本報告主要參考 CADTH/pCODR、PBAC 及 NICE 之醫療科技評估報告及建 議 者 提 供 之 資 料 ； 視 需 要 輔 以 其 他 醫 療 科 技 評 估 組 織 報 告 或 Cochrane/PubMed/Embase 相關文獻，以瞭解主要醫療科技評估組織之給付建議 及目前成本效益研究結果。
來源 報告日期
CADTH/pCODR
（加拿大） 於 2019 年 10 月 31 日公告一份報告。
PBAC（澳洲） 至 2020 年 11 月 26 日為止查無報告。
NICE（英國） 於 2020 年 5 月 27 日公告一份報告。
其他醫療科技評估 組織
SMC（蘇格蘭）醫療科技評估報告：至 2020 年 11 月 26 日為止查無報告。
電子資料庫 Cochrane/PubMed/Embase 的搜尋結果。
建議者提供之資料 無成本效益相關文獻。
1. CADTH/pCODR（加拿大）[58]
加拿大腫瘤藥物共同評估組織之專家審查委員會 (pCODR Expert Review Committee, pERC)於 2019 年 10 月 31 日公告一份評估報告，不建議將 larotrectinib 用於治療成人及兒童有神經營養酪胺酸受體激酶(neurotrophic tyrosine receptor kinase, NTRK)基因融合且為局部晚期或轉移性的實體腫瘤。在經濟評估部分，
由於合併分析(pooled analysis)中的病人具異質性，因此委員會無法就使用合併分 析資料針對 larotrectinib 與現有治療選項比較的成本效益做出結論。
廠商提出七個經濟模型，其中一個模型納入 14 種癌症，利用三項臨床試驗數 據的合併結果，比較 larotrectinib 與標準化療的成本效益及成本效用。另外六個 模型分別針對大腸直腸癌、非小細胞肺癌、黑色素瘤、甲狀腺癌、成人軟組織肉
瘤(soft tissue sarcoma, STS)及兒童 STS 進行成本效益及成本效用分析。
經濟模型中的重要成本包含藥物取得成本、診斷檢測成本、非治療的健康照 護成本(包含監控、主動追蹤「疾病無惡化且對治療有反應」、「疾病無惡化但對 治療無反應/疾病穩定」、「疾病惡化」階段以及臨終照護成本)與不良反應成本。
pERC 認為廠商提交的模型低估了非治療的健康照護成本、檢測成本及不良反應 處理成本。
模型中重要的臨床效益包含 OS、PFS、效用值(utility)、與不良反應有關之負 效用(disutility)。Larotrectinib 的效果及安全性證據來自三個臨床試驗的整合結果；
個別癌症的 OS 及 PFS 資料來自 Kaplan-Meier 存活曲線。pERC 注意到，廠商的 機率分析部分未考慮自第 15 個週期(cycle)起，larotrectinib 組個別癌症存活曲線 的不確定性，此外，在某些情況下，雖然樣本數少、追蹤時間短，但仍假設 100%
的 PFS 及 OS，故 EGP 重新分析時對此進行了修改。另外，對照組的效益及安全 性來自廠商選擇的代表性研究，但對照組病人的選擇並非依據 NTRK 基因融合 狀態，並且，沒有進行正式的間接治療比較。
成人與兒童病人藥費部分，除了非小細胞肺癌的免疫檢查點抑制劑治療藥費 較高外，larotrectinib 的藥費較對照組各類癌症病人的藥費高出 3 倍以上。
pERC 仔細討論過 larotrectinib 與現有治療藥品比較之成本效益，初次評估時，
