有機催化二級丙烯基醇動力學分割- 酸酐去對稱反應之探討

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(1)國. 立. 台. 灣. 師. 範. 大. 學. 化. 學. 系. Department of Chemistry, National Taiwan Normal University. 碩士論文. 有機催化二級丙烯基醇動力學分割酸酐去對稱反應之探討. Organocatalytic Kinetic Resolution of Secondary Allylic Alcohols with Concomitant Desymmetrization of Cyclic Anhydrides. 指導教授：陳焜銘. 博士. 研究生：陳侃甫. 中華民國一 ○ 二年七月.

(2) 目. 錄. 中文摘要 Abstract. 第一章緒論 1-1 前言. ................................................................................................................. 1-2 有機催化不對稱反應 1-3 去對稱反應. .................................................................................... 3. .................................................................................................... 7. 1-4 動力學光學分割 1-5 研究動機. 1. .......................................................................................... 12. ...................................................................................................... 19. 第二章結果與討論 2-1 2-2. 4-二甲基胺基吡啶衍生之新有機催化劑的設計與合成. ....................... 21. .............................................................. 23. ................................................................... 25. ...................................................................................... 25. .......................................................................................... 28. 有機催化二級醇動力學光學分割去對稱反應 2-2-1. 外消旋硝基烯丙醇之製備. 2-2-2. 3-苯基戊二酸酐之製備. 2-2-3. 催化劑篩選. 2-2-4. 溶劑效應. 2-2-5. 催化劑量與 3-苯基戊二酸酐劑量使用. 2-2-6. 取代基效應. 2-2-7. .......................................... 29. ...................................................................................... 30. 立體化學鑑定. .................................................................................. 31. 2-2-8. 反應機構探討. .................................................................................. 33. 2-2-9. 結論. .................................................................................................. 34.

(3) 第三章實驗部份 3-1. 分析儀器及基本實驗操作 ........................................................................... 3-2. 實驗步驟及光譜數據. 3-3. 3-2-1. 有機催化劑的製備. 3-2-2. 動力學光學分割-去對稱反應一般實驗步驟. 參考文獻. .......................................................................... 35. 37. ................................. 39. ..................................................................................................... 52. 附錄一. 1. H -NMR、13C- NMR 之光譜 .............................................................. 55. 附錄二. X-ray 結構解析與數據 ......................................................................... 89.

(4) 摘要掌性 4-二甲基胺基吡啶衍生催化劑可在外消旋二級醇的動力學光學分割反應中，達到良好的分割效果。本研究嘗試修飾已知催化劑與對掌輔助劑，使其具有 4-二甲基胺基吡啶結構。目前的合成策略無法將 L-脯胺酸衍生催化劑，修飾成具有 4-二甲基胺基吡啶架構，但在修飾對掌輔助劑部分，成功的將樟腦磺酸內醯胺與本實驗室開發的樟腦吡氮咯啶酮，修飾成具有 4-二甲基胺基吡啶結構的新有機催化劑。外消旋二級醇的動力學光學分割反應，在文獻上已有許多探討，3-取代戊二酸酐的醇解去對稱化反應，也逐漸受到化學家重視，本研究使用外消旋硝基烯丙醇與 3-苯基戊二酸酐，以雙官能基硫尿素-金雞納樹生物鹼衍生催化劑催化，氯仿為溶劑，在室溫下反應 4-6 小時，回收反應性較低的起始物，高達 97% ee 的鏡像選擇性，產物鏡像超越值亦可達 90% ee。本研究將動力學光學分割與去對稱反應結合，沒有建構新的掌性中心，卻可以將外消旋分子分割，並與前掌性分子結合，得到高立體選擇性產物，此合成策略提供製備高純度鏡像異構物分子另外途徑。. 關鍵字：有機催化、動力學光學分割、去對稱反應.

