瑪威克錠 10 毫克 (MAVENCLAD Tablets 10mg) 醫療科技評估報告
「藥物納入全民健康保險給付建議書-藥品專用」資料摘要
藥品名稱 MAVENCLAD Tablets
10mg 成分 Cladribine
建議者 台灣默克股份有限公司
藥品許可證持有商 台灣默克股份有限公司 含量規格劑型 錠劑/10 mg
主管機關許可適應症
a 復發型多發性硬化症(臨床上有發作，且前兩年有兩次復發者)
建議健保給付之適應 症內容
限用於雖已接受乙型干擾素或 glatiramer 或第一線口服用藥治 療，相較於前一年度復發率仍不變或反而上升之高度活躍型復 發緩解之多發性硬化症病人(highly active relapsing–remitting multiple sclerosis 即前一年有一次以上復發或是前兩年有兩次 以上復發)，但排除使用於：
EDSS (Expanded Disability Status Scale)大於 5.5 之患者。
視神經脊髓炎(neuromyelitis optica, NMO)，包括：
有視神經及脊髓發作。
出現下列 2 種以上症狀：
脊髓侵犯大於 3 節；
NMO-IgG or Aquaporin-4 抗體陽性；
腦部磁振造影不符合多發性硬化症診斷標準。
須經事前審查核准後使用，每年需重新申請，併應提出整個用 藥期間的復發情形。
使用兩年後，年度復發率(average annual relapse)無法減少※時應 停止本藥品之治療。
個案在停藥觀察期間復發且為高度活躍型復發緩解之多發性硬 化症病人(highly active relapsing–remitting multiple sclerosis 可 再申請並經事前審查核准後使用。
建議健保給付條件 ■無
□有，
建議療程 MAVENCLAD 兩年間的建議累積劑量是 3.5 毫克/公斤，每年給
a於衛生福利部食品藥物管理署查詢，查無相關許可適應症；另依據建議者提供資料指出，
Cladribine (Mavenclad) 適用於「罕見疾病防治及藥物法」(衛授食字第 1061410285 號)。建議者 於 107 年 3 月 1 日申請藥品查驗登記，目前尚送審中。
予 1.75 毫克/公斤為一次療程。
每次療程包括 2 個治療週，一個在第一個月的開始，一個在對 應治療年份第二個月的開始。每個治療週為期 4 或 5 天，病人 需依體重服用單日劑量 10 毫克或 20 毫克(一錠或兩錠)。
建議者自評是否屬突 破創新新藥
□非突破創新新藥
■突破創新新藥 健保是否還有給付其
他同成分藥品
■無同成分（複方）健保給付藥品
□有，藥品名為 ，從民國 年 月 日起開始給付
醫療科技評估報告摘要
摘要說明：
一、 參考品：本品以第一類新藥進行收載之申請，若經認定其臨床價值足以成為第一 類新藥，則不需要核價參考品；但若審議認定本品尚不屬於突破創新新藥，則本 報告參照全民健康保險藥物給付項目及支付標準，綜合考量 ATC 分類、適應症、
直接比較及間接比較證據後，本報告建議 fingolimod 及 natalizumab 皆為可能的療 效比較品
二、主要醫療科技評估組織之給付建議：如表二。
三、相對療效與安全性（人體健康）：
與安慰劑直接比較之樞紐試驗 (CLARITY 試驗)
此為一項 96 週、隨機分派、雙盲設計、第三期樞紐試驗，共納入 1,326 位病人以 1:1:1 隨機分派給予 cladribine 治療與安慰劑。共分為 3 組: 3.5 mg/kg 組(N=433)、5.25 mg/kg 組(N=456)及安慰劑組(N=437)。主要評估指標為年度復發率 (95% CI)於各組結果為：
3.5 mg/kg 組 0.14 (0.12 to 0.17)、5.25 mg/kg 組 0.15 (0.12 to 0.17)以及安慰劑組 0.33 (0.29 to 0.38)。Cladribine 相對於安慰劑組，其相對年度復發率降低比例 3.5 mg/kg 組為 57.6%
(P<0.001)、5.25 mg/kg 組 54.5% (P<0.001)，統計上顯著優於安慰劑組。
另一篇由 Afolabi 等人 2017 年發表之文獻，主要探討 CLARITY 試驗中病人生活品質在 接受治療後的改變。評估方法為 EQ-5D-3L(EuroQol five dimension three-level)以及 MSQOL-54 (Multiple Sclerosis Quality of Life-54)。在結果部分， 共收到 5,148 份 EQ-5D-3L 回應以及 894 份 MSQOL-54 問卷回應。追蹤 2 年 EQ-5D-3L 結果皆顯示 cladribine 治療組相較於安慰劑組病人生活品質具統計上顯著改善(3.5mg/Kg p=0.001 以 及 5.25mg/Kg p=0.022)。MSQOL-54 問卷結果顯示治療組出現正面反應但未達到統計 上顯著差異。
間接比較試驗
由 Siddiqui 於 2018 年所發表之系統性文獻回顧及網絡統合分析，此文獻由建議者所贊 助。此統合分析共納入 49 篇文獻，其中 44 篇文獻分析 12 種疾病修飾藥品用於網絡統 合分析。在結果部分，在年度復發率 (ARR) 部分，在復發－緩解型多發性硬化症族群 病人本案藥品相較於安慰劑，cladribine 可統計上顯著降低 58%年度復發率(p<0.05)；相 較於 teriflunomide 以及全部的 IFN beta 治療，cladribine 可降低 36 至 48%之年度復發率。
而 cladribine 相較於其他疾病修飾藥品則未達到統計上顯著差異 (詳如內文整理)。
四、醫療倫理：雖無系統性收集之相關資訊可供參考。但已於主要醫療科技評估組織之 評估報告重點摘要，呈現英國與蘇格蘭病人團體觀點以彌補現有醫療倫理議題不足 之處
五、成本效益：建議者未提出國內之藥物經濟學研究。
六、財務衝擊：建議者假設本品未來五年每年之新用藥個案市占率介於 20%至 25%之 間，此方法推估在本品納入健保後之第五年時，fingolimod 市占率僅約 9%、
natalizumab 市占率僅約 1%，然而，本報告考量未有充足之證據支持本品具有顯著 的療效優勢，因此認為建議者可能高估本品整體使用人數。本報告重新以本品於盛 行個案用藥市場之低、中、高推估市占率，進行財務影響敏感度分析，並暫不將具 有不確定性之停藥率及長期療效衰減因素納入考量，分析結果如下：
(1) 低推估市占率：假設本品市占率第一年為 20%至第五年為 50%，預估本品使用人數 為第一年 51 人至第五年 98 人，本品年度藥費為第一年約 5,500 萬元至第五年約 1 億 600 萬元，對健保藥費之財務影響為第一年及第二年為增加約 1,800 萬元至 2,600 萬元，第三年及第四年為減少約 2,000 萬元至 3,500 萬元，第五年為增加約 400 萬 元。
(2) 中推估市占率：假設本品市占率第一年為 20%至第五年為 60%，預估本品使用人數 為第一年 51 人至第五年 113 人，本品年度藥費為第一年約 5,500 萬元至第五年約 1 億 2,200 萬元，對健保藥費之財務影響為第一年及第二年為增加約 1,800 萬元至 2,800 萬元，第三年及第四年為減少約 1,500 萬元至 3,400 萬元，第五年為增加約 10 萬元。
(3) 高推估市占率：假設本品市占率第一年為 20%至第五年為 70%，預估本品使用人數 為第一年 51 人至第五年 128 人，本品年度藥費為第一年約 5,500 萬元至第五年約 1 億 3,800 萬元，對健保藥費之財務影響為第一年及第二年為增加約 1,800 萬元至 3,100 萬元，第三年及第四年為減少約 1,000 萬元至 3,400 萬元，第五年為減少約 400 萬元。
健保署藥品專家諮詢會議後更新之財務影響評估
本案藥品經 108 年 3 月份藥品專家諮詢會議討論後，初步決議為建議納入健保給 付。因此本報告依據健保署初核價格更新財務影響推估。在本品市占率中推估的情境 下，預估本品使用人數為第一年 51 人至第五年 113 人，本品年度藥費為第一年約 4,400 萬元至第五年約 9,800 萬元，對健保藥費之財務影響為第一年增加約 800 萬元至第五年 減少約 2,300 萬元，若將其他檢驗檢查費用納入考量，對健保之整體財務影響為第一年 增加約 780 萬元至第五年減少約 2,500 萬元。
表一 本次提案藥品與目前健保已收載藥品（參考品）之比較資料
本案藥品 參考品 1 參考品 2
商品名 MAVENCLAD Gilenya Tysabri 主成分/含量 Cladribine 10mg fingolimod natalizumab
劑型/包裝 tablets 口服膠囊劑型 注射劑
WHO/ATC
碼 L04AA40 L04AA27 L04AA23
主管機關許 可適應症
MAVENCLADTM 適 用於治療成年病人的 復發型多發性硬化症 (MS)
復發型多發性硬化症 (前一年有一次復發或 前兩年有兩次復發者)
單一藥物治療反覆發 作型多發性硬化症,其 病患群為下列 18 歲以 上 之 成 人 患 者 :(1) 已 使 用 β -interferon 治 療,但是無法有效控制 病情的反覆發作型多 發性硬化症病患或(2) 病情急速惡化的反覆 發作型多發性硬化症 患者。
健 保 給 付
條件 擬訂中
藥品給付規定第八章 免疫製劑 8.2.3.5 (詳見附錄一)
藥品給付規定第八章 免疫製劑 8.2.3.4 (詳見附錄一) 健保給付價 擬訂中 每粒 1,916 元 每針 73,666 元
仿 單 建 議 劑量與用法
兩年間的建議累積劑 量是 3.5 毫克/公斤，
每年給予 1.75 毫克/公 斤為一次療程。
每日口服一顆 0.5 毫 克
4 週靜脈滴注 300mg 一次
療程
兩年治療週期後，第 三及第四年無需再給 予治療。
持續使用 持續使用
每療程
花費 擬訂中 一年 699,340 元
四年 2,797,360 元
一年 883,992 元 四年 3,535,968 元 參考品建議理由（請打勾””）
具直接比較試驗
（head-to-head comparison）
具間接比較
（indirect comparison） 近年來，最多病人使用或使用量最多
的藥品
目前臨床治療指引建議的首選
其他考量因素，請說明： 同健保給付條件，為
二線用藥。
同健保給付條件，為 二線用藥。
註：若經審議認定本品屬於突破創新新藥，則表列之參考品僅供療效比較，而不做為核價之依據；若審 議認定本品尚不屬於突破創新新藥，則表列之參考品可做為療效比較及核價之依據。
表二 主要醫療科技評估組織之給付建議
來源 最新給付建議
CADTH/pCODR
（加拿大） 至民國 107 年 7 月 31 日止查無資料。
PBAC（澳洲）
