本報告主要參考 CADTH/pCODR、PBAC 及 NICE 之醫療科技評估報告及建 議 者 提 供 之 資 料 ； 視 需 要 輔 以 其 他 醫 療 科 技 評 估 組 織 報 告 或 CRD/INAHTA/Cochrane/PubMed/Embase 相關文獻，以瞭解主要醫療科技評估組 織之給付建議及目前成本效益研究結果。
註：SMC 為 Scottish Medicines Consortium 蘇格蘭藥物委員會的縮寫。
1. CADTH/pCODR（加拿大）[16]
加拿大 CADTH 於 2018 年 6 月公告 Pryvimis® (letermovir，以下簡稱本品) 相關評估報告。報告結論提到，根據 P001 試驗結果顯示本品用於 CMV2血清受 體陽性之異體造血幹細胞移植受贈者(CMV-seropositive HSCT recipients [R+] of an allogeneic)預防 CMV 感染，相較於安慰劑確實能降低移植後 24 週感染比例，
此外，若調降本品價格則能提升本品符合成本效益之機會，故報告最終建議當符 合以下條件時，給付本品用於 CMV 血清受體陽性之異體造血幹細胞移植成人受 贈者預防 CMV 感染，條件包括：
2CVM 為Cytomegalovirus 巨細胞病毒之簡稱。
來源 報告日期
CADTH/pCODR
（加拿大） 於 2018 年 6 月公告。
PBAC（澳洲） 於 2018 年 7 月及 2019 年 3 月公告兩份評估報告。
NICE（英國） 於 2019 年 7 月 31 日公告。
其他醫療科技評估
組織 SMC（蘇格蘭）於 2019 年 3 月 11 日公告。
電子資料庫 PubMed 的搜尋結果。
建議者提供之資料 於 2019 年 7 月 16 日收到建議者完整資料光碟一份。
病人必須由臨床專家執行造血幹細胞移植。
廠商願意降低本品價格。
在經濟評估相關內容，廠商提交一份成本效用分析(cost-utility analysis)，比 較 letermovir 本品與常規治療(usual care)用於 CMV 血清受體陽性之異體造血幹 細胞移植受贈者預防 CMV 感染之成本效益。常規治療包括每週 CMV 病毒量監 測，且當 CMV 病毒量高於 150-300 copies/mL 時給予先發治療(pre-emptive treatment)。成本效用分析的決策樹(decision tree)模型包含三個時期的健康狀態，
分別為(1)移植後 14 週，(2)移植後 24 週，以及(3)終生。模型中移植後 14 週及 24 週的相關參數來源為 P001 試驗資料，而在長期存活率部分(移植後 2-15 年)，
則是利用全球登錄系統取得死亡的相關危險參數(relative risk)，再根據 P001 試驗 於 24 週存活人數，及加拿大全國的年齡別死亡率(age-specific Canadian general population mortality rate)進行調整。分析結果顯示，本品相較於常規治療的 ICUR3 為$27,990/QALY4。
然而，CADTH 認為其經濟評估分析模型有以下限制：
本品對於減少死亡率的效益有不確定性。模型中根據 P001 試驗於 24 週存活 人數，假設此群病人會與移植後兩年時相同，此假設可能會減少計算於移植 後 24 週至 2 年內死亡的病人。
廠商假設本品與常規治療於第一年的成本相同，可能有低估移植後長期成本 的可能性。
治療期間有很大變異性。
先發治療成本有高估的疑慮。
共同藥品審查部門(Common drug review, CDR)針對以上幾點考量進行模型 調整後，ICUR 為本品相較於常規治療為 51,052 加幣/QALY。另外，模型中的死 亡率參數對於分析結果最具有敏感性。
2. PBAC（澳洲）[17,18]
澳洲 PBAC 於 2018 年 7 月及 2019 年 3 月公告兩份本品之相關評估報告。
在 2018 年 7 月的第一份報告中，並不建議收載本品用於 CMV 血清受體陽性之 異體造血幹細胞移植成人受贈者預防 CMV 感染；不建議的理由為廠商於模型中 無法正確地模擬本品於臨床試驗的療效，導致委員會無法評估本品的成本效益。