(5) Abstract Chiral 4-dimethylaminopyridine derivatives have been applied as efficient catalysts in kinetic resolution of secondary alcohols. Attempt to synthesize new organocatalysts with 4-dimethyl amino pyridine structure from known catalysts and chiral auxiliaries, but only camphorsultam and camphor pyrazolidinone got expected products. Large numbers of kinetic resolution of secondary alcohols have been reported before. Desymmetrization of 3-substituted glutaric anhydrides plays an important role in sythesizing many bioactive compounds. Treatment of racemic nitroallylic alcohols with 3-substituted glutaric anhydrides in the presence of bifunctional thioureacinchona alkaloid derived organocatalyst to give hemiester products with good stereoselectivities (up to 90% ee). The less reactive starting materials were recovered with excellent enantiomerc excess (up to 97% ee). The reaction combines kinetic resolution and desymmetrization, making the racemic molecules and prochiral molecules revealed the chiral centers in one step.. Keywords: organocatalyst, kinetic resolution, desymmetrization.

(6) 第一章緒論 1-1 前言一百萬年前舊石器時代，因為火的使用，開啟了人類探索物質的序章，青銅器時代、鐵器時代到鍊金術，人類對物質的性質已有相當程度的觀察與了解。十七世紀後現代科學蓬勃發展，對物質組成有更系統性的探討；十九世紀中文正式出現「化學」一詞，持續至今。化學在日常生活中扮演不可或缺的角色，不論食、衣、住、行各方面都是化學物質的範疇，其中有機化學更是與人類生活有著密切關係。有機化學是探討碳化合物的化學，以碳原子為中心，組成一正四面體結構，若碳原子上四個鍵結原子或基團不同，則形成兩種空間上排列不同的分子，兩分子如同左手與右手一般，結構相同但空間排列不同，互為鏡像無法重疊(圖一)。其中心碳原子稱為掌性中心(chiral center)，自然界中大多數生物分子皆具有掌性性質，以天然胺基酸為例，除了甘胺酸(glycine)之外，其他胺基酸皆以左旋形式存在。. 圖一、鏡像異構物這兩種空間上排列不同的分子稱之為鏡像異構物(enantiomer)，鏡像異構物在一般環境中，具有相同的物理性質與化學性質，但在掌性環境下則有明顯差異。人體是一個掌性環境，對不同的鏡像異構物分子，生物體往往會顯現不同的生理反應。例如：薴(limonene)，(S)-薴 1 帶有檸檬味，而(R)-薴 2 則是柑橘味(圖二)。 1.

(7) 圖二、(S)-薴 1 與(R)-薴 2 的結構. 1960 年代之前，高光學純度單一鏡像異構物在生物體內的作用機制尚未有明確認識，德國藥廠出產的沙利竇邁(thalidomide)，作為紓緩孕吐的藥物，提供懷孕婦女使用。該藥物分子以外消旋方式提供孕婦使用，(R)-沙利竇邁 4 具有良好的鎮定效果，但另一種構型(S)-沙利竇邁 3 則會抑制血管新生使胎兒畸形(圖三)。在當時造成一萬多名四肢萎縮畸形的海豹嬰兒誕生，沙利竇邁立刻被世界各國禁用。後續研究發現，即使服用(R)-沙利竇邁，鏡像異構物仍會在人體內進行轉換，無法有實質性改善。然而，近年來沙利竇邁重新取得藥品許可證，利用其抑制血管新生的功能，作為治療多發性骨髓瘤的抗癌藥物。而德國藥廠也在沉默半世紀後，於 2012 年向受害者們致歉，遲來的道歉雖已無濟於事，但此事件促使藥廠在新藥研究上，做更謹慎評估，藥物分子及其鏡像異構物需分別進行人體活性與毒性分析。此事件也影響到有機合成化學的發展，尤其在不對稱合成領域，凸顯了發展有效合成策略，製備高純度單一鏡像異構物的重要性。. 圖三、(S)-沙利竇邁 3 與(R)-沙利竇邁 4 分子的結構. 2.

