第六章 神经退行性疾病治疗药物 (Drug for Neurodegeneration Disorders)

第六章 神经退行性疾病治疗药物

(Drug for Neurodegeneration Disorders)

Ø

^{神经退行性疾病}

一类原发性神经元退行性病变 或凋亡引起的慢性进行性神经系统疾病

Ø

主要包括帕金森病、阿尔茨海默病、肌萎缩侧索 硬化症等。

Ø

^{随着年龄的增长，}

^{损伤的累积，蛋白变性}

等其它疾病使神经退行性疾病变得更加常见。

第一节 抗帕金森病药

(Anti-Parkinson’s Disease Drugs)

u ^{帕金森病（}Parkinson’s disease, PD^）, ^{又称震颤麻痹，}

是一种多发生于老年人的慢性、进行性神经系统变性 疾病。

u 临床表现为经典的三联征：静止性震颤、肌肉强直和 运动迟缓，并伴有知觉、识别和记忆障碍。

Ø 受物理、化学等因素影响, 患者黑质致密区多巴胺能神经 元严重受损，导致纹状体区域神经末梢多巴胺明显不足；

Ø 多巴胺与乙酰胆碱之间的平衡失调，产生肌张力亢进等运 动障碍；

Ø ^神经毒素N-^甲基-4-^苯基-1,2,3,6-^四氢吡啶,^{一氧化碳、锰、}

二硫化碳等及脑炎、脑外伤亦可诱发帕金森病。

u

^病因

一、作用机制

u

^{治疗方法－对症治疗}

通过一种

多种途径补偿纹状体中多巴胺的缺失

Ø增加脑内多巴胺的合成；

Ø刺激突触前多巴胺的释放；

Ø^{直接激动多巴胺受体；}

Ø减少突触前多巴胺的再摄取；

Ø^{减少多巴胺的分解。}

根据作用机制的药物分类

Ø 作用于多巴胺能神经系统的药物(Agents on dopaminergic neural system)

Ø ^{谷氨酸受体拮抗剂（}NMDA receptor antagonists^）

Ø ^腺苷受体A2A^抑制剂(Adenosine receptor A2A inhibitors) Ø ^{辅助治疗药}: ^{抗胆碱药、}5-羟色胺激动剂、抗抑郁药。

二、作用于多巴胺能神经系统的药物

(Agents on dopaminergic neural system)

1.

^{多巴胺受体激动剂}

Ø选择性激动多巴胺受体，特别是选择性激动多巴胺D2^受体，

从而改善患者症状。

Ø麦角生物碱类和非麦角生物碱类, 后者对多巴胺受体选择性 强，耐受性好。

N HN O

HN

CH₃ H

Br

N

O N

O CH₃

H₃C

O

H OH

CH₃ CH₃

N

HN

H SCH₃

CH₃ H

N HN O

HN

CH₃ H

N

O N

O CH₃

H₃C

O

H OH

CH₃ CH₃

äåÒþͤ £¨ bromocriptine£©

¶ÔD1ÊÜÌå Çá΢ Þ׿¹£¬¼¤¶¯D2ÊÜÌå

¸ÄÉÆÍí ÆÚÅÁ½ðÉ-²¡ µÄ²¡ ²Ð£¬

¼õÉÙÔ˶¯¹¦ ÄÜÕÏ°-

¦Á-¶þÇâÂó½ÇÒþͤ

D1ÊÜÌå ¼¤¶¯¼Á£¬D2ÊÜÌå ²¿·Ö¼¤¶¯¼Á ÄÍÊÜÐԺã¬ÊÊÓÃÓÚÇá¡¢ÖжÈPD»¼Õß

Åà¸ßÀûÌØ£¨ pergolide£©

D1ÊÜÌå ²¿·Ö¼¤¶¯¼Á£¬D2 ÊÜÌå Íê È«¼¤¶¯¼Á£¬³¤ Ч,

×÷ÓÃÇ¿£¬¼ÁÁ¿µÍ

u

^{麦角生物碱类}

麦角生物碱类药物长期使用可引起严重副作用，现对其衍生物的研究已少见报道。

u

^{非麦角生物碱类}

^阿扑吗啡

OH HO

NH₂

OH HO

NH₂ 多巴胺

( trans-α 旋转异构体 )