而於 2019 年 3 月第二份報告中，PBAC 仍不建議收載本品，理由為本品對於減 少死亡率及再住院率並無效益，這也導致經濟模型的分析有所偏差；此外，PBAC
3 ICUR 為 incremental cost-utility ration，遞增成本效用值之簡稱。
4 QALY 為 quality adjusted life year，生活品質校正生活年之簡稱。
認為在臨床上使用其他抗病毒藥品作為預防或先發治療亦可減少 CMV 的疾病負 擔。以下摘要相較於 2018 年 7 月與 2019 年 3 月的報告中經濟評估相關內容。
於 2018 年 7 月的報告中指出，廠商提交一份成本效用分析，其比較本品與 安慰劑的成本效益。模型的分析期間為 10 年，並建立 7 個健康狀態的馬可夫模 型(Markov model)，包括 CMV 感染、CMV 疾病、急性 GVHD5分級Ⅱ、急性 GVHD 分級Ⅲ-Ⅳ、慢性 GVHD，及死亡等。以下簡述 2019 年 3 月公告的第二份報告 中，描述廠商針對 2018 年 7 月的第一次評估報告對於經濟模型提出的建議所作 修正之內容：
由於 PBAC 委員會認為本品並不會顯著改變 GVHD 發生機率，故廠商刪除 原健康模型中 GVHD 相關健康狀態。
廠商原使用 P001 試驗分析結果外推至 10 年的死亡率，但臨床試驗的研究期 間僅 48 週，外推時間過長導致死亡率有較大不確定性，故廠商根據委員會 所提出之建議，此次改使用目前已發表文獻可作為長期死亡率的參數。
建議者於效用值參數改用 P001 試驗中的數據(原使用已發表文獻之參數)。
然而，於 2019 年 3 月的評估報告中仍針對修正後的經濟模型提出以下幾點 評論：
廠商無提供 CMV 發生機率的推導公式，導致無法針對此參數進行敏感度分 析；然而，此參數為影響模型分析結果的重要因子。
重新提交的模型中顯示本品可減少 CMV 感染死亡率，但本品是否確實可降 低死亡率並無法在臨床試驗中被證實。
廠商並無針對先發治療的使用天數進行敏感度分析。廠商於模型中假設本品 與對照組使用先發治療的使用天數皆為 59.3 天，然而，P001 試驗中顯示使 用本品的受試者使用先發治療使用天數較多於對照組。
委員會認為廠商於健康狀態不佳的效用值設定太高。此外，使用本品於 CMV 感染患者的效用值與沒有 CMV 感染的患者相似，委員會考慮到在 P001 試 驗中，本品和對照組的受試者的生活品質(Quality of life，簡稱 QoL)分析結 果之間沒有統計學上顯著差異，因此認為模型中假設本品 QoL 增加可能較 為不合理。
廠商於模型中無針對病患使用 cyclosporine 比例及本品使用天數進行調整。
委員會認為直接使用臨床試驗的分析結果計算成本無法反應於實際臨床治 療利用狀況。
5 GVHD 為 graft-versus-host disease，移植物對抗宿主疾病之簡稱
委員會針對以上評論進行敏感度分析，整體結果顯示本品相較於安慰劑的 ICER 介於 15,000 澳幣/QALY 至 45,000 澳幣/QALY 之間，其中本品使用天數、
模型分析期間，以及住院醫療費用等參數對於影響模型分析結果最為敏感。
3. NICE（英國）[19]
英國 NICE 於 2019 年 7 月 31 日公告本品醫療科技評估報告[TA591]。報告 中建議給付 CMV 血清受體陽性之異體造血幹細胞移植成人受贈者(allogeneic haematopoietic stem cell transplant (HSCT) in adults who are seropositive for CMV) 預防 CMV 病毒再活化及疾病(CMV reactivation and disease)。但此項建議只有在 建議者提供相關商業協議(commercial arrangement)的情況下才成立。NICE 建議 給付本品的理由為認為 ganciclovir、valganciclovir 或是 forcarnet 等先發治療藥品 有較多嚴重的不良反應，而本品不但可用於事先預防 CMV 感染，且藥物不良反 相對以上先發治療藥品較少且安全。以下摘要經濟評估相關內容。