(8) 1-2 有機催化不對稱反應製備高光學純度單一鏡像異構物，是有機合成重要的一環，不對稱合成扮演關鍵的角色，不對稱合成的方法主要分成三大類：對掌輔助劑(chiral auxiliary) 對掌輔助劑與起始物形成共價鍵結後，再進行反應，得到單一非鏡像異構物產物後，將對掌輔助劑從產物上切除；對掌試劑(chiral reagent)-直接將反應試劑反應生成掌性分子；對掌催化劑(chiral catalyst)-使用少量催化劑活化反應物，促使反應進行，得到單一鏡像產物。對掌催化劑既無需考慮切除對掌輔助劑，又只需少量催化劑即可進行反應，因此對掌催化反應是最有效率的合成方法。早在一個世紀前，化學家就開始使用有機小分子作為催化劑進行反應，西元 1896 年，Emil Knoevenagel 教授使用催化量的哌啶 10(piperidine)，催化丙二酸二甲酯 11(dimethyl malonate)與苯甲醛 6(benzoicaldehyde)，縮合得到苯亞甲基丙二酸二甲酯 9(dimethyl benzylidenemalonate)產物 1，此反應已用在製備,-不飽和化合物。其反應機構如圖四。. 圖四、Knoevenagel 縮合反應機構. 3.

(9) 以有機催化劑進行不對稱催化反應始於西元 1912 年，當年 Bredig 教授與 Fiske 教授使用生物鹼奎寧 12(quinine)與奎尼汀 13(quinidine)作為催化劑(圖五)，將氫化氰(hydrogen cyanide, HCN)加成至苯甲醛的不對稱 Strecker 反應，但所得到的產物分子鏡像選擇性不佳 2。. 圖五、奎寧 12 與奎尼汀 13 結構. 早期有機催化不對稱反應中，以 1970 年代 Hajos- Parrish- Eder- SuerWiechert 反應最被人們所熟知 3。以 L-脯胺酸 17(L-proline)催化起始物三酮 14，進行分子內醛醇(aldol)反應，得到的雙環酮醇產物 18 產率可達 99%與 93% ee 的鏡像超越值。其實早在西元 1950 年 Wieland 教授與 Miescher 教授就已經使用相同起始物，與乙酸哌啶 15(piperidinium acetate)進行有機催化反應 4。乙酸哌啶不具掌性性質，因此雙環酮醇產物 16 不具立體選擇性。Hajos 教授與 Parrish 教授將催化劑乙酸哌啶改為同是二級胺，但具有掌性性質的 L-脯胺酸，成功的得到單一鏡像產物，也成為有機催化不對稱反應的里程碑(式一)。. 式一、Wieland & Miescher 與 Hajos-Parrish-Eder-Suer-Wiechert 反應 4.

(10) 之後陸續都有有機催化不對稱反應的文獻發表，但發表的數量不多，有機催化不對稱反應的重心領域都放在酵素(enzyme)催化與有機金屬(organometallic)催化，雖然 L-脯胺酸在 1970 年代就被應用在合成藥物上，但有機不對稱催化反應卻一直未引起化學家的重視。西元 2000 年有機催化不對稱反應才獲得重大發展，List 教授研究丙酮 19 (acetone)與 4-硝基苯甲醛 20(4-nitrobenzaldehyde)的反應性，嘗試以 30 mol%的 L脯胺酸 17 為催化劑，二甲亞碸(DMSO)為溶劑，於室溫下反應四小時，發現得到產物 21 產率 68% 與 76% ee 的鏡像選擇性；另外，若使用異丁醛 22 (isobutyraldehyde)為起始物，相同反應條件下，進行醛醇反應，更可得到高達 97% 產率及 96% ee 高鏡像選擇性(式二)5。. 式二、L-脯胺酸 17 催化不對稱醛醇反應. 同年， MacMillan 教授用肉桂醛 24(cinamaldehyde) 與環戊二烯 25 (cyclopentadiene)在有機催化劑 26 催化下，進行 Diels-Alder cycloaddition，得到高產率與高選擇性的 endo 27 與 exo 28 產物(式三)。MacMillan 教授也發展了不對稱亞銨離子(iminium)的催化形式，取代以往使用有機金屬催化劑作為路易士酸 (Lewis acid)的催化方式 6。. 5.