廠商提交的成本效益模型中，利用臨床試驗數據合併後結果的模型違反數個建模 及統計假設，使得 EGP 拒絕接受分析結果。這些限制包含(1)風險較高的病人由 具風險(at-risk)狀態轉為發生事件(疾病惡化或死亡)狀態的時間較短，因此合併後 PFS 及 OS 曲線中病人族群的組成會隨時間而改變，此情形違反馬可夫假設中病 人需具同質性之條件。(2)該模型的成本與效用值亦違反馬可夫假設中相同健康 狀態下病人間具有同質性之條件。雖然病人的組成會隨時間而改變，但建議者仍 假設個別健康狀態下的成本與效用值不隨時間而改變。(3)具有多個適應症及選 擇 不 同 的 比 較 品 ， 藥 品 的 治 療 效 益 可 能 不 同 ， 以 平 均 遞 增 成 本 效 用 比 值 (incremental cost utility rate, ICUR)難以詮釋分析結果。因此，pERC 同意進行決 策時僅根據個別癌症的模型分析結果決定其成本效益。pERC 注意到，可用的特 定癌別模型並未含括委員會擬定給付族群中的所有個別癌症。由於合併後 OS 及 PFS 結果有其限制，同時缺少實證支持 ORR 可作為 PFS 且/或 OS 的替代終點，
pERC 同意，以 larotrectinib 治療具 NTRK 融合基因的實體腫瘤對於存活的影響 尚不清楚。此外，pERC 同意，由個別癌症存活曲線的 95%信賴區間來看，個別 癌症的存活效益相當具不確定性。此外，檢測相關成本或藥品取得成本對 ICUR 有重大影響。pERC 討論到，當 NTRK 融合基因發生率低或有其他較便宜的治療 選項時，檢測成本將影響 ICUR。在缺少某些癌症的經濟模型(唾腺癌、肉瘤、成 人及兒童的幼年型纖維肉瘤及 CMN)，同時考慮對 ICUR 的重大影響因子後，基
於 EGP 重新分析後的結果及廠商建議價格，pERC 同意 larotrectinib 用在治療成 人及兒童唾腺癌、成人或兒童 STS、兒童先天性中胚層腎瘤或嬰兒纖維肉瘤是不 具成本效益的。
再次評估後，pERC 考慮利益相關團體對於 larotrectinib 臨床效益的回饋，並 對 ERC 的成本效益決策造成重大影響。pERC 同意利益相關團體的回饋，強調 現有的資料無法支持次族群評估，且 pERC 的評估必須依據存在 NTRK 基因融 合而非癌症發生部位。基於重新討論的結果，pERC 的主要成員同意，對於有 NTRK 基因融合且為局部晚期或轉移性的實體腫瘤的成人及兒童，利用合併分析 所獲得的現有資料尚不夠充分，故無法做出 larotrectinib 具有臨床效益的結論。
考慮到合併分析中全部病人接受 larotrectinib 治療後的成本效益，pERC 重申，利 用合併資料進行分析的模型所提供的結果違反數個建模及統計假設，導致 EGP 拒絕接受分析結果。pERC 因此重申同意 EGP 的意見，該模型的 ICUR 結果難以 詮釋。基於這些討論，委員會決議，無法就使用合併分析資料針對 larotrectinib 與現有治療選項比較的成本效益做出結論。
2. PBAC（澳洲）
廠商於 2020 年 11 月申請送件，至 2020 年 11 月 26 日為止查無相關報告a。 3. NICE（英國）[41]
英國 國家健康暨 照 護卓越 研 究院 (National Institute for Health and Care Excellence, NICE)於 2020 年 5 月 27 日公布一份評估報告，建議在 Cancer Drug Fund 之下，給付 larotrectinib 用於治療成人及兒童有神經營養酪胺酸受體激酶 (neurotrophic tyrosine receptor kinase, NTRK)基因融合的實體腫瘤，且需符合以下 2 點條件，並建議僅在廠商同意簽訂 managed access agreement 的條件之下給付。
為局部晚期(locally advanced)、轉移或手術治療可能導致嚴重健康問題
無適合的治療選擇
在經濟部分，委員會針對下列幾個重要議題進行討論：
(1) 廠商提供的經濟模型
A. 目前尚不確定最適合進行決策的模型結構。
a PBAC 於 2020 年 11 月 4 日召開的會議建議暫緩決定是否收載 larotrectinib 用於治療有 NTRK 基因融合之無法手術切除的局部晚期、轉移性或局部晚期且需要進行毀損性手術或肢體截肢以 達到完整性的外科切除的病人。PBAC 不建議收載 larotrectinib 是基於在廠商建議的價格之下，
