本報告主要參考 CADTH/pCODR、PBAC 及 NICE 之醫療科技評估報告及建 議 者 提 供 之 資 料 ； 視 需 要 輔 以 其 他 醫 療 科 技 評 估 組 織 報 告 或 CRD/INAHTA/Cochrane/PubMed/Embase 相關文獻，以瞭解主要醫療科技評估組 織之給付建議及目前成本效益研究結果。
來源 報告日期
CADTH/pCODR
（加拿大） 至 2018 年 7 月 31 日止查無資料。
PBAC（澳洲） 分別於 2011 年 3 月、2017 年 11 月及 2018 年 3 月公告。
NICE（英國） 於 2017 年 12 月公告。
其他醫療科技評估
組織 SMC（蘇格蘭）於 2018 年 1 月公告。
電子資料庫 CRD/INAHTA/Cochrane/PubMed/Embase 搜尋後，查獲 1 篇相關之經濟評估研究。
建議者提供之資料 建議者提供 1 篇相關研究資料。
註：CRD 為 Centre for Reviews and Dissemination, University of York, England.的縮寫。
INAHTA 為 International Network of Agencies for Health Technology Assessment 的縮寫。
1. CADTH/pCODR（加拿大）
至 2018 年 7 月 31 日止，未於加拿大藥品及醫療科技評估機構(Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health, CADTH)網頁搜尋到與 cladribine 相 關之評估報告。
2. PBAC（澳洲）[13-15]
澳 洲 藥 品 給 付 諮 詢 委 員 會 (Pharmaceutical Benefits Advisory Committee,
PBAC)於 2017 年 11 月公告一份與 cladribine 相關之評估報告，此次是針對廠商 再次提交之申請資料進行評估。
廠商曾於 2010 年向 PBAC 提交申請資料，而 TGA(Therapeutic Goods Administration)於 2010 年所核可的 cladribine 適應症為治療復發緩解型多發性硬 化症病人，且最多用藥 2 年；但當時 European Medicines Agency (EMA)及 FDA 都拒絕了 cladribine 藥證申請，主要的考量都是因為 European Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP)對 cladribine 提出了一些疑慮，例如病 人發生惡性腫瘤的人數高於安慰劑組、可能造成第 3 或第 4 級淋巴細胞減少而增 加感染的風險，以及臨床試驗樣本數太少等，因此 CHMP 認為臨床試驗針對目 標族群所設定的理想劑量及修正的治療方案並不恰當。基於上述原因，廠商自動 於 2012 年 12 月對 PBAC 提出撤案申請。
後續，CHMP 建議同意 cladribine 的許可申請，但建議的適應症為用於經臨 床或影像檢查確診的高度活躍型復發多發硬化症成人病人，這比澳洲 TGA 所核 可的適應證範圍更小。而 cladribine 於 2017 年向 TGA 所提出的產品資訊更新，
TGA 則建議修訂為“cladribine 用於復發緩解型多發性硬化症病人，以減少復發的 頻率及延緩因惡化而造成身體失能，且在開始用藥 2 年後，接續的第 3 及第 4 年不需再以 cladribine 治療，但目前並未有針對 4 年治療後重新開始用藥的研究。”
有關 PBAC 於 2011 年對於廠商首次提交資料的討論重點，主要是認為因安 全性考量而只用藥 2 年可能對於 cladribine 的使用產生不確定性、以 natalizumab 為主要比較品並不恰當，以及 PBAC 不認為 cladribine 的療效優於 interferon beta 1a 且不劣於 natalizumab。
而 PBAC 針對廠商再次提交資料所進行的討論，於比較品選擇的議題上，
PBAC 認為廠商以 fingolimod 作為主要比較品是恰當的，但認為 cladribine 也可 能會取代現有給付用於 RRMS 的其他治療；而廠商重新提交的資料雖然有利用 臨床試驗資料與 dimethyl fumarate、daclizumab、alemtuzumab 及 ocrelizumab 進 行非正式比較，但卻沒有總結 cladribine 與這些比較品的相對療效與安全性，因 此 PBAC 認為 cladribine 是否取代現有的部份其他治療，會因 cladribine 的療效 是否優於其他比較品而具有不確定性。