(11) 式三、亞銨離子催化不對稱反應. 大部分的有機金屬催化反應對水與空氣敏感，所使用的許多金屬是地球含量稀少、價錢昂貴或對人體具有毒性的。相反的，有機催化劑的取得及合成容易、成本較低，反應環境的需求也較不嚴苛，對水與空氣較不敏感，反應濃度也可以提高以減低有機溶劑的使用量。西元 2000 年 List 教授與 MacMillan 教授發表的這兩篇有機催化不對稱反應，研究成果與追求永續發展、對環境友善的趨勢潮流不謀而合，有機小分子催化也媲美有機金屬催化高產率高鏡像選擇性的結果。因此自西元 2000 年後，越來越多的研究團隊投入有機催化不對稱反應的領域，最直接的的證據就是期刊發表數從西元 2000 年起逐年遞增(圖六)7，宣告有機催化不對稱反應時代的來臨。. 圖六、有機催化反應期刊發表數(統計至 2012 年七月) 6.

(12) 1-3 去對稱反應(desymmetrization) 製備掌性化合物的策略有很多種，去對稱反應(desymmetrization)是其中傳統的方法之一。因為只需要一個步驟，除去化合物分子的對稱性，就可以形成產物的立體化學中心 8，而環形酸酐的去對稱反應，近年來漸受重視，主要是越來越多具生物活性化合物，使用高光學純度的去對稱產物為中間體，利用環形酸酐開環去對稱化後，兩側官能基不同，可合成掌性的半酯(hemiesters)、內酯(lactones)、醯胺基酸(amido acids)，甚至酮酸(ketoacids)與硫酯(thioesters)等掌性分子 9。去對稱反應的發展很早，而以氧作為親核試劑(nucleophile)的環形酸酐去對稱反應，最初是由 Cohen 教授於 1956 年發表. 10. 。Cohen 教授使用左旋薄荷醇. (L-menthol)作為掌性親核試劑與 3-苯基戊二酸酐(3-phenylglutaric anhydride)反應，產物選擇性不佳，兩非鏡像異構物(diastereomer)產物比例將近一比一。西元 1985 年 Heathcock 教授在這方面研究有了重大突破 11，使用(R)-苯乙醇 30((R)-1-phenyl ethanol)與 3-第三丁基二甲基矽基酯戊二酸酐 29(3-[(tert-butyldimethylsilyl)oxy] glutaric anhydride)進行反應。其中在低溫下添加二甲基胺基吡啶(4-dimethylamino pyridine, DMAP)的反應，產率可達 80%，兩非鏡像異構物的比例則有 15：1；進一步將(R)-苯乙醇 30 取代換為(S)-萘乙醇 32((S)-1-naphthylethanol)，產率及非鏡像異構比例更高達 93%與 50：1(式四)12。. 式四、3-取代戊二酸酐 29 去對稱反應. 7.

(13) 同年，Oda 教授率先發表了非酵素(non-enzyme)催化去對稱的例子 13，以 10 mol% 金雞納樹生物鹼(cinchona alkaloid)衍生物，作為掌性路易士鹼(chiral Lewis base)催化，將 4-20 當量的甲醇(methanol)與順-二甲基戊二酸 34(cis-dimethyl glutaric anhydride)於室溫反應 1-12 天，去對稱得到半酯產物；其中使用辛可寧 35(cinchonine) 作為催化劑，可得到鏡像超越值 70 % ee 與產率 >95%的半酯產物 36(式五)。. 式五、順-二甲基戊二酸酐 34 去對稱反應 Aitken 教授使用 50 mol%奎寧催化具有不同官能基的環形丁二酸酐(succinic anhydride)14，與 Oda 教授不同的是，Aitken 教授選擇了較 Oda 教授單環、雙環更複雜的三環、四環酸酐，起始物的官能基選擇具有環氧基(epoxy)與氮丙啶 (aziridine)的環形酸酐。有趣的是，環氧基環形酸酐 37 與 3 當量甲醇以奎寧 12 催化，會進行分子內反應，打開環氧基形成內酯 38(lactone)產物，產率 57%且鏡像選擇性 76% ee (式六)；若降低催化劑奎寧的量至 10 mol%，內酯產物的選擇性則會降低至 38% ee。Oda 教授與 Aitken 教授的研究，建立第一個非金屬催化醇解酸酐去對稱反應，也證明奎寧環(quinuclidine)上的氮原子為催化劑的活化位置，這結果促使了往後不對稱胺催化醇解酸酐去對稱反應的發展。. 式六、環氧基環形酸酐 37 去對稱反應 8.

