本報告主要參考 CADTH/pCODR、PBAC 及 NICE 之醫療科技評估報告及建 議 者 提 供 之 資 料 ； 視 需 要 輔 以 其 他 醫 療 科 技 評 估 組 織 報 告 或 CRD /Cochrane/PubMed 相關文獻，以瞭解主要醫療科技評估組織之給付建議及目前成 本效益研究結果。
來源 報告日期
CADTH/pCODR
（加拿大）
於 2019 年 8 月 1 日公告，不建議收載 brigatinib 用於經 ALK 抑制劑（crizotinib）治療後惡化或無法耐受的 ALK
陽性局部晚期或轉移性非小細胞肺癌成人患者之治療。
PBAC（澳洲） 至 2020 年 1 月 22 日止查無資料。
NICE（英國）
於 2019 年 3 月 20 日公告，建議收載 brigatinib 用於 crizotinib 後，對 ALK 陽性晚期非小細胞肺癌成人患者 之治療。
其他醫療科技評估 組織
SMC（蘇格蘭）於 2019 年 6 月 10 日公告，並建議收載 brigatinib 用於先前曾接受過 crizotinib 的 ALK 陽性晚期 非小細胞肺癌成人患者。
電子資料庫 CRD/Cochrane/PubMed 的搜尋結果。
建議者提供之資料 建議者提供 2 份成本效用研究摘要
註：CRD 為 Centre for Reviews and Dissemination, University of York, England.的縮寫。
1. CADTH/pCODR（加拿大）[10]
pERC 於 2019 年 8 月 1 日公告，不建議收載 brigatinib 用於經 ALK 抑制劑
（crizotinib）治療後惡化或無法耐受的 ALK 陽性局部晚期或轉移性非小細胞肺 癌成人患者之治療。主要基於臨床療效證據仍不足，且遞增存活效益（incremental survival benefits）上仍具有不確定性，以致於無法對其成本效益做出結論。
廠商提供一份成本效用分析及一份成本效果分析，目標族群為先前曾接受過 ALK 抑制劑（crizotinib）治療，且惡化或無法耐受的 ALK 陽性局部晚期或轉移 性非小細胞肺癌成人患者。以 brigatinib 作為介入策略，並以 alectinib、ceritinib 或單一藥物的化學治療（pemetrexed）作為比較策略。在成本效用分析所使用的 參數部分，以無惡化存活期（progression-free survival, PFS）、整體存活期（overall survival, OS）及效用值（utilities）作為主要臨床指標；成本考量藥費、pemetrexed 的醫事服務費（ administration cost ）、不同健康狀態的疾病管理費（ disease management cost）、不良事件（adverse event, AE）費用及臨終（end-of-life）費用，
但未考量後續治療的費用。而 brigatinib、alectinib、ceritinib 及 pemetrexed 的 28 天療程藥費，分別為 9,435.00 加幣、9,445.32 加幣、7,280.00 加幣及 663.56 加幣，
廠商基礎案例分析之評估結果為，brigatinib 當與 alectinib 相比時的 ICERs 為 37,733 加幣/QALY，當與 ceritinib 相比的 ICERs 為 64,285 加幣/QALY。
EGP 調整相關參數後重新估算 ICERs，更新 alectinib 的整體存活期，從 18.8 個月變為 29.1 個月，也因此，brigatinib 相較於 alectinib 的風險比值（hazard ratio, HR）也從 1.62 降為 1.35；另，考量經配對校正間接比較（matching-adjusted indirect comparison, MAIC）有其自身限制，再進行網絡統合分析（network meta-analysis, NMA）會增加額外的限制，故採用 MAIC 結果；存活曲線推估也採用較保守的 gamma 模型來取代 log-logistic 模型；不良事件費用部分也調整了 3 級或以上的
非主要不良事件費用、提高專家訪視及追蹤的頻率等；另以接受治療時間（time on treatment）來進行評估，避免低估惡化後仍持續接受治療的時間。而 EGP 重 新針對相對療效所進行的單因子敏感度分析結果顯示，brigatinib 與 alectinib 相比 時的 ICERs 值下限為 122,344 加幣/QALY，與 ceritinib 相比的 ICERs 值下限為 118,280 加幣/QALY。
