第二章 實驗結果與討論
修飾這兩個掌性分子使其具有 4- 二甲基胺基吡啶架構，將樟腦磺酸內醯胺 91 與 樟腦吡氮咯啶酮 93 分別使用鈀金屬催化，加入 4-溴吡啶鹽酸鹽、碳酸銫、聯萘
二苯磷(BINAP)及三(二亞苄基丙酮)二鈀(tris(dibenzylideneacetone palladium)，以 甲苯(toluene)為溶劑，在除水除氧環境下，加熱迴流一天。很幸運的，得到了樟 腦磺酸內醯胺接上吡啶的產物 92 與樟腦吡氮咯啶酮接上吡啶的產物 94，並分別 獲得 X-ray 單晶繞射分析確認(式二十三)。利用樟腦結構製造掌性環境，期望樟 腦衍生對掌輔助劑經過一番修飾後，可以成為應用在動力學光學分割的新型催化 劑。
23
式二十三、樟腦磺酸內醯胺與樟腦吡氮咯啶酮的修飾步驟 與產物 92、94 的 X-ray ORTEP 圖
2-2 有機催化二級醇動力學光學分割去對稱反應
以往都使用簡單酸酐例如醋酸酐 63，進行外消旋二級醇動力學光學分割反 應。本研究則嘗試選用對稱環形酸酐分子 102，作為醯化試劑，期望在一步反應 中，同時進行外消旋二級醇進行動力學光學分割，與去除對稱環形酸酐分子的對 稱性，進而展現其掌性性質。
2-2-1 外消旋硝基烯丙醇之製備
西元 2006 年 Namboothiri 教授發表以 Morita-Baylis-Hillman 反應，生成外消 旋硝基烯丙醇產物44。以-硝基苯乙烯 95 (-nitrostyrene)與乙醛酸乙酯 96 (ethyl glyoxylate)為起始物，加入咪唑(imidazole)為催化劑，氯仿為溶劑，於室溫下反 應 3 小時，得到外消旋烯丙醇 97a(式二十四)。
24
式二十四、起始物外消旋硝基烯丙醇之製備
本實驗室曾將硝基烯丙醇 97a 以乙醯氯(acetyl chloride)進行醯化反應後，加 入醛與有機催化劑 99，透過共軛加成-脫去反應過程，進行動力學光學分割，且 回收起始物與產物，都有優異的鏡像選擇性(式二十五)45。
式二十五、醯化後硝基烯丙醇 98 進行動力學光學分割反應
除了醯化後的硝基烯丙醇 98，本實驗室也曾利用 4-二甲基胺基吡啶衍生催 化劑，進行外消旋硝基烯丙醇 97a 的動力學分割反應46，回收起始物的鏡像選擇 性最高為 88% ee，但產物(R)- 98 的鏡像超越值最高只有 43% ee (式二十六)。改 用左旋噻咪唑 83 為催化劑鏡像超越值仍無法有效提升40。
式二十六、外消旋硝基烯丙醇的動力學分割反應
25
2-2-2 3-苯基戊二酸酐之製備
3-苯基戊二酸酐 102 有很多製備方法，其中，以 3-苯基戊二酸 101 為起始物，
加入醋酸酐升溫至 150 oC 迴流脫水反應 3 小時，反應結束後靜置回到室溫，移 除剩餘醋酸酐後，可得到 3-苯基戊二酸酐產物 102，產率 67% (式二十七)47。
式二十七、3-苯基戊二酸酐的合成
2-2-3 催化劑篩選
完成起始物的製備後，首先進行反應催化劑的篩選。選用新合成 4-二甲基胺 基吡啶具樟腦架構新型掌性催化劑 92、94，與應用在去對稱反應有良好效果的 金雞納樹生物鹼衍生一級胺催化劑 105、106，雙官能基硫尿素-金雞納樹生物鹼 衍生催化劑 107、108 六種催化劑進行動力學光學分割去對稱反應。以外消旋硝 基烯丙醇 97a 與 3-苯基戊二酸酐 102 為起始物，二氯甲烷(dichloromethane)為溶 劑，10 mol%的催化劑 92 與催化劑 94，反應時間約 48 小時，回收的硝基烯丙醇 起始物 97a 經 HPLC 分析，仍為外消旋混合物，雖然得到預期的產物，但產率與 鏡像選擇性不理想(entries 1 及 2)。金雞納樹生物鹼衍生一級胺催化劑 105、106 與雙官能基硫尿素-金雞納樹生物鹼衍生催化劑 107、108。發現一級胺催化劑反 應時間仍需 48 小時，反應回收的起始物與生成的產物鏡像超越值有些許提升 (entries 3 及 4)；使用雙官能基硫尿素-金雞納樹生物鹼衍生催化劑 107、108，反 應時間大幅縮短，只需 4 小時，回收的起始物 97a 與生成的產物 109a 產率及鏡 像超越值都有很好的表現(表一)。