此外，在經濟評估議題上，廠商假設在經過 4 年的治療後，cladribine 的療 效不劣於 fingolimod，因此提交了最低成本分析；廠商主要是立基於 cladribine 與 fingolimod 分別的臨床試驗資料的比較結果，假設 cladribine 的治療效果不劣 於 fingolimod，且 cladribine 的安全性比起 fingolimod 是相當的。而在廠商的最 低成本分析中，於 2 個藥品同等劑量的計算上，廠商最初是以 4 年的療程 cladribine 280mg (假設平均體重 76.6 kg，共用要 28 顆)等同於 fingolimod 730mg
(365 天 x 4 年 x 0.5mg/天)來計算藥品成本，而其中平均體重 76.6kg 是較為保守 的算法，因為 CLARITY 試驗中病人的平均體重為 69kg；但在廠商重新提交的資 料中，廠商重新建議以最大使用量 10 顆/年來計算 cladribine 的成本，但 PBAC 委員會認為這種忽略病人體重的用法會有藥物使用品質的疑義，而廠商對此之回 應意見則是歡迎 PBAC 秘書處建議 cladribine 於健保藥品給付清單限制給付條件 及最大使用量。此外，廠商在重新提交的資料中，也另外將用藥監測成本納入，
包含 cladribine 用藥病人的全血細胞計數檢測及諮詢費用、fingolimod 用藥病人 的心臟監測的諮詢及住院檢查費用，以及 1.7%病人因心臟異常而住院的費用；
但相較於藥品費用，委員會認為這些監測費用是很少的。
PBAC 對於廠商的最低成本分析最大的疑慮是採用 4 年的研究期間，此外，
也認為廠商假設 4 年期間病人沒有接受後續的疾病緩解藥物(disease modifying drugs, DMDs)並不太合理，因為由多發性硬化症及神經免疫疾病人資料收集組織 MSBase 所提供的資料，可以看到在使用 cladribine 治療的澳洲病人中，有 67%
在 4 年的治療結束前有使用 DMD，每個人在 cladribine 的第 1 年治療後，平均使 用了 1.2 年 DMD，而廠商針對此點之回應則是提到 MSBase 的資料為病人只用 了 1 年的 cladribine，這與 TGA 所核准的劑量並不一樣，此外，在次委員會會議 前，廠商之回應同意了並非所有的病人在 4 年的治療期間都會持續使用 cladribine 或 fingolimod，所以建議以議價和風險分攤協定來降低這個不確定性；因此，
PBAC 認為在最低成本分析中要處理藥品成本推估的不確性，風險分攤協定是最 適當的處理方法。
廠商的財務推估顯示在給付 cladribine 後，第 1 年至第 6 年的 cladribine 淨成 本為每年 3,000 萬至 6,000 萬澳幣，因此前 6 年淨成本超過 1 億澳幣；此外，考 慮到 6 年的財務推估無法顯示 fingolimod 在第 6 年之後被取代的情形，因此廠商 也提供了超過 9 年的財務推估，但在 9 年的推估中，廠商設定第 8 和第 9 年沒有 病人再次以 cladribine 治療，這個假設並不合理；此外，廠商參考 fingolimod 的 藥品持有率來設定 cladribine 的持有率，PBAC 也認為並不太恰當。廠商也提供 了一些財務推估的情境分析，但因為廠商於 cladribien 的持有率及第 8 和第 9 年 沒有病人再次以 cladribine 治療的一些假設，使得 PBAC 認為廠商的情境分析並 不具參考性。
除了對廠商的成本分析和財務分析具有疑慮外， PBAC 最終則是因為 cladribine 療 效 不 劣 於 fingolimod 的 假 設 具 有 不 確 定 性 ， 因 此 不 建 議 給 付 cladribine。
此 外， PBAC 於 2018 年 3 月另針對廠商重新提出之次要申復 (minor resubmission)公告一份報告；此次建議者提出藥品折扣方案，但 PBAC 仍認為 cladribine 療效不劣於 fingolimod 的假設具有不確定性，因此依舊不建議給付
cladribine。
3. NICE（英國）[16]