pERC 指出，基於臨床相對療效的不確定性，EGP 所重新估算的 ICERs 值下 限仍高於廠商估算的基礎案例 ICERs 值。而 pCODR 方法學小組和 EGP 也都提 出多項限制，包含非定錨式的效果估計（unanchored effect estimates）存在著無 法預期的偏差、brigatinib 與比較品的相對療效具不確定性。儘管間接比較的結 果顯示 brigatinib 相較於其他比較品時，有較好的 PFS 和 OS，但基於上述限制，
EGP 重新估計的 ICER 仍有不確定性，並選擇不進行 ICER 上限值的估計。最終，
pERC 認為 brigatinib 的臨床療效證據不足，且經濟評估上仍具有不確定性，無法 對其成本效益做出結論，因此不建議收載 brigatinib 用於經 ALK 抑制劑（crizotinib）
治療後惡化或無法耐受的 ALK 陽性局部晚期或轉移性非小細胞肺癌成人患者之 治療。
2. PBAC（澳洲）
至 2020 年 1 月 22 日止查無資料。
3. NICE（英國）[18]
於 2019 年 3 月 20 日公告，建議收載 brigatinib 用於 crizotinib 治療惡化之 ALK 陽性晚期非小細胞肺癌成人患者。儘管廠商提供的成本效益估計具不確定 性，較合適的估計值應考慮在對臨終治療的情境，但因為 crizotinib 不再是第一 線被考慮的治療，因此，brigatinib 的使用族群在未來的可能會縮小，故在此情 境下考慮收載 brigatinib。
在經濟評估的部分，廠商提供的經濟模型是以 ceritinib 做為比較品，相對療 效參數來自 MAIC 間接比較結果，並納入 brigatinib 的 ALTA 試驗以及 ceritinib 的 ASCEND-2 與 ASCEND-5 試驗資料。OS 是以指數函數來推估，PFS 則是透 過 gompertz 函數來推估，考量 ALTA 試驗中，治療時間（time on treatment）較 PFS 多 1.53 個月，故將 PFS 額外加上 1.53 個月計算，且假設在停止治療後，無 論 PFS 或 OS 皆會有停止治療後的持續效益。健康相關生活品質（health-related quality of life）來自 ALTA 試驗，並根據相關資料假設惡化後停止治療的效用值 會減少 0.15。成本估計納入藥事服務費、配藥成本、劑量調整費用及監測費用等，
且於最初提供的模型中，假設不會有藥品浪費的問題，而後修改為實際使用劑量 為預期劑量的一半。最終，廠商估計 brigatinib 相較於 ceritinib 的 ICER 高於 50,000 英鎊/QALY。
ERG 認為在試驗的追蹤時間還太短的情況下，外推的 OS 具不確定性，且基 於適切性及臨床專家意見，較傾向以 log-logistic 分布來估計 OS； PFS 則以指數 函數來估計會有較好的適切性。針對 1.53 個月的額外治療時間，ERG 提出在 ASCEND-2 試驗中，惡化後仍持續接受治療的時間為 3.1 個月，並以 ALTA 試驗 中，治療時間較 PFS 額外加 1.53 個月。而針對在治療停止後的延續效益部分，
ERG 調整死亡率估算方式。最終，ERG 估計 brigatinib 相較於 ceritinib 的 ICER 會高於 50,000 英鎊/QALY
委員會最終基於廠商於停藥後持續的治療效益部分具不確定性，認為其提供 的基礎分析並不適合做為決策考量。
4. 其他醫療科技評估組織 (1) SMC（蘇格蘭）[19]
SMC（蘇格蘭）於 2019 年 6 月 10 日公告，並建議收載 brigatinib 用於先前 曾接受過 crizotinib 的 ALK 陽性晚期非小細胞肺癌成人患者。主要基於用藥可近 性協議（patient access scheme, PAS）可以提升 brigatinib 的成本效益，而這樣的 建議取決於 PAS 可持續被使用或提出相等或更低的收載價格。
在經濟評估的部分，廠商提供了一份成本效用分析，目標族群依據許可適應 症設定，為先前曾接受過 crizotinib 的局部晚期或轉移性 ALK 陽性非小細胞肺癌 成人患者。以分段存活模型進行評估，並分為惡化前期、惡化期及死亡等三個健 康狀態，每週期 28 天，患者的基本狀態來自 ALTA 試驗，評估期間為終生，另 以 5 年和 10 年進行情境分析。整體存活期和無惡化存活期是主要的臨床指標，
brigatinib 的臨床參數來自 ALTA 和 study101 的合併分析及單獨 ALTA 試驗的結 果；ceritinib 的臨床參數來自 ASCEND-2 及 ASCEND-5 兩個試驗，並以 gompertz 外推 PFSINV 和 OS 的臨床效果。廠商以上述資料進行配對校正間接比較
（matching adjusted indirect comparisons, MAICs），並納入所有 brigatinib 與 ceritinib 的資料，以 MAICs Full 的隨機效果統合分析（random effects meta-analysis）