(14) Oda 教授與 Aitken 教授的研究成果，在西元 1999 年經 Bolm 教授改良 15，將奎寧的量增加至 1.1 當量，可以有效的將鏡像選擇性提升至 99% ee，而 Bolm 教授的結果也已經被 Carreira 教授應用在具抗菌效果及治療胃癌的天然物 axinellamine A 核心部分合成上 16。 2000 年，Deng 教授使用 Sharpless 教授發展在烯烴羥化(dihydroxylation of olefins)的金雞納樹生物鹼衍生配位基(ligand) 40 (DHQD)2AQN 做催化劑，只需使用 10 mol%的催化量，且不需添加任何的鹼，即可成功的將環形丁二酸酐 39 去對稱化，得到 95 % ee 的高選擇性(式七)17。. 式七、利用(DHQD)2AQN 40 進行去對稱反應. Bolm 教授與 Deng 教授都以容易取得或製備的反應物與低催化劑量，這是去對稱反應發展的重要里程碑。然而如果想應用到工業上，還有一些困難需要克服，例如過低的反應溫度(-30 oC)及偏長的反應時間(48 h)，這些成本考量的因素都是不利於應用到工業上大量生產的。西元 2008 年 Connon 教授成功的使用 1 mol%的雙官能基(bifunctional)硫尿素 (thiourea)-金雞納樹生物鹼衍生催化劑 42，在室溫下進行環形丁二酸酐 39 的去對稱反應 18，產率為 93%、鏡像超越值為 96% ee，然而反應時間長達 100 小時(式八)。. 9.

(15) 式八、硫尿素-金雞納樹生物鹼衍生催化劑 42 進行去對稱反應. 作者使用的雙官能基硫尿素-金雞納樹生物鹼衍生催化劑，已成功的應用在許多不對稱催化反應上，作者分析此催化劑的催化作用，硫尿素官能基提供氫鍵作用，活化酸酐，金雞納樹生物鹼的部分則是當作鹼，將親核試劑(nucleophile) 去質子化(deprotonation)，為一個具雙重功能作用之催化劑 (圖七)。. 圖七、預測雙官能基硫尿素-金雞納樹生物鹼衍生催化劑反應位置同年 Song 教授開發以奎寧與磺醯胺(sulfonamide)為主要架構的催化劑 44，並分別以單環、雙環、三環酸酐與甲醇進行去對稱反應. 19. 。順-六氫鄰苯二甲酸. 酐 43(cis-hexahydrophthalic anhydride)溶於乙醚，加入 10 當量甲醇，即可得到去對稱的半酯產物 45，產率可達 92%，且鏡像超越值為 95% ee (式九)。此反應催化劑量只需 1 mol%，且反應時間相當短(6 h)，作者也嘗試改變反應濃度與溫度，探討反應濃度與溫度對產物選擇性的影響，發現鏡像超越值的改變都不大，維持在 94~97% ee。 10.