民 國 107 年 3 月 ， 建 議 者 重 新 提 出 次 要 申 復 (minor resubmission)，提出相關藥品折扣方案，然 PBAC 委員認為本案 藥品相較於 fingolimod 之療效不劣性理論仍具不確定性，因此 雖然建議者所提之折扣將可望降低預算衝擊，但仍暫不建議納 入給付。
NICE（英國）
NICE 於民國 106 年 12 月公佈醫療科技評估報告(TA493)，建議 給付本案藥品 cladribine 於高度活躍型多發性硬化症，同時病人 必須符合以下條件：
(1) 快速發展成嚴重復發緩解型多發性硬化症的病人，即前 1 年 至少 2 次復發，且 MRI 檢查至少發現 T1 gadolinium-enhancing 病灶；或
(2)對疾病緩和藥物反應不佳的復發緩解型多發性硬化症，前 1 年有 1 次復發且經 MRI 檢查證實疾病活躍。
註：CADTH 為 Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health 加拿大藥品及醫療科技評估機構的 縮寫；
pCODR 為 pan-Canadian Oncology Drug Review 加拿大腫瘤藥物共同評估組織的縮寫，於 2010 年成 立成為 CADTH 的合作夥伴，主要負責評估新腫瘤藥物的臨床證據及成本效益；
PBAC 為 Pharmaceutical Benefits Advisory Committee 藥品給付諮詢委員會的縮寫；
NICE 為 National Institute for Health and Care Excellence 國家健康暨照護卓越研究院的縮寫。
【瑪威克錠 10 毫克】醫療科技評估報告
報告撰寫人：財團法人醫藥品查驗中心醫藥科技評估組 報告完成日期: 民國 108 年 05 月 29 日
前言：
近年來世界各國積極推動醫療科技評估制度，做為新藥、新醫材給付決策參 考，以促使有限的醫療資源能發揮最大功效，提升民眾的健康福祉。醫療科技評 估乃運用系統性回顧科學實證證據的方式，對新穎醫療科技進行療效與經濟評 估。為建立一專業、透明、且符合科學性的醫療科技評估機制，財團法人醫藥品 查驗中心（以下簡稱查驗中心）受衛生福利部委託，對於建議者向衛生福利部中 央健康保險署（以下簡稱健保署）所提出之新醫療科技給付建議案件，自收到健 保署來函後，在 42 個日曆天內完成療效與經濟評估報告（以下稱本報告），做為 全民健康保險審議藥品給付時之參考，並於健保署網站公開。惟報告結論並不代 表主管機關對本案藥品之給付與核價決議。
本報告彙整國外主要醫療科技評估組織對本案藥品所作之評估結果與給付 建議，提醒讀者各國流行病學數據、臨床治療型態、資源使用量及單價成本或健 康狀態效用值可能與我國不同。另本報告之臨床療效分析僅針對本建議案論述，
讀者不 宜自行引申為其醫療決策之依據，病人仍應與臨床醫師討論合適的治療 方案。
一、疾病治療現況
多發性硬化症(Multiple Sclerosis)為一種中樞神經系統所發生之自體免疫疾 病。大腦與脊隨因免疫系統失調導致神經纖維的髓鞘組織受到攻擊，髓鞘受到損 壞之後會進行修補，而所謂的「硬化」，即指修補後所產生的結痂組織[1]。好發 於女性，大約為 1.7:1；於亞洲女性/男性比例更高達 3.8:1。首次發生症狀的年齡 大約在 20-40 歲之間，此疾病較少發生於 15 歲以下和 60 歲以上[2]。健保署重大 傷病 103 年 10 月份統計資料顯示，台灣約 1,176 病人，以女性居多。大部分多 發性硬化症皆屬於反覆復發型，每年發作次數不等，反覆發作後 20-25 年即可能 造成約 30%病人失能及殘障[1, 3]。
多發性硬化症多為復發型(約 85%)[4]，其臨床表現可將其分為四種：復發−
緩 解型 (relapsing–remitting multiple sclerosis, RRMS) 、次發發展型 (Secondary Progressive Multiple Sclerosis, SPMS)、原發發展型 (Primary Progressive Multiple Sclerosis, PPMS) 以 及 發 展 − 復 發 型 (Progressive Relapsing Multiple Sclerosis, PRMS)[5]。以下為上述四種類型之病程表現：
表三、多發性硬化症之復發類型與病程表現(1996 by the U.S. National
Multiple Sclerosis Society , NMSS)
類型 病程表現
復發−緩解型 (RRMS)
數量最多，佔所有病例中約 85%
數次分散的發作，每次持續數天到數週
初期的發作會在數週到數月後完全緩解，但是緩解的程度隨 發作次數增多而減少，後遺症也越來越多
發作之間，病人的神經學症狀穩定 次發發展型
(SPMS)
初期病程和復發－緩解型相同，但在數次發作後會以穩定的 進程惡化
造成較嚴重且持續的神經學障礙 原發發展型
(PPMS)
約佔 15%的病人
僅有持續惡化的進程，沒有嚴重發作
在較晚的年紀發生，引發的神經學障礙也較嚴重 發展−復發型
(PRMS)
佔大約 5%的病人
病程是原發發展型和次發發展型二者之交疊
初期疾病會以穩定的方式發展，同時伴隨嚴重發作
但 NMSS 於 2012 年重新檢視這項分類，加上影像學以及生物標記做分類 後；增加多發性硬化症之另一臨床類型為臨床單一症候群(Clinically Isolated Syndrome, CIS)，意指單一次、符合多發性硬化症表現的發作形式。目前有研究 顯示，越早治療可減少永久神經損傷以及減緩復發的病程。另增加分類如影像單 一症候群(Radiologically Isolated Syndrome, RIS)，但並未將其與臨床分類分隔。
所謂的影像單一症候群，意指核子共振檢查時之偶然發現，影像學上出現高度懷 疑脫髓鞘但並不伴隨臨床症狀[6]。
因神經退化導致各種臨床障礙，如視神經炎(optic neuritis)、眼球運動障礙 (oculomotor disturbances)、視力喪失、不完全橫斷性脊髓炎(incomplete transverse myelitis)、四肢無力(limb weakness)、四肢感覺喪失(limb sensory loss)、步態不穩 (gait ataxia)、癱瘓(paraparesis) 和疲倦(fatigue)皆為常見症狀[7, 8]。
在治療部份，可以分為「減緩病程的治療」、「症狀治療」、「復發時的治 療」等三個面向，茲略述如下[9]：
I. 減緩病程的治療
目前，核准治療多發性硬化症的藥品， 可分為免疫調(immunomodulator)、
免疫抑制劑(immunosuppressant)以及單株抗體等三大類。使用免疫調節劑乙型干 擾素(beta interferons)或者Glatiramer acetate 可以降低復發的頻率、延長發作與發 作之間的時間、減輕發作時的嚴重度。目前國內已經上市的乙型干擾素有
Beta-interferon-1b 以及Beta-interferon-1a。需要注意的是，許多復發型多發性硬 化症患者，不需要立即使用干擾素，因為，他們本身的病程就相當穩定，所以，
沒有必要使用干擾素治療。只有發作次數頻繁的患者才需要使用干擾素治療。
某些復發型多發性硬化症患者，因為藥品副作用嚴重或藥效不彰等問題，需 要使用「非干擾素」的治療方式，此時，Glatiramer acetate (Copaxone)是另一個 選擇。除此之外，尚有免疫抑制劑(包括Mitoxantrone、Azathioprine、
Cyclophosphamide、Methotrexate、Cyclosporin、mycophenolate mofetil、
tacrolimus)、單株抗體( 如natalizumab、alemtuzumab、rituximab、ocrelizumab、
daclizumaba)等藥品可以選擇。
II. 症狀治療
症狀的處理一直是多發性硬化症處置的主幹。多發性硬化症的症狀，可分為 腦與脊髓內脫髓鞘直接引進的，與不是脫髓鞘直接引起的。疾病本身引起的症狀 稱為原發性症狀(primary symptoms)，例如掌管協調部位的神經喪失髓鞘，造成 動作不協調，掌管感覺部位的神經喪失髓鞘，造成麻、痛、燒灼、癢等症狀。次 發性症狀(secondary symptoms)是指由疾病間接引起的症狀，例如肢體無力僵硬的 患者，患部關節活動範圍變小形成關節攣縮，以及長期缺少活動，造成骨質疏鬆 或皮膚脆弱等。另外，由於慢性疾病造成病人憂鬱、挫折感等問題，稱為三級症 狀(tertiary symptoms)。
i. 痙攣：藥品治療(baclofen、sirdalud、diazepam、clonazepam)、完整的伸 展運動計劃、使用矯正輔助器材、開刀
ii. 疲勞：運動與維持活動力
iii. 疼痛：藥品治療(aspirin、acetaminophen、抗憂鬱劑、抗癲癇劑) iv. 視神經炎：(先注射類固醇如methlprednisolone，再給予口服類固醇) III. 復發時的治療
包括類固醇類藥品( 如methyl-prednisolone、dexamethasone)、fingolimod、本 案評估藥品 cladribine、teriflunomide、Dimethyl fumarate等藥品。
我國根據健保署公告之「全民健康藥品給付規定(108年版)」對於多發性硬 化症治療藥品之規範如附錄一所示。
a 2018 年 2 月 26 日，在歐盟委員會（European Commission）的要求下，藥物安全監視風險評估 委員會（PRAC, Pharmacovigilance Risk Assessment Committee）對 Zinbryta 再次進行評估。3 月 7 日，EMA 根據評估提出「即刻停止與召回 Zinbryta」的建議，主要原因是 Zinbryta 在全球已造 成 12 起嚴重發炎性腦病變的案例，包括腦炎與腦膜炎，其中有 3 例死亡。Zinbryta 並未於台灣 上市，目前亦無相關臨床試驗之進行。
二、疾病治療藥品於我國之收載現況
在世界衛生組織藥品統計方法整合中心 (WHO Collaborating Center for Drug Statistics Methodology)頁面[10]，查詢到本案申請藥品 cladribine 之 ATC 碼為 L01BB04 ， 屬 ANTINEOPLASTIC AND IMMUNOMODULATING AGENTS/
ANTINEOPLASTIC AGENTS/ ANTIMETABOLITES/ Purine analogues 之下，因為 與建議者所提供之 ATC/DDD 代碼不同，歷經查證，此 L01BB04 為針劑劑型之 代碼，而口服劑型則登記在 L04AA 之下，預計為 L04AA40 且於 2019 年公佈於 ATC/DDD Index ， 屬 ANTINEOPLASTIC AND IMMUNOMODULATING AGENTS/ IMMUNOSUPPRESSANTS/ IMMUNOSUPPRESSANTS / Selective immunosuppressants[11]。ATC 同屬 L04AA 者尚有其他 25 種成分，分別為 muromonab-CD3(L04AA02)、antilymphocyte immunoglobulin (horse)(L04AA03)、