多巴胺

(trans-β 旋转异构体) H N

OH HO

CH₃

°¢ÆËÂð·È£¨ apomorphine£©

阿扑吗啡, ^强效D1^、D2激动剂，其抗帕金森病作用与L-dopa^相当。

阿扑吗啡激动多巴胺受体的原因: 多巴胺有多种构象，包括trans-α^和trans-β 构象，且以trans-α旋转构型与受体结合。而阿扑吗啡结构的黑体部分相当于 多巴胺的trans-α^构象。

u

^{非麦角生物碱类}

^{盐酸罗匹尼罗}

Ø^化学名: 4-[2-^{（二丙氨基）乙基}]-1^，3-^二氢-2H-^吲哚-2-^酮 盐酸盐

Ø^{强效选择性、} D2受体激动剂。作用于纹状体内突触后受体，

补偿DA的不足，提高交感神经紧张性, ^{持续时间较短。}

罗匹尼罗的合成

u

^{非麦角生物碱类}

^{盐酸普拉克索}

Ø^化学名: (S)- N⁶ -^丙基-4,5,6,7-^四氢-1,3-^苯并噻唑-2,6-^二胺二 盐酸盐一水合物

Ø^{高选择性作用于多巴胺}D2^{受体，且对}DA^{神经有保护作用，}

可单用治疗早期PD，也可与多巴胺合用治疗晚期症状。

盐酸普拉克索的合成

2．多巴胺替代物 ^（

^）

Ø ^{多巴胺对影响}PD病的发生、发展等有十分重要的作用，

但碱性较强，在体内以质子化形式存在，不能透过血脑 屏障进入中枢，不能直接供药用。

Ø ^{其生物前体左旋多巴（}levodopa^，L-^{多巴）可有效改进} PD^{病患者的状况。}

L-多巴 多巴胺

NH₂ HO

COOH HO HO NH₂

HO L-°±»ùËáÍÑôÈø

ÄÔÄÚ

左旋多巴（ levodopa）

Ø ^化学名: (S)-2-^氨基-3-(3,4-^{二羟基苯基})^{丙酸 ，别名}L-^多巴（

L-dopa^）。

Ø 具邻苯二酚结构，极易氧化变色。高温，光，碱和重金属离 子可加速其变化；注射液常加L-盐酸半胱氨酸作抗氧剂。

Ø 与外周脱羧酶抑制剂如卡比多巴合用，可减小其外周代谢, 显著增加进入脑内的左旋多巴量，降低外周不良反应。

3．影响多巴胺代谢的药物

（

^）

Ø抑制影响多巴胺体内代谢酶--MAO-B^、COMT^和多巴 胺β-羟基化酶，降低脑内多巴胺的代谢，从而提高脑 内多巴胺水平，对帕PD^{病具有治疗作用。}

Ø^{单胺氧化酶}-B^抑制剂

CH₃ H₃C N

CH H H

N CH

˾À´¼ªÀ¼£¨ selegiline£©

¸ßÑ¡ÔñÐÔMAO-B·Ç¿ÉÄæÒÖÖƼÁ

¾ßÎÂºÍ µÄ¿¹ÅÁ½ðÉ-²¡ ×÷ÓÃ

À×ɳ¼ªÀ¼£¨ Rasagiline£©

¶þ´ú¸ßÑ¡ÔñÐÔMAO-B·Ç¿ÉÄæÒÖÖƼÁ ÔçÆÚPDµÄÒ»Ïß ÖÎÁÆÓÃÒ©

Ø

^儿茶酚

^{甲基转移酶（}

^）抑制剂

O

CH₃ HO

HO

NO₂ HO

HO

NO₂

CN O

N CH₃ CH₃

¶÷Ëû¿¨Åó£¨ entacapone£©

¿ÉÄæ¡¢ ÌØÒì¡¢ Ö÷Òª×÷ÓÃÓÚ Íâ ÖܵÄCOMTÒÖÖƼÁ, Óë×óÐý¶à°Í ÖƼÁͬ ʱʹÓá£

Íп¨Åó£¨ tolcapone£©

Ñ¡ÔñÐÔºÍ ¿ÉÄæÐÔµÄCOMTÒÖÖƼÁ Ô-·¢ÐÔÅÁ½ðÉ-²¡ µÄ¸¨ ÖúÖÎÁÆ

根据内源性底物多巴胺设计，其芳环上的邻苯二酚和硝基的存在对活性 十分重要。

三、 NMDA受体拮抗剂

(NMDA receptor antagonists)

