有[5]。因此,合併 HIV 與 C 型肝 炎病毒感染者在接受DAA 之前,應確認是否同 時還合併B 型肝炎感染,並且在開始 DAA 治療 前接受完整且具有HBV 療效的高效能抗愛滋病 毒藥物處方,以避免B 型肝炎病毒再活化的情 形發生。以下分別敘述幾個複方DAA 藥物用於 HIV 感染者之注意事項。

一、Elbasvir/grazoprevir (Zepatier®賀肝樂 ) Elbasvir 為 NS5A 抑 制 劑,grazoprevir 則 NS3/4A 蛋白酶抑制劑,此藥物組合可治療 基因型第1 或 4 型的 C 型肝炎感染,其最常發 生的不良反應為疲倦(13%)、頭痛 (12%) 與噁 (9%)。因為 grazoprevir 為 NS3/4A 蛋白酶抑 制劑,較容易引起肝功能異常,故不能用於已 有肝代償不全的患者( 即失償性肝硬化,Child- Pugh B 或 C 等級 ),以免導致肝衰竭。在名為 C-EDGE COINFECTION 6的 試 驗 中, 總 共 有 218 位未曾接受過 C 肝治療的 HIV 與 HCV 共 病患者服用12 週的 elbasvir/grazoprevir,這些患 者在治療結束後12 週達到持續性病毒反應 (sus-

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tained viral response; SVR12) 的比率為 96%。因 為代謝途徑的交互作用,elbasvir/grazoprevir 不 建議與愛滋用藥中含ritonavir- 或 cobicistat 增效 的蛋白酶抑制劑、elvitegravir/cobicistat、非核苷 酸反轉錄酶抑制劑中的efavirenz、etravirine 或 nevirapine 併用。

二、Glecaprevir/pibrentasvir (Maviret®艾百樂 ) Glecaprevir 為 NS3/4A 蛋白酶抑制劑,pi- brentasvir 則為 NS5A 抑制劑,兩者皆為全基因 DAA,故此組合可治療所有基因型的 HCV。

此藥物較常見之副作用有倦怠、頭痛、腹瀉及 噁心。在EXPEDITION-2 試驗中7,收納了137 位未發生肝硬化與16 位具有代償性肝硬化的 HIV/HCV 患者分別接受 8 週或 12 週的 glecap- revir/pibrentasvir,試驗患者整體的 SVR12 比率 98%。因為 glecaprevir 為 NS3/4A 蛋白酶抑制 劑,故此組合亦不能用於已發生肝代償不全的 患者。

抗愛滋處方中含ritonavir- 或 cobicistat 增效 的蛋白酶抑制劑,會增加glecaprevir/pibrentasvir 血中藥物濃度,反之,efavirenz、nevirapine 則 會減少的glecaprevir/pibrentasvir 的濃度,故不 應併用這些抗愛滋用藥。另外,臨床研究發現 若與tenofovir alafenamide/emtricitabine/elvitegra- vir/cobicistat 同時使用,glecaprevir 和 pibrentas- vir 血中藥物濃度的時間曲線下面積 (AUC, area under curve) 皆會上升8,目前對於這樣的處方 組合是否會影響患者安全仍沒有定論,故使用 時應密切監測是否有肝毒性的發生。

三、Ledipasvir/sofosbuvir (Harvoni®夏奉寧 ) Ledipasvir 和 sofosbuvir 分 別 為 NS5A 與 NS5B 的抑制劑,此藥物組合可用於治療基因型 1、4、5、6 的 C 型肝炎感染,較常見的藥物副 作用包括疲勞、頭痛、噁心。在大型的ION-4 試驗中9,總共有335 位首次或曾經接受過 C 肝 治療的HIV/HCV 患者服用 12 週的 sofosbuvir/

ledipasvir,其中有 20% 受試者有代償性肝硬 化,55% 接受過 C 肝治療但反應不佳。ION-4 試驗患者整體的SVR12 為 96% (321/335),若單

看肝硬化受試者,SVR12 也達到 94% (63/67),

效果良好。

Ledipasvir/sofosbuvir 若 與 愛 滋 用 藥 中 的 tenofovir disoproxil fumarate (TDF) 併 用, 會 增 加 血 中tenofovir 濃度,進而使病人發生與 tenofovir 相關腎毒性的風險上升10,因此若腎 絲球過濾率小於60 mL/min 的病患不建議合併 ledipasvir/sofosbuvir 和 TDF,一旦併用則要監測 腎功能如肌酐酸、電解質、尿蛋白與尿糖。某 HIV/HCV 患者因為更容易出現腎毒性,應避 免同時使用ledipasvir/sofosbuvir 和含有 TDF 的 抗愛滋藥物處方,包括下列族群:腎絲球過濾 率介於 30-60 mL/min、愛滋藥物處方含有 TDF ritonavir- 或 cobicistat 增效的蛋白酶抑制劑,