antithymocyte immunoglobulin (rabbit)(L04AA04)、mycophenolic acid(L04AA06)、
sirolimus (L04AA10)、leflunomide (L04AA13)、alefacept (L04AA15)、everolimus (L04AA18) 、 gusperimus (L04AA19) 、 efalizumab (L04AA21) 、 abetimus (L04AA22) 、 natalizumab (L04AA23) 、 abatacept (L04AA24) 、 eculizumab (L04AA25) 、 belimumab (L04AA26) 、 fingolimod (L04AA27) 、 belatacept (L04AA28) 、 tofacitinib (L04AA29) 、 teriflunomide (L04AA31) 、 apremilast (L04AA32) 、 vedolizumab (L04AA33) 、 alemtuzumab (L04AA34) 、 begelomab (L04AA35)、ocrelizumab(L04AA36)、baricitinib (L04AA37)等。在台灣登記拿到 許 可 證 的 有 leflunomide 、 mycophenolic acid(mycophenolate mofetil 、 sodium mycophenolate)、sirolimus、everolimus、antithymocyte immunoglobulin (rabbit)、
abatacept 、 belimumab 、 fingolimod 、 natalizumab 、 tofacitinib 、 vedolizumab 、 eculizumab。
其次在食品藥品管理署「西藥、醫療器材、含藥化妝品許可證查詢」頁面 [12]，鍵入關鍵字「註銷狀態：未註銷；適應症：復發型多發性硬化症」共查獲 23 筆資料。綜合上述，並與指引建議、健保給付規定交叉比對，與本案藥品具 有相近治療地位，於我國上市且獲健保收載之藥品，其相關給付規定內容如下表：
表三 與本案藥品具有相近治療地位之藥品 ATC 分類碼
成分名 我國許可適應症 劑 型 / 單
位
健保現行給付條 件
(請參閱附錄一) L03AX13
Glatiramer acetate
copaxone 用於治療首次出現臨床症 狀且有 MRI 為佐證之多發性硬化 症 病 人 。 復 發 型 多 發 性 硬 化 症 Copaxone，用於減少復發型多發性
20 mg 注射劑
請參閱附錄一，
《藥品給付規定 第八節免疫製劑》
之 8.2.3 說明
硬化症病人的復發頻率。
N07XX09 Dimethyl fumarate
復 發 － 緩 解 型 多 發 性 硬 化 症 (relapse-remission multiple sclerosis) 成人患者之治療(前一年有一次或 一次以上復發者) 。
120mg/2 40mg 膠囊
--
L03AB07 Interferon beta-1a
復發型多發性硬化症。
22mcg /44 mcg / 66mcg/
132 mcg 注射劑
請參閱附錄一，
《藥品給付規定 第八節免疫製劑》
之 8.2.3 說明
L03AB08 Interferon beta-1b
降低反覆發作型多發性硬化症的發 作頻率及嚴重度。降低續發型多發 性 硬 化 症 (secondary progressive multiple sclerosis)復發的頻率及嚴 重度。發生單一臨床症狀(Clinically Isolated Syndrome)疑似多發性硬化 症的病患，可延緩其惡化成多發性 硬化症。
0.3 mcg 凍 晶 注 射劑
請參閱附錄一，
《藥品給付規定 第八節免疫製劑》
之 8.2.3 說明
L04AA23 Natalizumab
單一藥品治療反覆發作型多發性硬 化症,其病患群為下列 18 歲以上之 成人患者:(1)已使用β-interferon 治 療,但是無法有效控制病情的反覆 發作型多發性硬化症病患或(2)病 情急速惡化的反覆發作型多發性硬 化症患者。
300 mg 注射劑
請參閱附錄一，
《藥品給付規定 第八節免疫製劑》
之 8.2.3 說明
L04AA27 Fingolimod
復發型多發性硬化症(前一年有一 次復發或前兩年有兩次復發者)
0.5mg 膠囊
請參閱附錄一，
《藥品給付規定 第八節免疫製劑》
之 8.2.3 說明
L04AA31 Teriflunomide
治療成人復發緩解型多發性硬化症 (relapsing-remitting multiple sclerosis)( 前一年 有一 次復發或前 兩年有兩次復發者)。
14 mg 膜衣錠
請參閱附錄一，
《藥品給付規定 第八節免疫製劑》
之 8.2.3 說明
L04AA34 Alemtuzumab
LEMTRADA 可用於治療有臨床及 影像證實為活動性疾病狀態的成人 復 發 緩 解 型 多 發 性 硬 化 症 (RRMS)。基於安全性考量，應使用 於曾經接受 2 項或以上藥品治療反
12 mg 注射液 --
應不佳且有可能導致嚴重神經學障 礙之多發性硬化症病人。
L04AA40 Cladribine (本案藥品)
復發型多發性硬化症(臨床上有發 作，且前兩年有兩次復發者)
10mg
錠劑 建議收載中
三、療效評估報告（含文獻回顧摘要）
本報告主要參考 CADTH/pCODR、PBAC 及 NICE 之醫療科技評估報告及建 議 者 提 供 之 資 料 ； 視 需 要 輔 以 其 他 醫 療 科 技 評 估 組 織 報 告 或 Cochrane/PubMed/Embase 相關文獻，以瞭解主要醫療科技評估組織之給付建議 及目前相關臨床研究結果。
來源 報告日期
CADTH/pCODR
（加拿大） 查至 2018 年 7 月 31 日未查獲相關醫療科技評估報告。
PBAC（澳洲）
於 2011 年 3 月、2017 年 11 月以及 2018 年 3 月分別送 件，依據 2018 年 3 月公佈的報告指出，建議者重新提出 次要申復(minor resubmission)，提出相關藥品折扣方案，
然 PBAC 委員認為本案藥品相較於 fingolimod 之療效不 劣性理論仍具不確定性，因此雖然建議者所提之折扣將 可望降低預算衝擊，但仍暫不建議納入給付。
NICE（英國）
NICE 於 2017 年 12 月公佈醫療科技評估報告(TA493)，
建議給付本案藥品 cladribine 於高度活躍性多發性硬化 症，同時病人必須符合以下條件：
i. 快速進展至嚴重復發－緩解型多發性硬化症；亦 即，無論接受治療與否在前一年復發兩次，以及 MRI 影 像檢查發現一處 T1 顯影病灶。
ii. 復發－緩解型多發性硬化症對於既有疾病修飾治療 藥品反應不佳；亦即，一年前出現至少一次復發，MRI 影響出現一處 T1 顯影病灶或九處 T2 病灶。
其他實證資料
SMC（蘇格蘭）於 2018 年 1 月公佈一份醫療科技評估報 告，建議有條件收載 cladribine 治療以影像學或臨床診斷 之高度活躍性復發－緩解型多發性硬化症(high disease activity relapsing-remitting multiple sclerosis)成人。蘇格蘭 SMC 所設條件如下：
i. 快速進展至嚴重復發－緩解型多發性硬化症；亦
即，無論接受治療與否在前一年復發兩次，以及 MRI 影 像檢查發現一處 T1 顯影病灶。
ii. 復發－緩解型多發性硬化症對於既有疾病修飾治療 藥品反應不佳；亦即，一年前出現至少一次復發，MRI 影響出現一處 T1 顯影病灶或九處 T2 病灶。
Cochrane/PubMed/Embase 的搜尋結果。
建議者提供之資料
註：SMC 為 Scottish Medicines Consortium 蘇格蘭藥品委員會的縮寫。
(一) CADTH
/pCODR（加拿大）
查至 2018 年 7 月 31 日未查獲相關醫療科技評估報告，但建議者已於 2017 年 12 月送件，此案仍在 CADTH 研擬中，尚未有公佈報告時間。
(二) PBAC（澳洲）[13-15]
PBAC 曾於 2011 年 3 月評估[13]，有關本品使用於復發－緩解型多發性硬化 症(RRMS)部分，惟當時因安全性問題，最後並未納入給付。當時建議者所提之 比較品為 natalizumab，主張本案藥品於療效不劣於 natalizumab 但具其他安全性 問題，此說法並未被委員採納。
建議者於 2017 年 11 月再次送件[14]，並提出與 fingolimod 之最低成本分析 供 PBAC 委員參考。但委員認為依據 TGA 評估結果，建議者所提之 cladribine 相較於 fingolimod 於安全性上之不劣性，相關證據仍顯不足，因為 cladribine 可 能造成與劑量相關之淋巴細胞抑制，因此毒性故每位病人接受 cladribine 治療時 皆需嚴密監控其淋巴球變化以及預防感染。PBAC 委員亦不接受建議者所提之兩 年 cladribine 與四年 fingolimod 兩者之等效-有效劑量(equi-effective doses)療效不 劣性理論，委員認為在 4 年內無法確保 100%的病人仍持續使用 cladribine 或 fingolimod，因為這類病人在 4 年期間可能轉換使用其他疾病修飾治療藥品；故 因此建議者所提之最低成本分析無法被採納。同時，建議者提出納入給付時曾建 議以本案藥品治療最多 10 顆為限，然在計算最低成本分析時，建議者依據澳洲 一份長期研究以每人平均 76.6Kg 計算下，僅需使用 7 顆；故委員擔心可能會導 致長期浪費且增加政府負擔。最終仍無法建議納入給付。
2018 年 3 月，建議者重新提出次要申復(minor resubmission)[15]，提出相關 藥品折扣，然 PBAC 委員認為本案藥品相較於 fingolimod 之療效不劣性理論仍具 不確定性，因此雖然建議者所提之折扣將可望降低預算衝擊，但仍暫不建議納入
給付。
(三) NICE（英國）[16]
NICE 於 2017 年 12 月公佈醫療科技評估報告(TA493)，建議給付本案藥品 cladribine 於高度活躍性多發性硬化症，同時病人必須符合以下條件：
(1) 快速發展成嚴重復發緩解型多發性硬化症的病人，即前 1 年至少 2 次復發，