建議者提供一份分析期間為終生的經濟評估分析，比較本品與安慰劑的成本 效益。評估模型之架構在移植後 24 週期間納入六種臨床事件，分別為開始接受 先發治療、CMV 疾病、再住院、伺機性感染、GVHD 及全因性死亡，而在 24 週後至終生的期間則以存活與死亡兩種健康狀態呈現。報告中針對建議者提出的 經濟評估模型提出以下幾點評論：
委員認為建議者所提供的模型過於簡單，不足以呈現 QALY 之間的差異。
雖然如此，委員會仍認為此模型足以作為決策使用。
建議者使用 P001 試驗中 24 週分析數據套入模型，但委員會認為 P001 試驗 中研究進行至 24 週時尚有 13.5%受試者尚未追蹤完成，故認為使用 48 週的 數據應更為完整(僅 3.2%受試者 lost follow-up)。
建議者於模型中的死亡率參考 Wingard et al.文獻，但委員會認為此文獻年代 過 於 老 舊 (1980-2003) ， 使 用 hematological malignancy research network(HMRN)的相關數據會更能反映英國當地國情。
應重新調整異體幹細胞移植相關的長期失效值(disutility)。
應將 GVHD 相關失效值(disutility)納入模型。
本品的使用期間具有不確定性，原模型中假設本品平均使用天數為 69.4 天 (P001 試驗中所有接受治療受試者(all subjects as treated population)的平均治 療天數)，但委員會認為應介於 72.1 天(P001 試驗中所有受試者的平均使用 天數)至 83 天(加上平均開始給藥時間為在移植後第 10.9 天)之間。
建議者根據以上建議調整模型，但維持使用 P001 試驗中 24 週分析數據，另 外模型中假設約 90%病人會併用 cyclosporin、本品使用天數 72.1 天，並再根據 commercial arrangement 價格，重新計算的 ICER 為 17,713 英鎊/QALY。而委員 則改為使用 P001 試驗中 48 週分析數據、假設本品使用天數為 83 天，及校正建 議者於效用值的部分誤用等，重新分析的 ICER 為 24,269 英鎊/QALY。
4. 其他醫療科技評估組織 (1) SMC（蘇格蘭）[20]
蘇格蘭 SMC 於 2019 年 3 月 11 日公告本品相關醫療科技評估報告[SMC No 1338/18]。報告中建議給付本品用於 CMV 血清受體陽性之異體造血幹細胞移植 成人受贈者(allogeneic haematopoietic stem cell transplant (HSCT) in adults who are seropositive for CMV) 預 防 巨 細 胞 病 毒 再 活 化 及 疾 病 (CMV reactivation and disease)。SMC 表示在有用藥可近性方案(patient access scheme, PSA)的情況下，
可優化本品的成本效益。SMC 另表示此報告中的建議還需視 PSA 於蘇格蘭 NHS6 的可行性或等價/更低的訂價而定。以下摘要經濟評估相關內容。
建議者提供一份成本效用分析(cost-utility analysis)，比較本品與標準照護治 療(standard care)的成本效益。標準照護治療在模型中被定義為先發治療，病人根 據 CMV 病毒量或 CMV 疾病給予抗病毒藥物治療。模型的分析期間為終生，臨 床療效參數擷取自 P001 試驗，存活率則外推至終生。效用值參數則根據 P001 試驗的數據調整。成本計算中包含先發治療的藥物不良反應處理費用，但本品的 藥物不良反應並不計算在內。建議者分析的結果顯示，本品相較於標準照護治療 的 ICER 值為 12,665 英鎊/QALY。敏感度分析結果顯示，較具有敏感度的參數包 含死亡率、本品用藥天數、先發治療的使用天數、年齡及模型分析期間等。報告 中針對建議者提出的經濟模型有以下幾點評論：
模型中忽略目前蘇格蘭於臨床治療上較常使用高劑量 aciclovir (off-label use) 作為 CMV 預防，可能有高估本品效益之疑慮。但臨床專家討論後認為，在
模型中忽略目前蘇格蘭於臨床治療上較常使用高劑量 aciclovir (off-label use) 作為 CMV 預防，可能有高估本品效益之疑慮。但臨床專家討論後認為，在