其成本效果高到令人無法接受，且具不確定性。
廠商的經濟模型乃基於療效的間接比較結果。基本分析模型為三階段(無惡 化、惡化及死亡)分段存活模型(3-state partitioned survival model)，以外推方式得 到 larotrectinib 組的病人存活率，而對照組病人的存活率則參考已發表的 NICE 評估資料及文獻中對於接受最後一線治療病人的存活率當作最佳支持療法(BSC) 的存活率，再進一步以各類癌症病人占比作權重，計算加權後存活率，其他模型 參數如效用值、治療時間及不良反應亦納入以創建與不同癌症類型比較的部件模 型(part-models)。
廠商亦提供基於驗證性分析(confirmatory analysis)的經濟模型，證據審查小 組(evidence review group, ERG)將以療效反應為基礎的模型(respond-based model) 更改為雙分段存活模型(dual-partitioned survival model)，larotrectinib 組的反應率 使用貝氏層次模型(Bayesian hierarchical model, BHM)估算，探索因不同反應率所 造成的不確定性；ERG 認為，應考慮兩組病人在疾病惡化後的治療也應相同。
針對另一個驗證性分析的模型，由於病人前一個治療的疾病惡化時間無法提供整 體存活率的相關資訊，所以沒有進一步考慮該模型結構。
委員會認為，以單臂試驗資料建構治療模型有其難度，而 larotrectinib 與組 織學無關之獨特治療性質更使得模型複雜化；每種模型都有其限制及不確定性，
當未來有更多資料時，可以更完整的去探索不同的模型結構，因此認為目前尚不 確定最適合進行決策的模型結構。
B. 模型的病人族群不符合 NHS 臨床現況
廠商提供的基本分析模型使用合併分析(pooled analysis)當中進行療效評估 的全部病人族群，而 ERG 認為病人族群的分布情形不符合 NHS 臨床現況。廠商 未提供個別癌症類型的本品治療效益，因此無法排除經濟模型中治療效果過佳的 病人或者調整病人族群使其更符合臨床現況。這些罕見的、NTRK 基因融合率高 且治療效果特別優異的病人，可能導致以下四個問題：
不同 NTRK 基因(如 NTRK3、NTRK1……)、不同基因融合夥伴(如 ETV3) 的病人對 larotrectinib 的反應率不同，治療效果也不同。
兩組病人的治癒人數未知。
模型中的存活率估計值來自於反應率較高的病人族群。
某些腫瘤部位的病人效用值特別高。
前述情形皆會使得經濟模型中成本效益的估計結果具不確定性，委員會的結 論為，使用未校正的合併分析結果之模型並不符合 NHS 的臨床現況。
C. 需要一個不同的模型架構來探索治療效益
委員會認為，由於局部晚期或轉移的癌症病人較難治癒，因此臨床上只有極 少數腫瘤類型的病人可以被治癒。但是治癒率較高的兒童腫瘤類型在 SCOUT 試 驗中的比例高於臨床現況，該試驗中，大部分的兒童病人除了接受截肢及毀損性 手術外沒有其他的治癒選項。廠商認為某些病人即使沒有使用 larotrectinib 也會 因截肢或毀損性手術而痊癒，因此治癒模型是合適的；但由於試驗病人有限、追 蹤時間短、多數為設限(censor)資料，因此難以判斷病人的治癒情形。委員會認 為，病人的治癒率不確定，手術的療效亦不清楚；此外，針對部件模型中的被比
委員會認為，由於局部晚期或轉移的癌症病人較難治癒，因此臨床上只有極 少數腫瘤類型的病人可以被治癒。但是治癒率較高的兒童腫瘤類型在 SCOUT 試 驗中的比例高於臨床現況，該試驗中，大部分的兒童病人除了接受截肢及毀損性 手術外沒有其他的治癒選項。廠商認為某些病人即使沒有使用 larotrectinib 也會 因截肢或毀損性手術而痊癒，因此治癒模型是合適的；但由於試驗病人有限、追 蹤時間短、多數為設限(censor)資料，因此難以判斷病人的治癒情形。委員會認 為，病人的治癒率不確定，手術的療效亦不清楚；此外，針對部件模型中的被比