且 MRI 檢查至少發現 T1 gadolinium-enhancing 病灶；或
(2)對疾病緩和藥品反應不佳的復發緩解型多發性硬化症，前 1 年有 1 次復發且 經 MRI 檢查證實疾病活躍。
(1) 委員建議原因
高度活躍性多發性硬化症目前治療為 alemtuzumab、daclizumab、fingolimod 或 natalizumab。而本次評估重點將放置於上述兩條件進行評估。臨床試驗結果 顯示 cladribine 相較於安慰劑，於復發－緩解型病人可延緩復發及疾病進展。而 從間接比較中，無法評估 cladribine 相較於其他藥品是否具優劣性，因此委員會 也納入 cladribine 不劣於其他藥品為其中情境之一進行評估。對於快速進展之嚴 重復發－緩解型多發性硬化症病人；同時 cladribine 相較於其他藥品花費較低，
且所需劑量及追蹤次數較低。
(2) 臨床需求與病人觀點
病人專家解釋罹患此疾病病人通常在復發後緩解期間仍會有一些殘疾存在 導致影響病人生活品質、其工作、以及對社會與家庭的貢獻。而目前現有治療需 常常往返醫院接受治療也大幅影響病人生活及工作規劃。而本案藥品之治療模式 (採口服且兩年內兩次短期治療)或許可解決目前病人狀況。
(3) 治療族群
建議者這次建議納入治療人群為罹患復發－緩解型多發性硬化症病人，且這 類病人群被分為兩種次族群分析：
(1) 快速發展成嚴重復發緩解型多發性硬化症的病人，即前 1 年至少 2 次復發，
且 MRI 檢查至少發現 T1 gadolinium-enhancing 病灶；或
(2)對疾病緩和藥品反應不佳的復發緩解型多發性硬化症，前 1 年有 1 次復發且 經 MRI 檢查證實疾病活躍。
同時，「高度活躍性」病人群中另有一次族群無法被分至上兩群病人中，這 些病人皆一年前復發兩次，但於 MRI 影像學上卻無 T1 病灶，就臨床專家而言這 是一群難定義的病人群，尤其這些病人通常對目前疾病修飾藥品反應不佳，因此 對臨床專家而言，影像學病灶反應並無法定義一切(尤其是 T2 顯影病灶)；臨床 上病人對藥品的實際反應才是醫師的考量；因此 cladribine 或許能彌補這方面的 治療需求。
(4) 比較品
由於兩次族群的病人並不重疊，因此臨床專家建議比較品也應針對這兩次族 群而異。專家認為比較品應為：
i. 對 於 快 速 進 展 至 嚴 重 多 發 性 硬 化 症 病 人 ， 比 較 品 應 為 alemtuzumab 、 daclizumab 及 natalizumab。
ii. 而對於治療反應不佳之多發性硬化症病人，比較品應為 alemtuzumab、
daclizumab 以及 fingolimod。
(5) 直接比較試驗：CLARITY 試驗
建議者提供一項本案藥品相關之隨機分派、雙盲設計樞紐試驗，共納入 1,326 位罹患活動型復發－緩解型多發性硬化症病人，比較兩種 cladribine 劑量(N=433) 與 安 慰劑(N=437)之 療 效與 安全性。主 要評 估指標為年度復 發率 (annualised relapse rate)。另一項重要指標為事後分析之緩解至 6 個月確診之失能進展時間。
以下為整理結果：
表四、CLARITY 試驗整理結果
預後 意圖治療族群(ITT)
(N=433)
整體高度疾病活動 並人群 (N=140) 年度復發率
(RR [95% CI]) 0.42 (0.33 to 0.53) 0.35 (0.24 to 0.50) 緩解至 6 個月確診之失能進展時間
(HR [95% CI]) 0.53 (0.36 to 0.78) 0.18 (0.08 to 0.44) Abbreviations: CI, confidence interval; HR, hazard ratio; RR, rate ratio; N=number of trial participants having cladribine.
以此次評估之次族群病人中，對於快速進展至嚴重多發性硬化症病人，相較 於安慰劑，cladribine 可望降低復發次數以及延後疾病失能進展的情形。但是 cladribine 對於失能進展的結果並未達到統計上差異。而對於目前治療反應不佳 的這組病人，年度復發率治療組相較於安慰劑組較低，但無法達到統計上差異；
而在這組病人失能進展的結果並無法評估因為樣本數過少。
(6) 間接比較
建議者提供一份網絡統合分析，比較 cladribine 與本報告中比較品以及其他 疾病修飾藥品如 beta interferon 等相關治療。此項網絡統合分析結果並無法得出 所欲分析之次族群之決定性比較結果，並無法從結果看出 cladribine 相較於 alemtuzumab、daclizumab、fingolimod 或 natalizumab 具優異性。
建議者針對失能進展之預後提供一份綜合迴歸分析(meta-regression)，比較 cladribine、alemtuzumab、 daclizumab、fingolimod 和 natalizumab 相較於安慰劑 結果以補強網絡統合分析之結果。Cladribine 於快速進展至嚴重多發性硬化症病 人群，綜合迴歸分析與網絡統合分析療效結論相似；然而 alemtuzumab 則於綜合 迴歸分析中療效相較於網絡統合分析結果出現不一致性。雖然建議者提出綜合迴 歸 分 析 可 以 基 礎 風 險 調 整 預 估 結 果 大 小 ， 但 委 員 認 為 仍 不 足 夠 證 據 證 明 cladribine 與其他藥品如 alemtuzumab、daclizumab、fingolimod 以及 natalizumab 的療效差異。
(四) 其他實證資料
1. 其他醫療科技評估組織 (1) SMC（蘇格蘭）[17]
蘇格蘭於 2018 年 1 月公佈一份評估報告，建議有條件收載 cladribine 治療以 影像學或臨床診斷之高度活躍性復發－緩解型多發性硬化症(high disease activity relapsing-remitting multiple sclerosis)成人。蘇格蘭 SMC 所設條件如下：
I. 建議 cladribine 用於經臨床或影像確診之高度活躍性復發型多發性硬化症 病人，並定義快速發展成嚴重性復發緩解型多發性硬化症(rapidly evolving severe relapsing-remitting multiple sclerosis, RES-RRMS)為過去一年曾復發 超過 2 次並至少 1 個 T1 或 9 個 T2 gadolinium-enhancing 病灶，
II. 而尚未得到有效治 療的復發緩解型多發 性硬化症 (sub-optimal therapy relapsing-remitting multiple sclerosis, SOT-RRMS) 為過去接受過疾病緩和 藥品後曾 1 次或多次復發，且至少 1 個 T1 或 9 個 T2 gadolinium-enhancing 病灶。
I. 相對療效
建議者提供 CLARITY 試驗以及 CLARITY-EXT 試驗結果供委員參考。由於 有些事後分析結果尚未發表，因此並未被公佈於表格內，委員僅整理出可公佈訊 息，彙整結果如表五、表六所示：
表五、CLARITY 試驗之 96 週年度復發率(ARR)結果 族群 Cladribine 3.5mg/kg
(licensed dose) 安慰劑 Rate ratio (95%
CI), p-value ITT 族群, ARR (n=433)
0.14
(n=437) 0.33
0.43 (95% CI: 0.34 to 0.54), p<0.001 HDA-RRMS 次族群,
ARR
(n=140) 0.16
(n=149) 0.47
0.33 (95% CI: 0.23 to 0.48) p<0.0001 ARR=annualised rate of relapse, CI=confidence interval, HDA=high disease activity, RRMS=relapsing-remitting multiple sclerosis
表六、CLARITY 試驗意圖治療分析族群與事後分析之高活動性次族群之次要療 效指標結果
次要療效指標
ITT 族群 HDA-RRMS 次族群 Cladribine
3.5mg/kg 安慰劑 Cladribine
3.5mg/kg 安慰劑 96 週病人無復發率,
% (n/N)
80%
(345/433)
61%
(266/437) CIC* CIC*
Odds ratio 2.53
(95% CI: 1.87 to 3.43) p<0.001 NR 至 3 個月持續 EDSS
score 值 改 變 時 間 ; 時 間 變 數 (time to event)之 10th 百分位 (K-M), 月
13.6 10.8 NR NR
Hazard ratio 0.67 (95% CI:
0.48 to 0.93) p=0.02
Hazard ratio 0.28 (95%
CI: 0.15 to 0.54) p=0.0001
至 6 個月持續 EDSS score 值 改 變 時 間 ; (K-M estimates) ( 事 後分析)
Hazard ratio 0.53 (95% CI:
0.36 to 0.79), p=0.0016
Hazard ratio 0.18 (95%
CI: 0.07 to 0.43) p=0.0001
拯救藥品治療,
% (n/N)
2.5%
(11/433)
6.2%
(27/437) CIC* CIC*
ITT=intention-to-treat, HDA=high disease activity, EDSS=expanded disability status scale, K-M=Kaplan-Meier, CI= confidence interval, CIC*=commercial in confidence results, NR=not reported
MRI 影像結果並無法被視為臨床替代指標，但可用來佐證臨床結果。
CLARITY-EXT 試驗為一項追蹤至 2 年之試驗結果，主要評估長期使用 cladribine 之療效與安全性，在接受原先 96 周治療後再接受 96 週的治療。此延長試驗僅 98 位病人符合條件而繼續接受治療。結果顯示，年度復發率為 0.15 以及 76%
(68/98)病人達到無復發率。兩試驗中位數間隔時間為 39.7 週(0.3-118 週)且病人 可能接受過其他疾病修飾藥品治療但須先經過 3 個月之沖洗期。並未有安慰劑組 的病人持續接受安慰劑，且本報告欲分析之兩次族群樣本數也偏低。
II. 相對安全性
治療組相對於安慰劑組之不良事件發生比例為 81% (347/430) vs. 73%
(319/435)。治療組對照安慰劑組之常見不良事件發生比例為頭痛 24% (104/430)vs.