26
表一、催化劑篩選
entry cat. time (h)
rev. sub. (R)-97a product 109a yield (%) ee (%) yield (%) dr ee (%)
1 92 48 65 2 7 3:1 16
2 94 48 48 0 4 3:1 18
3 105 48 51 20 15 15:1 32 4 106 48 50 24 14 13:1 28 5 107 4 50 93 44 14:1 88 6 108 4 40 92 42 10/1 90
催化劑 107 與催化劑 108 兩者的差別在於苯環上三氟甲基的修飾與否，所得 的產率與鏡像超越值差異不大，但就產物非鏡像異構比例來看，無三氟甲基修飾 的結果較佳(entries 5 及 6)，於是選用雙官能基硫尿素-金雞納樹生物鹼衍生催化 劑 107 為催化劑，進行動力學光學分割去對稱反應。
產物 109a 之結構，1H-NMR、13C-NMR 光譜圖經由管柱層析純化，初步推 測(圖十三)，起始物 97a 的1H-NMR 光譜圖上，化學位移 3.68 ppm 分裂形式為 雙重峰的是羥基上的氫；產物光譜上，化學位移 3.70-3.62 ppm 分裂形式為多重
27
峰的則是 Hc，可知產物 109a 之結構已無羥基的存在，推測 3-苯基戊二酸酐 102 成功與起始物 97a 進行反應；起始物 97a 上 5.24 ppm 的單重峰為羥基碳上的氫，
與 3-苯基戊二酸酐 102 作用後，化學位移向左偏移至 6.47 ppm ；另外，將產物 分子 109a 進行 HPLC 分析，亦可得到高鏡像選擇性的結果。
圖十三、起始物 97a 1H-NMR 與產物 109a1H-NMR、13C-NMR 光譜
圖十四、產物 109a HPLC 圖
220 210 200 190 180 170 160 150 140 130 120 110 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 ppm
13.810
37.60939.83240.097
62.61765.526
76.68076.99877.315
127.139127.179127.210128.585128.682129.232129.611130.213131.289140.579141.720144.640
165.733169.620
176.726
28
29
超越值可達 92% ee (entry 4)；以乙腈(MeCN)為溶劑的反應產率較低，非鏡像選 擇性也不佳(entry 7)；其他溶劑在產率與非鏡像選擇性的表現差異不大，其中以 氯仿為溶劑的反應，非鏡像異構物比例高達>20:1。綜觀溶劑效應，以甲苯(entry 2)與氯仿為溶劑的反應，不論是反應時間、回收起始物，或是產物的產率與鏡像 超越值皆有較好的表現，非鏡像異構物比例則是氯仿以>20:1 略勝一籌。在溶劑 效應的部分，最後選用氯仿作為最佳溶劑，進行後續的反應條件的最佳化。
2-2-5 催化劑量與 3-苯基戊二酸酐劑量使用