Ø ^{谷氨酸受体亚型}N-^甲基-D-^{天冬氨酸（}NMDA^{）受体拮抗} 剂通过拮抗海马和大脑皮层中兴奋性氨基酸受体--NMDA 受体，防止兴奋性毒素损害黑质-^纹状体DA^{神经元，而起} 治疗PD^的作用。

NH₂

CH₃ CH₃

ÃÀ½ð¸Õ£¨ Memantine£©

·Ç¾ºÕùÐÔNMDAÊÜÌå Þ׿¹¼Á

¿É¼õÉٹȰ±ËáµÄÉñ¾-¶¾ÐÔ×÷ÓÃ

×÷ÓÃÈõ£¬Ñ¡ÔñÐÔ²î £¬Ð¡¼ÁÁ¿Ê±

¼´ÓнÏÑÏÖصIJ» Á¼·´ Ó¦

S N

NH₂ F₃C O

Àû³ßò£¨ Riluzole£©

¿ÉÒÖÖƹȰ±ËáÉñ¾-¶¾ÐÔ£¬

¼õÂýÔ˶¯Éñ¾-µÄÍË»¯½ø³Ì , ÖÎÁƼ¡Î®Ëõ²àË÷Ó²»¯Ö¢»¼Õß

四、腺苷 A

受体抑制剂

(Adenosine A_2Areceptor inhibitors)

Ø ^腺苷A_2A^受体属G^{蛋白耦联受体}, ^{参与调控乙酰胆碱和} GABA^{在纹状体的释放};

Ø 其拮抗剂可抑制神经元纹状体中GABA^{的作用，补偿} PD^{病人多巴胺}D1^受体GABA^{的释放，及多巴胺}D2^受体 神经元抑制引起的DA^损失;

Ø 是近年发展的非多巴胺系统治疗PD^{的重要靶点。}

N N

N H₃C N

O H₃C

O CH₃

OCH₃ OCH₃

ÒÁÇú²è ¼î

ÈÕ±¾Ð-ºÍ ·¢ ½Í÷è÷ëÖÆÒ©

¹« ˾Ñз¢, 2013ÄêÔÚÈÕ±¾Ê×´Î

»ñÅú,Ñ¡ÔñÐÔÏÙÜÕA2A ÊÜÌå Þ׿¹¼Á

S N

N

O OCH₃

NH

N OH

CH₃ O

Tozadenant

选择性腺苷A_2A受体拮抗剂, 改善PD运动评分与生活质量,

Ⅲ期临床试验

• 抗疟疾药物盐酸甲氟喹具诱发神经系统和精神方面的

副作用,

• 机制的研究发现，其中一个光学异构体有选择性腺苷

A2A受体拮抗作用，

• 经多种结构修饰优化后发现，嘧啶骈噻吩衍生物V-

2006是高选择性的腺苷A2A受体拮抗剂, Ⅲ期临床。

CF₃

NH

CF₃ HO

N

N S

H₃C CH₃

N S

甲氟喹 V-2006

五、作用于其它靶点的药物

(Agents on other targets) Ø

^{抗胆碱药（}

^）

^{羟色胺激动剂}

^{抗抑郁药（}

1．抗胆碱药(Anticholinergic drugs)