(16) 式九、順-六氫鄰苯二甲酸酐 43 去對稱反應. Fen-Er Chen 教授在西元 2009 年，發表以硫尿素架構的新型雙官能基催化劑 46，一樣以順-六氫鄰苯二甲酸酐 43 為起始物與 5 當量甲醇反應，甲基第三丁基醚(methyl tert-butyl ether, MTBE)為溶劑，反應時間長達 30 小時，產率及鏡像選擇性仍有不錯的表現，93%的產率與 95% ee 的鏡像超越值(式十)20。. 式十、具硫尿素架構的新型雙官能基催化劑 46 進行去對稱反應. 傳統的去對稱反應通常是在單環、雙環及三環丁二酸酐的醇解，3 號位取代的戊二酸酐去對稱反應仍有待探討。西元 2010 年 Song 教授對 3 號位取代的戊二酸酐醇解去對稱做探討 21，發現 3 號位取代基越龐大，可得到越高的鏡像超越值，例如：使用 3-甲基戊二酸酐 47 做起始物與甲醇進行催化醇解，所得到的產物 49 鏡像超越值僅有 90% ee；若改以 3-(OTBDPS)戊二酸酐 48、甲醇與催化劑反應，可得到 96% ee 的高鏡像選擇性(式十一)。. 11.

(17) 式十一、3 號位取代的戊二酸酐的醇解去對稱反應. 自從掌性半酯產物被視為合成具生物活性分子的重要中間體後，許多化學家對環形酸酐的去對稱化反應倍感興趣，特別是 3 號位取代的戊二酸酐之去對稱化反應。醇解去對稱後的半酯產物具有掌性中心，且兩端的官能基不同，一端是酯基，另一端是羧基，可以依後續需求，個別對兩端做不同的結構修飾，在製藥產業上更有多元的應用，許多藥物分子都具有 3 號位取代的戊二酸酐的官能基。例如 3 號位是烷基或芳香基取代的戊二酸酐，可應用在合成-胺基丁酸(-amino butyric acid , GABA)的衍生結構，例如做為肌肉鬆弛劑的藥物分子 Baclofen 51 與具有治療脊髓受損引發之神經性疼痛效果的 pregablin 52；若 3 號位是有矽基保護(silyl-protected)的掌性 3-羥基戊二酸酐半酯產物，亦可應用在降低血中膽固醇、防止中風的 statins 類藥物分子 Atorvastatin 53 的合成上(圖八)。. 圖八、可從掌性 3 號位取代的戊二酸酐半酯產物製備的藥物分子. 1-4 動力學光學分割(Kinetic Resolution, KR.) 製備高純度鏡像異構物的合成方法中，除了前段介紹的去對稱方法外，還有傳統古老的方式：動力學光學分割。西元 1848 年巴斯德(Pasteur)教授觀察到酒 12.

(18) 瓶軟木塞上有互為鏡像的兩種結晶，於是使用鑷子，以人工的方式將其分開，並測得旋光值(optical activity )有相反的結果. 22. 。此為第一個成功將外消旋混合物. (racemic mixture)分離的例子。另一種物理分離方法，近數十年來廣泛應用的是高效能液態層析(high performance liquid chromatography, HPLC)。管柱中的掌性填充物的掌性環境，利用之間引力的差異性，將外消旋異構物進行分離。除了物理方法分離，以化學方式進行外消旋混合物分離的方法有以下三種： (1) 結晶法：熱或過飽和外消旋溶液中，加入高純度單一鏡像異構物的晶體，冷卻後過量或晶種相同的異構物結晶出來，達到分割效果。 (2) 酵素法：利用酵素分子的高度專一性，與單一鏡像異構物進行反應，再利用產物與未反應異構物的物理或化學差異，進行分離。 (3) 化學法：將外消旋混合物與掌性試劑反應，生成非鏡像異構物，再利用非鏡像異構物的特性進行分離，去除掌性試劑，得到高純度單一鏡像異構物；另一類化學法則是利用鏡像異構物在掌性環境下，反應速率的差異，外消旋混合物中，其中一種鏡像異構物反應較快，另一種則是反應性較差(式十二)。. 式十二、利用反應速率差異分離外消旋混合物. 根據 1996 年 IUPAC 的定義 23，動力學光學分割，是利用外消旋混合物中鏡像異構物，在掌性條件下反應速率的差異，達到部分或完全分割的效果。光學分割的反應機制與活化能(activation energy)有關，起始物與掌性媒介作用，形成非鏡像異構物過渡態(transition state)，此過渡態的活化能決定光學分割的效果；若兩非鏡像異構物過度態活化能相差越大，則相對反應速率常數越大，光學分割效果就越好(圖九)。 13.