17%(75/435)、淋巴細胞低下 22% (97/430) vs. 1.8% (8/435)、鼻咽炎 14% (62/430) vs. 13% (56435)、嚴重感染 2.3% (10/430)vs. 1.6% (7/435)以及腫瘤(無論良性、惡 性或未明)1.4% (6/430) vs. 0% (0435)。
III. 臨床效益
臨床專家認為 cladribine 口服藥品是一項突破，可望提升病人用藥順從性以 及耐受性，因此被認為與其他藥品治療如 fingolimod、alemtuzumab、natalizumab 以及 daclizumab 之另一選項。
IV. 病人與照顧者觀點
共接到 3 個團體意見回饋，Multiple Sclerosis Trust (MS Trust)、MS Society 以及 Revive MS Support。三個團體皆接受藥廠贊助，近兩年之贊助比例為 MS Trust 5.8%(包括建議者所屬機構)、Revive MS Support 3.4%(未曾接受建議者所屬 機構贊助)以及 MS Society 0.5%(包括建議者所屬機構)。
團體皆表示多發性硬化症為無法治癒之疾病，但目前已證明疾病減緩病情，
進而提升病人生活品質，因此雖然目前已有相關藥品，但納入本案藥品將可提供 病人另一項選項。本案藥品為口服劑型也增加其使用意願，相較於傳統靜脈注射 劑型，病人可以自行在家服用，同時節省去醫院的交通費用以及等待時間；另外 本案藥品所需療程也相對較短，對於病人以及其照顧者更具方便性也較能接受。
2. 電子資料庫相關文獻 (1) 搜尋方法
本報告用於搜尋 Cochrane/PubMed/Embase 電子資料庫之方法說明如下：
以下列 PICOS 做為搜尋條件，即搜尋符合本次建議新藥給付條件下之病人 群（population）、治療方法（intervention）、療效對照品（comparator）、療效測 量指標（outcome）及研究設計與方法（study design），其搜尋條件整理如下：
Population 納入條件：Relapse-remitting multiple sclerosis Intervention Oral cladribine
Comparator 未設限
Outcome 未設限
Study design Randomized controlled trials, systematic review, meta-analysis
依照上述之 PICOS，透過 Cochrane/PubMed/Embase 等文獻資料庫，於 2018 年 8 月 15 日，以「Relapse-remitting multiple sclerosis」、「oral cladribine」做為關 鍵字進行搜尋，搜尋策略請見附錄二。
(2) 搜尋結果
於 Pubmed 電子資料庫上，合併「Relapse-remitting multiple sclerosis」、「oral cladribine 」等 關 鍵 字進 行 搜 尋共 得 到 46 篇 文 獻 ，再 進 一步 從中 篩 選 其 中 randomized controlled trial 為 3 篇、meta-analysis 及 systematic review 為 3 篇。
於 Embase 資料庫中搜尋上述相同關鍵字及條件之相關文獻，共找到 2 篇文獻；
再進一步從中篩選其中 randomized controlled trial 共 2 篇。於 Cochrane Library 搜尋是否有針對「Relapse-remitting multiple sclerosis 」、「oral cladribine」之 Cochrane Reviews 文獻類型，並未找到相關文獻。完整搜尋策略請參略附錄二。
合併以上三文獻資料庫之搜尋結果，經逐筆文獻標題及摘要閱讀，排除不符 合研究主題 PICOS 者，排除無法取得全文之文獻，及排除研討會摘要性質之文 獻後共納入 6 篇臨床試驗文獻、網絡統合分析及系統性文獻回顧 1 篇。
I. 系統性文獻回顧與網絡統合分析
Systematic literature review and network meta analysis of cladribine tablets versus alternative disease-modifying treatments for relapsing remitting multiple sclerosis[18]
由 Siddiqui 於 2018 年所發表之系統性文獻回顧及網絡統合分析，此文獻由 建議者所贊助。作者經搜尋電子資料庫如 MEDLINE、Embase、MEDLINE In-Process 以及 CENTRAL databases，同時也搜尋各大試驗登記網站、EMA 和 FDA 網站及會議發表。系統性文獻回顧遵從 PRISMA 原則選取文獻。而 偏差風險(risk of bias)評估則參考 NICE (National Institute for Health and Care Excellence)、IQWiG(German Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen)以及 HAS (French Haute Autorité de Santé)checklists，
Jadadscore 以及 study grade。而網絡統合分析則以貝氏(Bayesian NMA)評 估，納入固定效應及隨機效應模式分析，每項分析皆以三階段獨立蒙地卡羅
馬可夫分析完成。
共 49 篇文獻符合系統性文獻回顧納入條件，其中 44 篇文獻分析 12 種疾病 修飾藥品用於網絡統合分析。評估指標為年度復發率（annualized relapse rate, ARR）、確診疾病惡化(confirmed disease progression, CDP)、無疾病活動證據 (no evidence of disease activity, NEDA)以及安全性。「復發」之定義為在無感 染及發燒的狀況下，出現新發生或惡化且至少持續 24 小時之症狀。而「失 能惡化」則為 EDSS 提高≥1 分，或 EDSS 基礎值為≥5.5 提高≥ 0.5 分，且須 經兩次相隔 3-6 個月無復發期之神經檢查確診。
i. 年度復發率（annualized relapse rate, ARR）
在復發－緩解型多發性硬化症族群病人本案藥品相較於安慰劑，cladribine 可降低 58%年度復發率 p<0.05; 相較於 teriflunomide 以及全部的 IFN beta 治 療，cladribine 可降低 36 至 48%之年度復發率。而 cladribine 相較於其他疾 病修飾藥品則未達到統計上差異，不劣於或優於其他疾病修飾藥品。本案藥 品療效排名第四，僅次於 alemtuzumab、natalizumab 以及 ocrelizumab。在 這病人群中，有一組次族群為高度疾病活動性病人，而此族群病人使用 cladribine 後可降低 65%的年度復發率(相較於安慰劑)，以及降低 49-56%(如 相較於 teriflunomide、IFN beta-1 30mcg、 IFN beta-1a 44mcg 及 GA 20mg)。
同樣的，與其他疾病修飾藥品(如 alemtuzumab、fingolimod)比較時，cladribine 並未達到統計上顯著差異；其他如 ocrelizumab、daclizumab HYP 並未有次 族群分析因此無法比較。整體而言，cladribine 排名第二，僅次於 natalizumab。
ii. 24 個 月 評 估 持 續 6 個 月 之 確 診 疾 病 惡 化 (confirmed disease progression[CDP]sustained for 6 months)
共 20 篇文獻提供復發－緩解型多發性硬化症族群相關持續 6 個月之確診疾 病惡化(隨機效應模式分析)以及 4 篇文獻提供高度疾病活動性病人族群相關 訊息(固定效應模式分析)。
在 復 發 － 緩 解 型 多 發 性 硬 化 症 族 群 病 人 中 ， cladribine 優 於 安 慰 劑 (HR=0.54，P<0.05)；與其他口服疾病修飾藥品比較，cladribine 佔第一位以 及如納入現有藥品比較，也排名在前半段。而在高度疾病活動性次族群病 人，cladribine 可降低 82%CDP6M(相較於安慰劑)，以及與 alemtuzumab 和 IFN-beta 1a 44mcg 比較下可降低 61-68%(P<0.05)。Cladribine 於排名中佔第 一位，高於 alemtuzumab 以及 IFN-beta 1a 44mcg；其他藥品沒有分析此次族 群。
iii. 24 個月評估無疾病活躍性證據
僅有 5 篇文獻提供復發－緩解型多發性硬化症族群病人之無疾病活躍性證 據，並無文獻做次族群分析。 cladribine 亦明顯優於安慰劑（OR=4.69, p<0.05 ）； 亦 不 劣 於 其 他 疾 病 修 飾 藥 品 如 teriflunomide 14mg/7mg (OR=2.00/2.84)、 DMF (OR=2.72)以及 GA 20mg (3.39)。在排名上，cladribine 排名第二，僅次於 natalizumab。
建議者亦執行敏感度分析，以綜合迴歸分析進行，針對前兩大指標與網絡統 合分析結果相似；而無疾病活動證據無法進行敏感度分析因為文獻樣本數太 少。
iv. 安全性
於整體不良事件風險發生比例上，cladribine 與安慰劑及其他疾病修飾藥品 並無比例上明顯差異。
v. 小結
整體來說，cladribine 於療效與安全性上不劣於其他疾病修飾藥品。此研究 之限制性為納入之文獻時間週期為 30 年(1987 年至 2017 年)，因此文獻中試 驗條件以及診斷標準可能隨這時間有所改變，可能影響整體結果。同時各試 驗對於納入條件之不一致性以及對於評估指標的差異都可能影響後續分析 結果。安全性上的分析，原本是希望可以分析所有相關不良事件，但有些試 驗對於不良事件定義也不一樣，如 “復發”也被視為不良事件，因此也可能 影響最終分析；另一方面，並不是全部重要的不良事件皆被記錄於隨機分派 試驗結果中，如使用 natalizumab、DMF 或 fingolimod 所發生的進行性多部 腦白質病(progressive multifocal leukoencephalopathy, PML)案例，即於上市後 安全監視發現；因此在安全性分析上宜謹慎。