Ø 抗胆碱药的作用机制是抑制纹状体内毒蕈碱能神经的活 性和输出，使纹状体内多巴胺与ACh^{的消长趋向功能平} 衡。

Ø 改善肌张力优于震颤和运动障碍，减轻PD^{患者的强直} 和震颤症状，对于有震颤和流涎的病人较为适用，尤适 宜PD^早期。

N

OH HCl

ÑÎËá±½º£Ë÷£¨ Benzhexol hydrochloride£©

Ñ¡ÔñÐÔ×è¶Ï ÎÆ×´Ìå µÄµ¨¼îÄÜÉñ¾-ͨ ·£¬

»Ö¸´ ÅÁ½ðÉ-²¡ »¼ÕßÄÔÄÚ¶à°Í °· ºÍ

ÒÒõ£µ¨¼îµÄƽºâ£¬¸ÄÉÆ»¼ÕßµÄÅÁ½ðÉ-²¡ Ö¢×´¡£

N OH

±ÈßßÁ¢µÇ£¨ Biperiden£©

ÖÐÊ࿹µ¨¼îÒ©,ÖÎÁÆÕð²üÂé±Ô¡¢

Ò©Îï ÒýÆðµÄ׶Ìå Íâ ϵ ×ÛºÏ Õ÷

N

O CH₃

±½ÔúÍÐÆ·£¨ Benztropine£©

ÖÐÊàÐÔ¿¹µ¨¼î¡¢ ¿¹×é°· ¼°Çá¶È¾ÖÂé×÷ÓÃ

ÓÃÓÚÕð²üÂé±Ô¼°Ò©Îï ÒýÆðµÄ׶Ìå Íâ ϵ ·´ Ó¦×ÛºÏ Õ÷

2． α２-肾上腺素能受体拮抗剂

(α

^２

Ø ^{阻断突触前}α^２-肾上腺素能受体，提高肾上腺素（去 甲肾上腺素）的作用, 阻断左旋多巴引起的运动障碍和 运动失调。

N NH F

O

O N

H N

非帕美唑(Fipamezole)

选择性α2-肾上腺受体拮抗剂, 改善脑功能紊乱,

降低晚期帕金森症的症状

咪唑克生(Idazoxan, 亚达唑散) 高选择性高α2受体阻断药，

治疗帕金森病。

３．抗抑郁药 (Antidepressant)

Ø 帕金森病伴发的抑郁症状发生率达40% ～70%;

Ø 三环类抗抑郁药用于治疗精神抑郁的帕金森病患者有效，其治疗 效果与抗胆碱作用有关，也可能与其抑制儿茶酚胺的再摄取有关; Ø 单胺氧化酶-A抑制剂具有抗帕金森病作用，但毒性较大。

N CH₃ CH₃

HN

NH₂ NH₂

HN NH O O N

H₃C

阿米替林 苯乙肼 反苯环丙胺

N O H N

F

第二节 抗阿尔茨海默病药物

(Anti-Alzheimer’s Disease Drugs)

Ø ^{老年痴呆症}: 一种由器质性脑损伤导致的智能障碍，表 现为记忆力、判断力、抽象思维能力的丧失。

Ø ^分型: 阿尔茨海默型痴呆、血管性老年痴呆、混合型痴 呆。

Ø ^{阿尔茨海默病（}Alzheimer’disease, AD^{）是老年痴呆的} 最常见形式，约占老年痴呆症的50%^～60%^。

AD

是一种以记忆和认知障碍为主要临床症状的神 经退行性疾病。

protein aggregation

protein misfolding

altered protein phosphorylation neuronal death

mitochondrial dysfunction RO

S

AD Normal

Fe₊² Zn²⁺

Cu²

+

neurotransmitter system dysfunction

oxidative stress metal ion

dyshomeostasis

u 病理特征

Ø 大脑皮层和海马区神经细胞外出现β^{淀粉样蛋白（}β-

amyloid^，Aβ^{）聚集形成的老年斑（}senileplaque^，SP^）；

Ø ^{脑神经细胞内}Tau蛋白异常聚集形成的神经原纤维缠结（

neurofibrillary tangle^，NFT^）

Ø 神经元突触功能异常，锥体神经细胞丢失，乙酰胆碱(ACh) 等神经递质的大量降解, 皮质动脉和小动脉的血管淀粉样变 性。

u 病因假说

Ø

阿尔茨海默病的病因及其发病机制尚不明确，

提出了多种病因假说

胆碱能假说、

^{异常沉积假说、}

^蛋白假

说、自由基损伤假说、钙稳态失调假说，谷氨

酸兴奋毒性假说和基因突变假说等，以胆碱能

假说、

^{异常沉积假说和}

^{蛋白假说影响力}

u AD药物

Ø ^{尝试从不同角度进行}AD治疗药物的研发和临床应用，主 要包括：胆碱能系统改善药物、抑制Aβ^{生成药物、防止} Aβ聚集药物、抗氧化剂以及自由基清除剂、阻止钙失调 药物、兴奋性氨基酸抑制剂、神经营养、生长因子和免 疫治疗等；