英 國國家健康 暨 照護卓 越 研究院 (National Institute for Health and Care Excellence, NICE)於 2017 年 12 月公告 1 份報告，建議 cladribine 用於治療高度活 躍型多發性硬化症成人病人，並限定病人條件為(1)快速進展成嚴重復發緩解型 多發性硬化症的病人，即前 1 年至少 2 次復發，且 MRI 檢查至少發現 T1 顯影 病灶；或(2)對疾病緩和藥物反應不佳的復發緩解型多發性硬化症，前 1 年有 1 次復發且經 MRI 影像檢查證實疾病活躍。
NICE 對於 cladribine 的評論主要關注在 2 個次病人族群上，分別為快速進展 成嚴重型多發性硬化症的病人以及尚未得到有效治療的多發性硬化症病人，但由 於臨床試驗結果只顯示相較於安慰劑，cladribine 用於復發緩解型多發性硬化症 病人可以減少復發及減緩失能的惡化，並未證實對這 2 個次病人族群具有效果；
此外，間接比較的結果亦沒有提供充足的證據證實 cladribine 相較於其他治療對 這 2 個次病人族群更具效果。
基於相關療效的討論，委員會因此考慮了在 cladribine 與比較品具有相同效 果的情境下，cladribine 的成本效低且所需的用藥及監測頻率較少，因此認為 cladribine 對於 2 個次病人族群的治療具有成本效益。
而在比較品的選擇上，委員會經過討論後，認為用於快速進展成嚴重型多發 性 硬 化 症 的 病 人 上 ， cladribine 的 比 較 品 包 含 alemtuzumab 、 daclizumab 及 natalizumab；而用於尚未得到有效治療的多發性硬化症病人上，cladribine 的比 較品包含 alemtuzumab、daclizumab 及 fingolimod。
有關 NICE 對廠商經濟評估資料所進行的討論，分列以下幾點：
(1) 經濟模型架構：廠商提供的經濟模型是參考 NICE 之前相關科技評估報告所 採用的模型，但刪除了惡化成續發漸進型多發性硬化症(secondary progressive multiple sclerosis)的狀態，廠商解釋這是因為在臨床上要判斷惡化成次發進 展型具有難度，且相較於臨床病程，擴展殘疾狀況評分(Expanded Disability Status Scale, EDSS)與病人的健康相關生活品質更為相關，而 NICE 委員會也 接受了廠商的說明，認為廠商所提的經濟模型是合適的。
(2) 自然病史參數的推估：廠商先參考了病人為活動型或高度活動型的 British Columbia multiple sclerosis dataset 的自然病史分析數據，但這與快速進展成 嚴重型及尚未得到有效治療這 2 個次病人族群的疾病惡化速度會有差異，因 此廠商再利用 CLARITY 試驗資料，分析目標族群與非目標族群在 6 個月失 能惡化情形的差異，以此進行參數校正，調高了 EDSS 0 至 6 分病人的疾病
惡化率；而 NICE 委員會認為廠商的校正方法過與簡化且可能不正確，但卻 也認為目前沒有其他可利用資料及方法，且因為這樣的校正方法對成本效益 的分析結果影響有限，所以也就不再追問自然病史參數的校正問題。
(3) 長期療效衰減的假設與推估：過去 NICE 針對多發性硬化症治療藥物所做的 醫療科技評估報告大多同意長期治療會有療效衰減的情形，因此過去的經濟 模型多假設在 2 年治療後藥效衰減 25%、5 年治療後藥效衰減 50%，但 cladribine 廠商卻依據 CLARITY 試驗的資料推估 cladribine 在 4 年治療後及 在 2 年治療後之藥效相似，因此經濟模型假設 cladribine 在 4 年治療後藥效 衰減 25%、5 年治療後藥效衰減 50%；而 NICE 委員會認為沒有證據顯示 cladribine 與比較品在長期療效衰減上具有統計差異，因此認為廠商沒有足夠 的證據去推估 cladribine 的長期療效衰減率表現優於比較品。
(3) 長期療效衰減的假設與推估：過去 NICE 針對多發性硬化症治療藥物所做的 醫療科技評估報告大多同意長期治療會有療效衰減的情形，因此過去的經濟 模型多假設在 2 年治療後藥效衰減 25%、5 年治療後藥效衰減 50%，但 cladribine 廠商卻依據 CLARITY 試驗的資料推估 cladribine 在 4 年治療後及 在 2 年治療後之藥效相似，因此經濟模型假設 cladribine 在 4 年治療後藥效 衰減 25%、5 年治療後藥效衰減 50%；而 NICE 委員會認為沒有證據顯示 cladribine 與比較品在長期療效衰減上具有統計差異，因此認為廠商沒有足夠 的證據去推估 cladribine 的長期療效衰減率表現優於比較品。