γ-分泌酶抑制剂 (γ-Secretase Inhibitors)

Ø γ-分泌酶是一种天冬氨酰蛋白酶, ^负责Aβ^{产生的最后一} 步裂解;

Ø γ-^{分泌酶复合物是}Notch^{代谢过程的关键因素},^使用γ-^分 泌酶抑制剂会干扰Notch信号系统而影响到造血功能和 胸腺细胞的成长；

Ø ^虽有多种γ-分泌酶酶抑制剂曾进入临床试验，但迄今无 一成功。

三、 Tau蛋白抑制剂 ^（

^）

蛋白广泛分布于中枢神经系统的神经元

中，参与微管的组装和稳定，对维持神经元的正 常形态有重要作用

Ø tau

蛋白过磷酸化而导致的异常聚集，最终形成

的神经元纤维缠结是

^{的一个典型病理特征}

是目前国际评估

^{病程进展的金标准。}

Ø

^基于

^假说

^治疗

^{药物的研发主要是稳定} 微管、抑制

的磷酸化、通过增强自噬作用 抑制其异常聚集等；

Ø

^{根据作用方式的特点：}

^{蛋白直接抑制剂和} 间接抑制剂两大类；

Ø

^{直接抑制剂}

^{蛋白聚集抑制剂及}

^蛋白过

度磷酸化抑制剂。

基于tau ^假说治疗AD ^{的可能药物靶点}. HSP90^{：热休克蛋白}90.

亚甲基蓝（ Methylene blue）

Ø 一种常用的染料，具有抗自由基的活性，易通过血脑 屏障,^{并能直接抑制}Tau^的聚合;

Ø 构效关系研究表明，不带电荷的吩噻嗪平面共轭的结 构对于Tau 聚集的抑制能力非常重要;

Ø Ⅲ^{期临床研究。}

替徳格塞 （

^）

Ø ^非ATP^竞争性GSK-3β^抑制剂;

Ø ^{口服给药可降低}tau蛋白磷酸化，减少淀粉样蛋白沉积 和斑块相关的星形胶质细胞增殖，减少海马和内嗅皮 层神经元的丢失，改善空间记忆缺陷，降低大脑淀粉 样蛋白斑的积聚, 并具神经保护作用，耐受性良好; Ø Ⅱ^{期临床试验。}

四、 H3受体拮抗剂 ^（

^）

Ø ^{组胺受体：}H1^、H2^、H3^和H4^受体4^种亚型；

Ø H3受体主要分布在中枢神经系统组胺能神经元密集区 域,既是突触前自身受体，调控组胺的释放；又是一种 异身受体，调控如ACh^{等其他神经递质；}

Ø H3受体拮抗剂／反向激动剂：促使ACh^{及其他神经递} 质的释放，抑制GSK-3β^，降低Tau^{蛋白磷酸化程度，}

是治疗AD^{的重要靶标之一。}

Ø H3受体拮抗剂根据结构分为咪唑类和非咪唑类二类。

咪唑类

Ø 早期研究以组胺为先导物进行结构修饰和改造；在保 留咪唑片段，对其侧链进行改造和修饰；

Ø 该类拮抗剂由于分子中含有咪唑环，称为咪唑类H₃^受 体拮抗剂／反向激动剂，但存在诸多问题，至今仍没 有咪唑类H3 ^{受体拮抗剂上市。}

N NH

N N H S

噻普酰胺

S N HN H

N Cl

NH

N O HN

氯苯丙替 普罗昔方

非咪唑类

Ø ^{为克服咪唑类}H₃受体拮抗剂的缺点，研发了多种不同结构 类型的非咪唑类H3^{受体拮抗剂；}

Ø ^{提出非咪唑类组胺}H3 受体拮抗剂药效团的基本结构特点。

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匹托利生 （

^）

Ø 用哌啶环代替咪唑基得到的活性分子；

Ø H₃受体竞争性拮抗剂／反向激动剂，对hH₃^{受体的亲和力} 比对H₁^、H₂ ^和H₄ ^受体高200 ^倍；

Ø 2015^年11月在欧盟上市，治疗阻塞性睡眠呼吸暂停综合症 和发作性睡眠病引起的白天过度嗜睡。

N O

Cl