Ø ^目前用于AD^{治疗的上市药物仅}6^种, ^分别为ACh^抑制剂和 NMDA^{受体拮抗剂。}

一、胆碱能系统改善药物

(Drugs of Improving Cholinergic System)

Ø 脑内胆碱能神经元丢失，

导致乙酰胆碱的合成、释 放、摄取减少，学习和记 忆力衰退，是AD^的重要 病因。

主要有AChE^抑制剂和M₁^受体 激动剂。

1. 乙酰胆碱酯酶抑制剂

p ^{乙酰胆碱酯酶}(acetylcholinesterase, AChE)^{水解神经递质} ACh, 从而在胆碱能的神经突触终止神经脉冲传递。

p AChE抑制剂可抑制脑内突触间隙内ACh^{的降解，增强} 毒蕈碱受体和烟碱受体处ACh的浓度，从而提高认知功 能，其疗效最明确、应用最广泛, ^是当前AD^{治疗的最主} 要药物。

石杉碱甲（ Huperzine A）

Ø 我国科学家于1986年首次从石杉科植物千层塔分离的一种倍半萜生 物碱。其右旋异构体能有效抑制AChE活性, 左旋异构体没有实质性 抑制作用;

Ø 高效、可逆、高选择性AChE抑制剂，作用维持时间长较, 具良好的 神经保护作用;

Ø 1996年在我国批准上市, 用于治疗AD病。

加兰他敏 （

^）

Ø ^具AChE抑制和烟碱受体激动双重作用;

Ø 能增加神经肌肉突触间隙内乙酰胆碱的浓度, ^在突触前 调节谷氨酸、羟色胺和去甲肾上腺素的释放;

Ø 易透过血脑屏障，改善学习、记忆和认知功能，不良 反应较少, 临床上常用其氢溴酸盐。

他克林 （

^）

Ø ^{第一个用于治疗}AD^病的AChE^抑制剂;

Ø ^可分别与AChE的中心位点和外周部位结合而抑制该酶

，从而减缓中枢ACh的降解，提高大脑皮质的ACh^浓度 而发挥作用;

Ø 肝脏毒性较大，服用剂量高、次数多等缺点而限制了它 的临床应用。

N NH₂

盐酸多奈哌齐 （

^）

Ø ^化学名：2-[^（1-^苄基-4-^{哌啶基）甲基}]-5^，6-^二甲氧基-2^，3- 二氢-1-^{茚酮盐酸盐；}

Ø 苄基哌啶类衍生物，高选择性、可逆的AChE^{抑制剂，口服} 吸收良好，半衰期为70-80h^，F=100%^；

Ø AD^{患者的首选药物 。}

O H₃CO

H₃CO

N HCl

多奈哌齐的代谢途径

盐酸多奈哌齐的合成

^方法一

Ø

^方法二

酒石酸利伐司替明

Ø ^化学名：(S)-3[1-(^二甲胺基)^乙基]^苯基N-^乙基-N-^{甲基氨基甲酸} 酯酒石酸盐；

Ø 氨基甲酸酯类化合物，呈拟不可逆抑制作用, ^脑内AChE/^丁酰胆 碱酯酶(BChE)^{双重抑制剂};

Ø 良好的中枢选择性，对轻中度早老性痴呆症患者耐受性较好。

O N

O

CH₃

H₃C N

CH₃ CH₃

CH₃

HO O

OH OH

OH O

酒石酸利伐司替明的合成 :

Ø

^{方法一：先缩合}

^再拆分

Ø

^方法二

^{先拆分，再缩合}

2. 胆碱受体激动剂 ^（

^）

Ø AChE抑制剂不适用于胆碱能神经元受到损害的AD^患者; Ø ^{突触后膜毒蕈碱受体（}M^受体, ^含M1~M5^{亚型）激动剂可直}

接刺激突触后M受体，使胆碱能系统的功能得到部分恢复。

N

CN

N OCH₃ HCl

N

S N N

O

西维美林（Cevimeline）

M1/M3受体激动剂, 起初用于AD的治疗，

后终止，转用于口腔干燥综合症治疗。

N O

S

沙可美林（Sabcomelin）

M1受体激动剂,临床试验 ռŵÃÀÁÖ(Xanomeline)