II. 臨床試驗(詳見附錄三、四)
本案藥品相關樞紐試驗為 CLARITY 試驗[19, 20]，為一項 96 週、隨機分派、
雙盲設計、第三期樞紐試驗，共納入 1,326 位病人以 1:1:1 隨機分派給予 cladribine 治療與安慰劑。共分為三組:
i. 3.5 mg/kg 組(N=433)： 前 48 週:3.5 mg/Kg cladribine PO，一天一次給予 4-5 天(28 天 1 週期)，先給予兩個療程後再給予兩個安慰劑療程。後 48 週:第 48 週以及 52 週給予 2 個藥品療程。
ii. 5.25 mg/kg 組(N=456)： 前 48 週:5.25 mg/Kg cladribine PO，一天一次給
予 4-5 天(28 天 1 週期)給予 4 個療程。後 48 週:第 48 週以及 52 週給予 2 個藥品療程。
iii. 安慰劑組(N=437)：前 48 週:安慰劑給予 4 個療程。後 48 週: 第 48 週以 及 52 週給予 2 個安慰劑療程。
*三組在追蹤至 24 週時，如出現≥1 次復發症狀 或 EDSS 持續升高即啟動救援治療，給 予皮下注射 IFN beta -1a (每周三次，一次劑量為 44 mcg)。
主要評估指標為年度復發率(Annualized relapse rate )(95% CI)於各組結果為 3.5 mg/kg 組 0.14 (0.12 to 0.17)、5.25 mg/kg 組 0.15 (0.12 to 0.17)以及安慰劑組 0.33 (0.29 to 0.38) 。 Cladribine 對 照 安 慰 劑 之 相 對 年 度 復 發 率 降 低 比 例 (Relative reduction in annualized relapse rate for cladribine vs. Placebo)(%, p-value)為 3.5 mg/kg 組 57.6(P<0.001)、5.25 mg/kg 組 54.5(P<0.001)。
次要評估指標為無復發病人數及比例 3.5 mg/kg 組 345 (79.7%)、5.25 mg/kg 組 360 (78.9%)以及安慰劑組 266 (60.9%)。Cladribine vs.安慰劑之 Odds Ratio (95%CI, p-value)為 3.5 mg/kg 組 2.53 (1.87 to 3.43;P<0.001)、5.25 mg/kg 組 2.43 (1.81 to 3.27;P<0.001)。各組需要救援治療病人數及比例為 3.5 mg/kg 組 11 (2.5%)、5.25 mg/kg 組 9 (2.0%)以及安慰劑組 27 (6.2%)。Cladribine vs.安慰劑之 Odds Ratio (95%CI, p-value)為 3.5 mg/kg 組 0.40 (0.19 to 0.81;P=0.01)、5.25 mg/kg 組 0.31 (0.14 to 0.66;P=0.003)。而影像學上以 MRI 腦部影像為主: T1 顯影病灶，
各組平均發生數為 3.5 mg/kg 組 0.12、5.25 mg/kg 組 0.11 以及安慰劑組 0.91。治 療組相對減少比例: 3.5 mg/kg 組 85.7%、5.25 mg/kg 組 87.9%。各組平均 T2 病 灶發生數 3.5 mg/kg 組 0.38、5.25 mg/kg 組 0.33 以及安慰劑組 1.43。治療組相對 減少比例: 3.5 mg/kg 組 73.4%、5.25 mg/kg 組 76.9%。各組平均混合病灶數 3.5 mg/kg 組 0.43、5.25 mg/kg 組 0.38 以及安慰劑組 1.72。治療組相對減少比例 3.5 mg/kg 組 74.4% (p<0.001)、5.25 mg/kg 組 77.9% (p<0.001)。
在安全性上，各組發生任何不良事件人數及比例: 3.5 mg/kg 組 347 (80.7%)、
5.25 mg/kg 組 381 (83.9%)、混合劑量組(N=884)728 (82.4%)以及安慰劑組 319 (73.3%)。各組常見不良事件(病人數[%]): 頭痛:3.5 mg/kg 組 104 (24.2)、5.25 mg/kg 組 94 (20.7)、混合劑量組 198 (22.4)以及安慰劑組 75 (17.2)。淋巴細胞低下 3.5 mg/kg 組 93 (21.6)、5.25 mg/kg 組 143 (31.5)、混合劑量組 236 (26.7)以及安慰劑 組 8 (1.8)。鼻咽炎 3.5 mg/kg 組 62 (14.4)、5.25 mg/kg 組 58 (12.8)、混合劑量組 120 (13.6)以及安慰劑組 56 (12.9)。上呼吸道感染 3.5 mg/kg 組 54 (12.6)、5.25 mg/kg 組 52 (11.5)、混合劑量組 106 (12.0)以及安慰劑組 42 (9.7)。噁心 3.5 mg/kg 組 43 (10.0)、5.25 mg/kg 組 50 (11.0)、混合劑量組 93 (10.5)以及安慰劑組 39 (9.0)。
本研究於 2017 年發表延長試驗(CLARITY-EXT)[21, 22]，將安慰劑組轉為接
受 cladribine 3.5 mg/Kg 治療；而原先接受治療之兩組又以 2:1 比例分為持續接受 治療及安慰劑。共納入 806 位病人。以下為試驗研究組別：
i. CP 3.5mgKg 組: cladribine tablets 3.5 mg/kg in CLARITY/ placebo in CLARITY Extension
ii. CP 5.25 mg/kg 組: cladribine tablets 5.25 mg/kg in CLARITY/ placebo in CLARITY Extension
iii. CC 7 mg/kg 組: cladribine tablets 3.5 mg/kg inCLARITY/ cladribine tablets 3.5 mg/kg in CLARITY Extension
iv. CC 8.75 mg/kg 組: cladribine tablets 5.25 mg/kg in CLARITY/ cladribine tablets 3.5 mg/kg CLARITY Extension
v. PC 3.5 mg/kg 組: placebo in CLARITY/ cladribine tablets 3.5 mg/kg in CLARITY Extension
結果顯示，達到 2 年延長試驗追蹤病人共 738 位(91.6%)以及 636 位病人 (78.9%)進入後續追蹤(SUPF, supplemental follow-up)。針對年度復發率，大部分 皆無太大差異，僅於 PC 3.5mg/Kg 組出現差異，相較於安慰劑組(ARR 0.26)，於 PC 3.5mg/Kg 組病人出現明顯年度復發率下降情形(ARR 0.10，60.7%的相對減少 率，p<0.0001)。
安全性上分析，各組通報不良事件數以及比例為: CP 3.5 mg/kg 組 74 (75.5%)、CP 5.25 mg/kg 71 (77.2%)、CC 7 mg/kg 組 149 (80.1%)、CC 8.75 mg/kg 組 149 (80.1%)、PC 3.5 mg/kg 組 194 (79.5%)、全部病人不良事件數即比例為 637 (79.0%)。各組通報嚴重不良事件數及比例為 CP 3.5 mg/kg 組 16 (16.3)、CP 5.25 mg/kg 8 (8.7)、CC 7 mg/kg 組 25 (13.4)、CC 8.75 mg/kg 組 23 (12.4)、PC 3.5 mg/kg 組 22 (9.0)、全部病人不良是件數即比例為 94 (11.7)。各組死亡人數及比例為: CP 3.5 mg/kg 組 2 (2.0)、CC 7 mg/kg 組 1 (0.5)、其餘為 0、全部病人死亡人數與比例 為 3 (0.4)。因不良事件而中斷治療病人為 CP 3.5 mg/kg 組 3 (3.1)、CP 5.25 mg/kg 4 (4.3)、CC 7 mg/kg 組 26 (14.0)、CC 8.75 mg/kg 組 30 (16.1)、PC 3.5 mg/kg 組 26 (10.7)、全部病人因不良事件中斷治療數及比例為 89 (11.0)。
在影像學上[22]，兩試驗的差別就整體而言，大部分治療組病人於延長試驗 追蹤時皆持續維持無顯影病灶狀態；但仍有少數病人先前接受治療而在延長試驗 中被隨機分派至接受安慰劑組，可看出 MRI 影像學變化，顯現活動性增加；這 可能因 CLARITY 和 CLARITY-EXT 兩試驗之間治療空窗期過長所導致。
另，搜尋到一篇由 Afolabi 等人 2017 年發表之文獻[23]，主要探討 CLARITY 試驗中病人生活品質在接受治療後的改變。評估方法為 EQ-5D-3L(EuroQol five dimension three-level)以及 MSQOL-54 (Multiple Sclerosis Quality of Life-54)。共收
到 5148 份 EQ-5D-3L 回應以及 894 份 MSQOL-54 問卷回應。
追蹤 2 年 EQ-5D-3L 結果皆顯示治療組相較於安慰劑組病人生活品質具統計 上顯著改善(3.5mg/Kg p=0.001 以及 5.25mg/Kg p=0.022)。MSQOL-54 問卷結果 顯示治療組出現正面反應但未達到統計上顯著差異。
此外，搜尋到一篇由 Giovannoni 等人於 2018 年[24]所發布對於高度疾病活 動次族群病人之事後分析。作者依據 CLARITY 試驗中病人重新分析治療用於高 度疾病活動性次族群結果。此研究僅納入 cladribine3.5mg/Kg 組(N=433)以及對照 安慰劑(N=437)進行分析。高度疾病活動性病人可由兩族群組成：「高度復發病人 (high relapse activity, HRA)」定義為病人於納入試驗前一年內出現≥兩次復發情 形，無論是否正接受疾病修飾藥品與否。「高度復發+正接受治療之疾病活動性病 人( high relapse activity + disease activity on treatment , HRA+DAT)」定義為納入試 驗前一年內出現≥兩次復發情形，無論是否正接受疾病修飾藥品與否病人，合併 納入試驗前一年內且正接受其他疾病修飾藥品治療，出現過≥1 次復發以及 MRI 影像學上出現≥1 T1 顯影病灶以及/或≥9 T2 病灶。因此病人共被分為兩次族群：