出現Fanconi syndrome 徵兆的患者。此時可考 慮將TDF 轉換成含 tenofovir alafenamide (TAF) 的處方。

四、Sofosbuvir/velpatasvir (Epclusa®宜譜莎 ) Velpatasvir 為 NS5A 抑制劑,合併 sofosbu- vir (NS5B 抑制劑 ) 成為一個不含蛋白酶抑制劑 的全基因型DAA 組合藥物。此組合可用於已 發生肝代償不全之C 肝患者,主要副作用包含 頭 痛、 疲 累、 噁 心。 臨 床 試 驗 中,sofosbuvir/

velpatasvir 用於 106 位 HIV/HCV 患者治療 C 型 肝炎的SVR12 可達 95% 11

因為含有sofosbuvir,此組合同樣會增加 TDF 代謝後的 tenofovir 血中濃度,故在腎功能 不佳或具有腎毒性風險的患者,應考慮將愛滋 處方從含TDF 的組合轉換成含 TAF 組合。另 外,研究發現抗愛滋藥物中的efavirenz 會大幅 降低velpatasvir 的藥物濃度,故 efavirenz 及其 同類藥(etravirine 和 nevirapine) 不應與 sofosbu- vir/velpatasvir 併用。

五、Sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir (Vosevi®) 此 複 方DAA 為 sofosbuvir/velpatasvir 再 加上一個NS3/4A 蛋白酶抑制劑 voxilaprevir,

目 前 用 於HIV/HCV 患 者 的 報 告 並 不 多。 在 RESOLVE 試驗中有 17 位曾經接受他種 DAA 治 療失敗的HIV/HCV 患者,這些患者的 SVR12

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intention-to-treat 分析為 82%,用 per protocol 方式分析則為93% 12。此藥物組合不宜和愛滋 藥物中以ritonavir 增效的蛋白酶抑制劑如 ata- zanavir、lopinavir 併用,也不應併用 efavirenz 及 其 同 類 藥(etravirine 和 nevirapine)。而此複 DAA 與 TDF 同時使用也會增加 TDF 濃度,

在腎功能不佳或腎毒性高風險族群建議改用 TAF。

六、第一線 DAA 治療失敗處理

對合併HIV 與 C 型肝炎病毒感染的患者而 言,當發生第一線DAA 治療失敗的接續處方選 擇,仍然要考量藥物交互作用的問題,除此之 外,在治療建議上HIV 感染者與只有感染 C 型 肝炎的患者並無不同。後續治療的DAA 選擇,

主要依照患者的C 型肝炎基因型、曾經使用過 的處方、是否具有抗藥性、是否已發生肝硬化 等因素有不同建議。臺灣HIV 感染者主要的 C 型肝炎基因型在不同風險族群略有不同,在靜 脈藥癮族群為第3、6 型,在男男間性行為者 (men who had sex with men) 則以 2a 以及 1b 型為 13

第一線DAA 治療失敗的一般處理原則為選 用其他機轉的DAA 或以原處方 DAA 延長治療 時間並加上ribavirin。以臺灣 C 型肝炎患者常見 的基因型第1 型為例,如果患者接受過非 NS5A 抑制劑或含有sofosbuvir 處方治療失敗,基因型 1a 者建議使用 sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir glecaprevir/pibrentasvir 治療 12 週,基因型 1b 者則建議glecaprevir/pibrentasvir 治療 12 週。如 果病人之前的處方是glecaprevir/pibrentasvir,則 不論何種基因型,建議使用glecaprevir/pibren- tasvir 加上 sofosbuvir 400 mg 單方及 ribavirin 共 16 週,或用 sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir 治 12 週4

結 語

DAA 用於治療 C 型肝炎相當安全且有效,

目前雖有研究測試是否可進一步縮短DAA 治 療週數,但相關資料於HIV 感染者仍然較為缺 乏。此外,尚有許多長效、緩釋型的C 型肝炎

藥物正在研發中。DAA 的出現讓 HIV 感染者 C 型肝炎治療建議已與非 HIV 感染者幾乎無 異,唯獨需特別注意DAA 與愛滋治療用藥併用 時的藥物交互作用。針對所有HIV 感染者,應 積極監測是否發生C 型肝炎的感染與再感染,

並且應考慮進行C 型肝炎的治療。

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(5)

Advance in the Treatment of HCV Infection in HIV-infected Patients

Yu-Shan Huang1, and Wang-Huei Sheng1,2,3,4

Divisions of

1

Infectious Diseases and

2

Hospital Medicine, Department of Internal Medicine,

3

Department of Medical Education, National Taiwan University Hospital, Taipei, Taiwan;

4

School of Medicine, National Taiwan University College of Medicine, Taipei, Taiwan

Patients with HIV/HCV (hepatitis C virus) coinfection have a greater risk of progression to cirrhosis or decom- pensated liver disease than patients with HCV mono-infection. For HIV/HCV-coinfected patients, direct-acting anti- viral (DAA) HCV regimen is well tolerated, and DAA therapy can achieve sustained HCV virologic response at rates comparable to those in patients with HCV mono-infection. All HIV/HCV-coinfected patients should be evaluated for HCV therapy, and the evaluation should include screening for active and prior hepatitis B virus infection, assessing their HCV genotype and liver fibrosis stage. Several antiretroviral (ARV) agents and DAAs have the potential for clin- ically significant pharmacokinetic drug-drug interactions when used in combination. If both HIV and HCV treatments are indicated, the DAA regimen should be selected with careful consideration of drug-drug interactions to the ARV regimen. ARV agents which should be used cautiously include protease inhibitors, non-nucleoside reverse transcrip- tase inhibitors (NNRTIs), and tenofovir disoproxil fumarate (TDF). In summary, HIV/HCV-coinfected patients should be treated and retreated the same as patients without HIV infection, after recognizing and managing interactions with antiretroviral medications. (J Intern Med Taiwan 2020; 31: 313-317)

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