作為 OS 的基礎分析參數，而於 PFS 則使用 brigatinib 的合併分析與 ASCEND-2 試驗比較的 MAIC full 結果作為基礎分析參數。考量 ALTA 試驗中，治療時間（time on treatment）有超過惡化時間的狀況，因此超過惡化時間的治療也被納入模型中 評估。健康相關生活品質（health-related quality of life, HRQoL）的資料來自 ALTA 試驗，以 EORTC-QLQ-C30 問卷進行收集，並透過相關公式轉化為 EQ-5D 的效 用值，另透過混合效果回歸模型（mixed-effect regression model）預測不同健康 狀態的效用值，並考量 3/4 級的不良事件來估計效用值的減少。成本納入治療成 本、醫事服務費、伴隨治療的相關成本、治療中（on-treatment）與停止治療
（off-treatment）的相關資源使用成本、不良反應相關成本與臨終照護費用等。
另廠商有提出病人用藥可近性方案(patient access scheme, PAS)。整體來說，在未 考量 PAS 的情況下，廠商以 brigatinib 相較於 ceritinib 的基礎分析結果為，增加 1.58 個生命年（life years）、增加 1.12 個經生活品質校正生命年（quality-adjusted life years, QALYs）及整體成本增加 62,155 英鎊，而遞增成本效果比值（incremental cost effectiveness ratio, ICER）為 55,260 英鎊。
針對廠商提出的經濟評估，委員會提出幾點討論，包含缺乏 brigatinib 與 ceritinib 直接比較的證據，故以間接比較的資料作為經濟評估模型的參數，然而，
此間接比較仍存在一些限制；另，ALTA 試驗的追蹤期間中位數為 24.3 個月，時 間上還不夠成熟；而在外推存活參數的部分，廠商以 gompertz 分布進行基礎分 析，但 AIC 和 BIC 的標準，gompertx 分布並非最佳的曲線，以此參數曲線會有 一些不確定性；另在模型中，ceritinib 的臨床參數是透過 MAIC 統合分析結果，
並以 brigatinib 結果進行校正而得，以致此 HRs 具有潛在的不確定性。
5. 電子資料庫相關文獻 (1) 搜尋方法
本報告用於搜尋 CRD/ Cochrane/PubMed 電子資料庫之方法說明如下：
以下列 PICOS 做為搜尋條件，即搜尋符合本次建議新藥給付條件下之病人 群（population）、治療方法（intervention）、療效對照品（comparator）、結果測 量指標（outcome）及研究設計與方法（study design），其搜尋條件整理如下：
Population
納入條件：non-small cell lung cancer 排除條件：未設限
Intervention Brigatinib Comparator 未設限 Outcome 未設限
Study design
Cost-effectiveness analysis, cost-utility analysis, cost-minimization analysis, cost-benefit analysis
依照上述之 PICOS，透過 CRD/Cochrane/PubMed 等文獻資料庫，於 2020 年 2 月 27 日，以 non small cell lung cancer、brigatinib 及(cost-effectiveness analysis, cost-utility analysis, cost-minimization analysis, cost-benefit analysis)作為關鍵字進 行搜尋，搜尋策略請見附錄。
(2) 搜尋結果
經上述關鍵字搜尋後，並無尋獲與本品有關之成本效益研究。
6. 建議者提供之其他成本效益研究資料
建議者提供 2 份以成本效用分析進行之經濟評估研究摘要。
Choi 等人針對 brigatinib、alectinib 與 crizotinib 等三成分進行成本效果與成 本效用分析，以 Bucher 方法比較三種藥品在無惡化存活期（PFS）的風險比（hazard ratio, HR），並建構一個兩個健康狀態（病程惡化及死亡）的馬可夫模型，根據 試驗的整體存活曲線，以 Weibull 分布外推預測病人終生的存活曲線。成本納入
Choi 等人針對 brigatinib、alectinib 與 crizotinib 等三成分進行成本效果與成 本效用分析，以 Bucher 方法比較三種藥品在無惡化存活期（PFS）的風險比（hazard ratio, HR），並建構一個兩個健康狀態（病程惡化及死亡）的馬可夫模型，根據 試驗的整體存活曲線，以 Weibull 分布外推預測病人終生的存活曲線。成本納入