i. HRA(N=261): 其中更有未接受過治療 (naïve；N=187)及接受過治療 (treated；N=74)。131 位被隨機分派接受 cladribine 3.5mg/Kg、130 位接 受安慰劑。那些剩下不符合高度復發條件病人(non-HRA)，303 位接受 cladribine 3.5mg/Kg 治療、306 位病人接受安慰劑治療。
ii. HRA(N=261)+DAT (N=28)。149 位接受 cladribine3.5mg/Kg、140 位接受 安慰劑。而 non-HRA+DAT 病人中，則 293 位病人隨機分派接受 cladribine 3.5mg/Kg 治療、288 位病人接受安慰劑治療。
在此次整體 CLARITY 納入分析病人群中(N=870)，相較於安慰劑，cladribine 可望降低 6 個月 EDSS 惡化風險比例達 47% (HR=53；95%CI 0.36–0.79 ; p = 0.0016)。而在 HRA 以及 HRA+DAT 病人群中，相較於安慰劑，cladribine 可望降 低 6 個月 EDSS 惡化風險比例達 82% (interaction p-values; p = 0.0036 for HRA vs non-HRA, and p = 0.0037 for HRA + DAT vs non-HRA + DAT)。在高度疾病活動 上， cladribine 治療於 3 個月 EDSS 惡化風險同樣達標，兩 HDA 次族群可望降 低 72%，相較於兩非 HAD 次族群之降低 20%。而安全性上，高度活躍性病人結 果並未異於其他 CLARITY 試驗病人。因此，作者總結接受 cladribine 3.5mg/Kg 治療病人於反應上優於整體 CLARITY 試驗病人。
i. Ａ
(五) 建議者提供之資料
建議者所提供之文獻已於上述章節敘述，因此不再贅述結果。
四、療效評估結論
(1) 主要醫療科技評估組織之給付建議
I. CADTH/pCODR (加拿大)：查至 2018 年 7 月 31 日未查獲相關評估報告。
II. PBAC（澳洲）：建議者於 2011 年 3 月、2017 年 11 月以及 2018 年 3 月分別 送件，在 2018 年 3 月，建議者重新提出次要申復(minor resubmission)，提出 相關藥品折扣方案，然 PBAC 委員認為本案藥品相較於 fingolimod 之療效不 劣性理論仍具不確定性，因此雖然建議者所提之折扣將可望降低預算衝擊，
但仍暫不建議納入給付。
III. NICE（英國）：NICE 於 2017 年 12 月公佈醫療科技評估報告(TA493)，建議 給付本案藥品 cladribine 於高度活躍性多發性硬化症，同時病人必須符合以 下條件：
(1) 快速發展成嚴重復發緩解型多發性硬化症的病人，即前 1 年至少 2 次復 發，且 MRI 檢查至少發現 T1 gadolinium-enhancing 病灶；或
(2) 對疾病緩和藥品反應不佳的復發緩解型多發性硬化症，前 1 年有 1 次復 發且經 MRI 檢查證實疾病活躍。
IV. SMC（蘇格蘭）於 2018 年 1 月公佈一份評估報告，建議有條件收載 cladribine 治療以影像學或臨床診斷之高度活躍性復發－緩解型多發性硬化症(high disease activity relapsing-remitting multiple sclerosis)成人。蘇格蘭 SMC 所設 條件如下：
i. 建議 cladribine 用於經臨床或影像確診之高度活躍性復發型多發性硬化 症病人，並定義快速發展成嚴重性復發緩解型多發性硬化症(rapidly evolving severe relapsing-remitting multiple sclerosis, RES-RRMS)為過去 一年曾復發超過 2 次並至少 1 個 T1 或 9 個 T2 gadolinium-enhancing 病 灶，
ii. 而尚未得到有效治療的復發緩解型多發性硬化症(sub-optimal therapy relapsing-remitting multiple sclerosis, SOT-RRMS)為過去接受過疾病緩 和 藥 品 後 曾 1 次 或 多 次 復 發 ， 且 至 少 1 個 T1 或 9 個 T2 gadolinium-enhancing 病灶。
(2) 相對療效與安全性
本案藥品相關樞紐試驗為 CLARITY 試驗[19, 20]，為一項 96 週、隨機分派、
雙盲設計、第三期樞紐試驗，共納入 1,326 位病人以 1:1:1 隨機分派給予 cladribine 治療與安慰劑。共分為 3 組:
iv. 3.5 mg/kg 組(N=433)：前 48 週:3.5 mg/Kg cladribine PO，1 天 1 次給予 4-5 天(28 天 1 週期)，先給予兩個療程後再給予兩個安慰劑療程。後 48 週:第 48 週以及 52 週給予 2 個藥品療程。
v. 5.25 mg/kg 組(N=456)：前 48 週:5.25 mg/Kg cladribine PO，1 天 1 次給 予 4-5 天(28 天 1 週期)給予 4 個療程。後 48 週:第 48 週以及 52 週給予 2 個藥品療程。
vi. 安慰劑組(N=437)：前 48 週:安慰劑給予 4 個療程。後 48 週: 第 48 週以 及 52 週給予 2 個安慰劑療程。
*三組在追蹤至 24 週時，如出現≥1 次復發症狀 或 EDSS 持續升高即啟動救援治療，給 予皮下注射 IFN beta -1a (每周 3 次，一次劑量為 44 mcg)。
主要評估指標為年度復發率(Annualized relapse rate)(95% CI)於各組結果為 3.5 mg/kg 組 0.14 (0.12 to 0.17)、5.25 mg/kg 組 0.15 (0.12 to 0.17)以及安慰劑組 0.33 (0.29 to 0.38) 。 Cladribine 對 照 安 慰 劑 之 相 對 年 度 復 發 率 降 低 比 例 (Relative reduction in annualized relapse rate for cladribine vs. Placebo)(%, p-value)為 3.5 mg/kg 組為 57.6% (P<0.001)、5.25 mg/kg 組 54.5% (P<0.001)。
次要評估指標為無復發病人數及比例 3.5 mg/kg 組 345 人 (79.7%)、5.25 mg/kg 組 360 人 (78.9%) 以及安慰劑組 266 人 (60.9%)。Cladribine vs.安慰劑之 Odds Ratio (95%CI, p-value)為 3.5 mg/kg 組 2.53 (1.87–3.43;P<0.001)、5.25 mg/kg 組 2.43 (1.81 to 3.27;P<0.001)。各組需要救援治療病人數及比例為 3.5 mg/kg 組 11 (2.5%)、5.25 mg/kg 組 9 (2.0%)以及安慰劑組 27 (6.2%)。Cladribine vs.安慰劑 之 Odds Ratio (95%CI, p-value)為 3.5 mg/kg 組 0.40 (0.19 to 0.81;P=0.01)、5.25 mg/kg 組 0.31 (0.14 to 0.66;P=0.003)。
在安全性上，各組發生任何不良事件人數及比例: 3.5 mg/kg 組 347 (80.7%)、
5.25 mg/kg 組 381 (83.9%)、混合劑量組(N=884)728 (82.4%)以及安慰劑組 319 (73.3%)。各組常見不良事件(病人數[%]): 頭痛:3.5 mg/kg 組 104 (24.2)、5.25 mg/kg
組 94 (20.7)、混合劑量組 198 (22.4)以及安慰劑組 75 (17.2)。淋巴細胞低下 3.5 mg/kg 組 93 (21.6)、5.25 mg/kg 組 143 (31.5)、混合劑量組 236 (26.7)以及安慰劑 組 8 (1.8)。鼻咽炎 3.5 mg/kg 組 62 (14.4)、5.25 mg/kg 組 58 (12.8)、混合劑量組 120 (13.6)以及安慰劑組 56 (12.9)。上呼吸道感染 3.5 mg/kg 組 54 (12.6)、5.25 mg/kg 組 52 (11.5)、混合劑量組 106 (12.0)以及安慰劑組 42 (9.7)。噁心 3.5 mg/kg 組 43 (10.0)、5.25 mg/kg 組 50 (11.0)、混合劑量組 93 (10.5)以及安慰劑組 39 (9.0)。
本研究於 2017 年發表延長試驗(CLARITY-EXT)[21, 22]，將安慰劑組轉為接 受 cladribine 3.5 mg/Kg 治療；而原先接受治療之兩組又以 2:1 比例分為持續接受 治療及安慰劑。共納入 806 位病人。以下為試驗研究組別：
i. CP 3.5mgKg 組: cladribine tablets 3.5 mg/kg in CLARITY/ placebo in CLARITY Extension
ii. CP 5.25 mg/kg 組: cladribine tablets 5.25 mg/kg in CLARITY/ placebo in CLARITY Extension
iii. CC 7 mg/kg 組: cladribine tablets 3.5 mg/kg inCLARITY/ cladribine tablets 3.5 mg/kg in CLARITY Extension
iv. CC 8.75 mg/kg 組: cladribine tablets 5.25 mg/kg in CLARITY/ cladribine tablets 3.5 mg/kg CLARITY Extension