ÁÙ´² ÊÔÑéʧ°Ü

二、 β、γ分泌酶抑制剂

^、

^{的形成和沉积是}

病理的始发因素和中心环

节

^{是多种因素导致}

^{发生发展的共同通路}

1. β-分泌酶抑制剂

Ø β-分泌酶是一种跨膜天冬氨酸蛋白酶, ^是Aβ ^{生成过程中起} 决定作用的限速酶之一。有BACE1^和BACE2^两种亚型;

Ø ^多数AD^患者脑内BACE1含量升高或活性增强，且该现象

与Aβ^{的聚集直接相关}。

N

N CH₃ S

H₃C H₃C O O

NH H₃C

HN O

F NH₂ N

S O

O

NH CH

O

NH N H

CF₃ OH

2. γ-分泌酶抑制剂

Ø γ-分泌酶是一种天冬氨酰蛋白酶, ^负责Aβ^{产生的最后一} 步裂解;

Ø γ-^{分泌酶复合物是}Notch^{代谢过程的关键因素},^使用γ-^分 泌酶抑制剂会干扰Notch信号系统而影响到造血功能和 胸腺细胞的成长；

Ø ^虽有多种γ-分泌酶酶抑制剂曾进入临床试验，但迄今无 一成功。

三、 Tau蛋白抑制剂 ^（

^）

蛋白广泛分布于中枢神经系统的神经元

中，参与微管的组装和稳定，对维持神经元的正 常形态有重要作用

Ø tau

蛋白过磷酸化而导致的异常聚集，最终形成

的神经元纤维缠结是

^{的一个典型病理特征}

是目前国际评估

^{病程进展的金标准。}

Ø

^基于

^假说

^治疗

^{药物的研发主要是稳定} 微管、抑制

的磷酸化、通过增强自噬作用 抑制其异常聚集等；

Ø

^{根据作用方式的特点：}

^{蛋白直接抑制剂和} 间接抑制剂两大类；

Ø

^{直接抑制剂}

^{蛋白聚集抑制剂及}

^蛋白过

度磷酸化抑制剂。

基于tau ^假说治疗AD ^{的可能药物靶点}. HSP90^{：热休克蛋白}90.

亚甲基蓝（ Methylene blue）

Ø 一种常用的染料，具有抗自由基的活性，易通过血脑 屏障,^{并能直接抑制}Tau^的聚合;

Ø 构效关系研究表明，不带电荷的吩噻嗪平面共轭的结 构对于Tau 聚集的抑制能力非常重要;

Ø Ⅲ^{期临床研究。}

替徳格塞 （

^）

Ø ^非ATP^竞争性GSK-3β^抑制剂;

Ø ^{口服给药可降低}tau蛋白磷酸化，减少淀粉样蛋白沉积 和斑块相关的星形胶质细胞增殖，减少海马和内嗅皮 层神经元的丢失，改善空间记忆缺陷，降低大脑淀粉 样蛋白斑的积聚, 并具神经保护作用，耐受性良好; Ø Ⅱ^{期临床试验。}