接著，探討催化劑量對反應的影響，期望降低催化劑量，亦可進行反應並有 良好的催化效果(表三)。以外消旋硝基烯丙醇 97a 與 3-苯基戊二酸酐 102 為起始 物，氯仿為反應溶劑，在室溫下反應，催化劑量從原本的 10 mol%調低至 5 mol%
與 2 mol%，發現降低催化劑量會使反應時間拉長，回收起始物的鏡像超越值則 大幅下降，產物的鏡像選擇性也微幅降低。於是維持催化劑量為 10mol%進行 3-苯基戊二酸酐劑量篩選(entry 1-3)。3-苯基戊二酸酐 102 的當量調整為 0.8、0.6、
0.5 當量時，直接影響產物的產率，降低劑量後，產率也隨之下降，而鏡像選擇 性部分，0.8 當量(entry 4)與 0.6 當量(entry 5)產物的鏡像超越值同為 90% ee；降 低至 0.5 當量時，產物的鏡像超越值則降至 46% ee。經過催化劑量與 3-苯基戊二 酸酐 102 劑量的探討，最佳化反應條件還是維持原本的 10 mol%催化劑量、1.0 當量的 3-苯基戊二酸酐 102 與外消旋硝基烯丙醇 97a，氯仿為溶劑在室溫下反應。
表三、催化劑量與 3-苯基戊二酸酐劑量探討
30
31
表四、外消旋烯丙醇之取代基效應探討
entry R time (h)
rev. sub. (R)-97a-g product 109a-g yield (%) ee (%) yield (%) dr ee (%)
32
式二十八、鑑定硝基烯丙醇(R)- 97 立體結構
將此回收的起始物再以 HPLC 進行分析，所得到的光譜與本次實驗所回收的 起始物 HPLC 圖比對(圖十五)，本次實驗所回收到的起始物為同一個組態，是以 R-form 硝基烯丙醇(R)-97a 為主。
[Chiralcel OD-H, i-Propanol/Hexanes = 10/90, 1.0 mL/min]
33
[Chiralcel OD-H, i-Propanol/Hexanes = 10/90, 0.5 mL/min]
圖十五、文獻與回收的起始物 HPLC 圖比對
2-2-8 反應機構探討
文獻曾探討過雙官能基硫尿素-金雞納樹生物鹼衍生催化劑的催化形式，參 考 Connon 教授 2008 年發表的文獻18，催化劑 107 硫尿素的官能基，以氫鍵方式 活化 3-苯基戊二酸酐 102 的羰基，利於硝基烯丙醇(S)-97a 攻擊開環，進行去對 稱反應。金雞納樹生物鹼的三級胺氮原子，則是當作鹼，將親核試劑硝基烯丙醇 (S)-97a 上的羥基去質子化形成產物。而硝基烯丙醇(R)-97a 的酯基取代與催化劑 上的官能基互相排斥，不利於三級胺氮原子進行去質子化，使產物不易生成(圖 十六)。因此，回收到的起始物以(R)-97a 為主。
34
圖十六、反應過渡態推測
2-2-9 結論
合成 4-二甲基胺基吡啶衍生新型催化劑的部分，成功的將對掌輔助劑樟腦磺 酸內醯胺 91 與樟腦吡氮咯啶酮 93，修飾成具有 4-二甲基胺基吡啶架構，並應用 在動力學光學分割反應中，雖然目前分割效果不佳，但期望未來，可以應用在不 同的有機催化反應，並獲得良好的鏡像選擇性與產物。
本實驗將外消旋硝基烯丙醇 97a 進行動力學光學分割，同時對 3-苯基戊二酸 酐 102 進行去對稱反應，經過一系列反應條件探討後，篩選出以雙官能基硫尿素 -金雞納樹生物鹼衍生催化劑 107 為最佳催化劑，氯仿為反應溶劑，在室溫下，
進行動力學光學分割去對稱反應，回收的起始物產率(37-53%)與鏡像選擇性都不 錯(74-97% ee)，產物的產率(32-47)與鏡像選擇性都較差一點(56-92% ee)，但仍有 不錯的表現。掌性半酯產物被視為合成具生物活性分子的重要中間體，未來可以 依循此系列概念，開發更有效合成方法，製備更多具生物活性的分子。