v. PC 3.5 mg/kg 組: placebo in CLARITY/ cladribine tablets 3.5 mg/kg in CLARITY Extension
結果顯示，達到 2 年延長試驗追蹤病人共 738 位(91.6%)以及 636 位病人 (78.9%)進入後續追蹤(SUPF, supplemental follow-up)。針對年度復發率，大部分 皆無太大差異，僅於 PC 3.5mg/Kg 組出現差異，相較於安慰劑組(ARR 0.26)，於 PC 3.5mg/Kg 組病人出現明顯年度復發率下降情形(ARR 0.10，60.7%的相對減少 率，p<0.0001)。
安全性上分析，各組通報不良事件數以及比例為: CP 3.5 mg/kg 組 74 (75.5%)、CP 5.25 mg/kg 71 (77.2%)、CC 7 mg/kg 組 149 (80.1%)、CC 8.75 mg/kg 組 149 (80.1%)、PC 3.5 mg/kg 組 194 (79.5%)、全部病人不良是件數即比例為 637 (79.0%)。
(3) 醫療倫理
雖無系統性收集之相關資訊可供參考。但已於主要醫療科技評估組織之評估 報告重點摘要，呈現英國與蘇格蘭病人團體觀點以彌補現有醫療倫理議題不 足之處。
五、成本效益評估
(一) 建議者提出之國內藥物經濟學研究
建議者並未針對本次給付建議提出國內之藥物經濟學研究。
(二) 其他經濟評估報告
本報告主要參考 CADTH/pCODR、PBAC 及 NICE 之醫療科技評估報告及建 議 者 提 供 之 資 料 ； 視 需 要 輔 以 其 他 醫 療 科 技 評 估 組 織 報 告 或 CRD/INAHTA/Cochrane/PubMed/Embase 相關文獻，以瞭解主要醫療科技評估組 織之給付建議及目前成本效益研究結果。
來源 報告日期
CADTH/pCODR
（加拿大） 至 2018 年 7 月 31 日止查無資料。
PBAC（澳洲） 分別於 2011 年 3 月、2017 年 11 月及 2018 年 3 月公告。
NICE（英國） 於 2017 年 12 月公告。
其他醫療科技評估
組織 SMC（蘇格蘭）於 2018 年 1 月公告。
電子資料庫 CRD/INAHTA/Cochrane/PubMed/Embase 搜尋後，查獲 1 篇相關之經濟評估研究。
建議者提供之資料 建議者提供 1 篇相關研究資料。
註：CRD 為 Centre for Reviews and Dissemination, University of York, England.的縮寫。
INAHTA 為 International Network of Agencies for Health Technology Assessment 的縮寫。
1. CADTH/pCODR（加拿大）
至 2018 年 7 月 31 日止，未於加拿大藥品及醫療科技評估機構(Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health, CADTH)網頁搜尋到與 cladribine 相 關之評估報告。
2. PBAC（澳洲）[13-15]
澳 洲 藥 品 給 付 諮 詢 委 員 會 (Pharmaceutical Benefits Advisory Committee,
PBAC)於 2017 年 11 月公告一份與 cladribine 相關之評估報告，此次是針對廠商 再次提交之申請資料進行評估。
廠商曾於 2010 年向 PBAC 提交申請資料，而 TGA(Therapeutic Goods Administration)於 2010 年所核可的 cladribine 適應症為治療復發緩解型多發性硬 化症病人，且最多用藥 2 年；但當時 European Medicines Agency (EMA)及 FDA 都拒絕了 cladribine 藥證申請，主要的考量都是因為 European Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP)對 cladribine 提出了一些疑慮，例如病 人發生惡性腫瘤的人數高於安慰劑組、可能造成第 3 或第 4 級淋巴細胞減少而增 加感染的風險，以及臨床試驗樣本數太少等，因此 CHMP 認為臨床試驗針對目 標族群所設定的理想劑量及修正的治療方案並不恰當。基於上述原因，廠商自動 於 2012 年 12 月對 PBAC 提出撤案申請。
後續，CHMP 建議同意 cladribine 的許可申請，但建議的適應症為用於經臨 床或影像檢查確診的高度活躍型復發多發硬化症成人病人，這比澳洲 TGA 所核 可的適應證範圍更小。而 cladribine 於 2017 年向 TGA 所提出的產品資訊更新，
TGA 則建議修訂為“cladribine 用於復發緩解型多發性硬化症病人，以減少復發的 頻率及延緩因惡化而造成身體失能，且在開始用藥 2 年後，接續的第 3 及第 4 年不需再以 cladribine 治療，但目前並未有針對 4 年治療後重新開始用藥的研究。”
有關 PBAC 於 2011 年對於廠商首次提交資料的討論重點，主要是認為因安 全性考量而只用藥 2 年可能對於 cladribine 的使用產生不確定性、以 natalizumab 為主要比較品並不恰當，以及 PBAC 不認為 cladribine 的療效優於 interferon beta 1a 且不劣於 natalizumab。
而 PBAC 針對廠商再次提交資料所進行的討論，於比較品選擇的議題上，
PBAC 認為廠商以 fingolimod 作為主要比較品是恰當的，但認為 cladribine 也可 能會取代現有給付用於 RRMS 的其他治療；而廠商重新提交的資料雖然有利用 臨床試驗資料與 dimethyl fumarate、daclizumab、alemtuzumab 及 ocrelizumab 進 行非正式比較，但卻沒有總結 cladribine 與這些比較品的相對療效與安全性，因 此 PBAC 認為 cladribine 是否取代現有的部份其他治療，會因 cladribine 的療效 是否優於其他比較品而具有不確定性。
此外，在經濟評估議題上，廠商假設在經過 4 年的治療後，cladribine 的療 效不劣於 fingolimod，因此提交了最低成本分析；廠商主要是立基於 cladribine 與 fingolimod 分別的臨床試驗資料的比較結果，假設 cladribine 的治療效果不劣 於 fingolimod，且 cladribine 的安全性比起 fingolimod 是相當的。而在廠商的最 低成本分析中，於 2 個藥品同等劑量的計算上，廠商最初是以 4 年的療程 cladribine 280mg (假設平均體重 76.6 kg，共用要 28 顆)等同於 fingolimod 730mg
(365 天 x 4 年 x 0.5mg/天)來計算藥品成本，而其中平均體重 76.6kg 是較為保守 的算法，因為 CLARITY 試驗中病人的平均體重為 69kg；但在廠商重新提交的資 料中，廠商重新建議以最大使用量 10 顆/年來計算 cladribine 的成本，但 PBAC 委員會認為這種忽略病人體重的用法會有藥物使用品質的疑義，而廠商對此之回 應意見則是歡迎 PBAC 秘書處建議 cladribine 於健保藥品給付清單限制給付條件 及最大使用量。此外，廠商在重新提交的資料中，也另外將用藥監測成本納入，
包含 cladribine 用藥病人的全血細胞計數檢測及諮詢費用、fingolimod 用藥病人 的心臟監測的諮詢及住院檢查費用，以及 1.7%病人因心臟異常而住院的費用；
但相較於藥品費用，委員會認為這些監測費用是很少的。
PBAC 對於廠商的最低成本分析最大的疑慮是採用 4 年的研究期間，此外，
也認為廠商假設 4 年期間病人沒有接受後續的疾病緩解藥物(disease modifying drugs, DMDs)並不太合理，因為由多發性硬化症及神經免疫疾病人資料收集組織 MSBase 所提供的資料，可以看到在使用 cladribine 治療的澳洲病人中，有 67%
在 4 年的治療結束前有使用 DMD，每個人在 cladribine 的第 1 年治療後，平均使 用了 1.2 年 DMD，而廠商針對此點之回應則是提到 MSBase 的資料為病人只用 了 1 年的 cladribine，這與 TGA 所核准的劑量並不一樣，此外，在次委員會會議 前，廠商之回應同意了並非所有的病人在 4 年的治療期間都會持續使用 cladribine 或 fingolimod，所以建議以議價和風險分攤協定來降低這個不確定性；因此，
PBAC 認為在最低成本分析中要處理藥品成本推估的不確性，風險分攤協定是最 適當的處理方法。
廠商的財務推估顯示在給付 cladribine 後，第 1 年至第 6 年的 cladribine 淨成 本為每年 3,000 萬至 6,000 萬澳幣，因此前 6 年淨成本超過 1 億澳幣；此外，考 慮到 6 年的財務推估無法顯示 fingolimod 在第 6 年之後被取代的情形，因此廠商 也提供了超過 9 年的財務推估，但在 9 年的推估中，廠商設定第 8 和第 9 年沒有 病人再次以 cladribine 治療，這個假設並不合理；此外，廠商參考 fingolimod 的 藥品持有率來設定 cladribine 的持有率，PBAC 也認為並不太恰當。廠商也提供 了一些財務推估的情境分析，但因為廠商於 cladribien 的持有率及第 8 和第 9 年 沒有病人再次以 cladribine 治療的一些假設，使得 PBAC 認為廠商的情境分析並 不具參考性。
除了對廠商的成本分析和財務分析具有疑慮外， PBAC 最終則是因為 cladribine 療 效 不 劣 於 fingolimod 的 假 設 具 有 不 確 定 性 ， 因 此 不 建 議 給 付 cladribine。
此 外， PBAC 於 2018 年 3 月另針對廠商重新提出之次要申復 (minor resubmission)公告一份報告；此次建議者提出藥品折扣方案，但 PBAC 仍認為 cladribine 療效不劣於 fingolimod 的假設具有不確定性，因此依舊不建議給付