四、 H3受体拮抗剂 ^（

^）

Ø ^{组胺受体：}H1^、H2^、H3^和H4^受体4^种亚型；

Ø H3受体主要分布在中枢神经系统组胺能神经元密集区 域,既是突触前自身受体，调控组胺的释放；又是一种 异身受体，调控如ACh^{等其他神经递质；}

Ø H3受体拮抗剂／反向激动剂：促使ACh^{及其他神经递} 质的释放，抑制GSK-3β^，降低Tau^{蛋白磷酸化程度，}

是治疗AD^{的重要靶标之一。}

Ø H3受体拮抗剂根据结构分为咪唑类和非咪唑类二类。

咪唑类

Ø 早期研究以组胺为先导物进行结构修饰和改造；在保 留咪唑片段，对其侧链进行改造和修饰；

Ø 该类拮抗剂由于分子中含有咪唑环，称为咪唑类H₃^受 体拮抗剂／反向激动剂，但存在诸多问题，至今仍没 有咪唑类H3 ^{受体拮抗剂上市。}

N NH

N N H S

噻普酰胺

S N HN H

N Cl

NH

N O HN

氯苯丙替 普罗昔方

非咪唑类

Ø ^{为克服咪唑类}H₃受体拮抗剂的缺点，研发了多种不同结构 类型的非咪唑类H3^{受体拮抗剂；}

Ø ^{提出非咪唑类组胺}H3 受体拮抗剂药效团的基本结构特点。

º¬N¼îÐÔÇøÓò Á¬½ÓÁ´ ÖÐÐÄ»·

µÚ¶þ¼îÐÔÇøÓò

¼«ÐÔ»ùÍÅ Ç×õ¥ÐÔ»ùÍÅ Çâ¼üÊÜÌå

»· ×´ Ö¬·¾°· Àà,

ά³Ö»î ÐԵĹؼü½á¹¹ Ƭ¶Ï¡£

ͨ ³£ Ϊ Íé »ùÃÑ¡¢

õ£°· ¼°Ìþ»ù£¬

»· Íé »ùµÈ

Ò»°ã ÊÇÖ¬ÈÜÐԵķ¼£¨ ÔÓ£©»·

³í ºÏ ·¼£¨ ÔÓ£©»·

½á¹¹ ¶àÑùÐÔÈ¡´ú »ù£¬

µÚ¶þ¸ö ¼îÐÔÇøÓòÒÔ»· ×´ Ö¬·¾°· Ϊ ¼Ñ

匹托利生 （

^）

Ø 用哌啶环代替咪唑基得到的活性分子；

Ø H₃受体竞争性拮抗剂／反向激动剂，对hH₃^{受体的亲和力} 比对H₁^、H₂ ^和H₄ ^受体高200 ^倍；

Ø 2015^年11月在欧盟上市，治疗阻塞性睡眠呼吸暂停综合症 和发作性睡眠病引起的白天过度嗜睡。

N O

Cl

五、 NMDA受体拮抗剂

Ø NMDA受体：中枢神经系统内重要的兴奋性神经递质 受体，参与突触传递，在学习和记忆及突触可塑性方 面起重要作用；

Ø ^在AD^{患者脑内，}NMDA被过度激活而产生兴奋性毒性

，导致神经细胞死亡。

Ø NMDA受体阻滞剂可阻止过量的兴奋性神经递质谷氨 酸传递而达到保护神经元的作用；

Ø 美金刚已在美国批准上市。

盐酸美金刚

Ø ^化学名：3,5-^{二甲基金刚烷}-1-^{胺盐酸盐酸盐；}

Ø 一种电压依赖性、低中等亲和力的非竞争性NMDA^受体 拮抗剂，显著改善AD^{患者症状；}

Ø ^可通过对5-HT₃受体的非竞争电压依赖性抑制及对烟碱型 胆碱受体的抑制，保护神经细胞；

NH₂

CH₃ CH₃ .HCl

盐酸美金刚的合成 :

六、抗氧化药物 (Antioxidation Drugs)

Ø ＡＤ病患者脑部的高耗氧量以及内源性活性物质的缺损，使中枢神经系 统极易受到自由基的损害；

Ø 过量自由基的产生导致氧化应激级联反应，进而攻击细胞功能，导致神 经功能退化；

Ø 自由基还可引起β淀粉样蛋白沉积，与细胞膜产生反应，导致细胞内氧 化损伤;

Ø 抗氧化药物通过消除活性氧或阻止其形成，清除体内过量的自由基，保 证代谢的平衡，以延缓、阻止神经细胞的退化。

Ø 迄今为止，虽已有大量的AD 药物进入临床试验，但多数 以失败告终；

Ø AD 药物研发领域的主要困境：

① 药物缺乏临床应用指标，如难以通过血脑屏障，不良反应

，易产生抗性等；

② 由于AD 复杂的病理机制和临床表现，目前没有合适的动 物研究模型；

③ 现有假说很多关键机制尚未被完全揭示。