(19) 圖九、動力學光學分割反應示意圖. 光學分割效率一般以 s 常數表示，此為動力學光學分割反應速率與鏡像選擇性的關係 24。C 為反應物轉換率(conversion, C = ee/ ee+ee’)，ee 為回收起始物的鏡像超越值，ee’則為產物的鏡像超越值(式十三)。. 式十三、光學分割效率(s). 1848 年巴斯德教授成功分離酒石酸鈉銨(ammonium sodium tartrate)的鏡像異構物，直到 1899 年 Marckwald 教授和 McKenzie 教授才成功發表第一個動力學分割的例子. 25. ，使用左旋薄荷醇 54((-)-menthol)與外消旋杏仁酸 55(mandelic. acid)加熱反應，反應之後，回收未反應完畢的起始物，經結晶純化後，得到具高光學純度之左旋杏仁酸(式十四)。此反應說明鏡像異構物在掌性反應環境下具有不同的反應性。. 式十四、左旋薄荷醇 54 與外消旋杏仁酸 55 動力學分割反應 14.

(20) 1910 年 Fajans 教授與 Bredig 教授揭示了反應速率、回收起始物與產物的鏡像選擇性和轉換率之間的關係. 26. ，從此動力學分割實驗的機制才逐漸被了解，. Fajan 教授也發表了第一篇利用非酵素催化的動力學分割反應。1981 年 Sharpless 教授發展不對稱催化環氧反應，利用烯丙醇(allyl alcohol)外消旋混合物環氧化動力學分割反應，此反應是動力學光學分割發展的重要里程碑 27。Sharpless 教授使用烯丙醇外消旋混合物 57 與酒石酸二異丙酯 58(diisopropyl tartrate)、四異丙氧基鈦(Ti(iOPr)4)、第三丁氧基過氧化氫(tBuOOH)反應，成功將烯丙醇外消旋混合物，轉換成高選擇性的環氧化產物，光學分割效率最好更高達 104(式十五)。這研究結果讓動力學光學分割重新引起化學家的注意，相關研究成果數量大幅成長，動力學光學分割的例子逐漸被發展，若無法直接合成單一鏡像異構物，先合成外消旋混合物再進行動力學分割，亦提供另外途徑製備高光學純度鏡像異構物。. 式十五、Sharpless 教授烯丙醇 57 動力學光學分割. 外消旋二級醇的醯化反應常被應用在動力學光學分割反應，對掌二級醇可應用的類型廣泛，其醯化反應條件簡單，反應試劑便宜、取得容易，反應終止後起始物及產物也可以藉由醇與酯的極性分離，除了酵素等生物分子，越來越多掌性催化劑被開發，並應用在催化動力學光學分割醯化反應上。1932 年 Wegler 教授以左旋馬錢子鹼 62((-)-brucine)為催化劑與醋酸酐 63(acetic anhydride)，將外消旋 1-苯乙醇 61(1- phenyl ethanol)混合物，進行動力學光學分割反應 28，得到的醯化 15.

(21) 產物 64 為 S-form，鏡像超越值為 37% ee；回收的苯乙醇起始物則為 R-form，48% ee 的鏡像選擇性，光學分割效率 s 大約只有 3.5(式十六)。. 式十六、左旋馬錢子鹼 62 催化動力學光學分割. Vedejs 教授於 1996 年開發了以 4-二甲胺基吡啶為主要架構的掌性催化劑 65，並使用在烷基芳香族二級醇 67(alkyl aryl secondary alcohols)的動力學分割上 29，所得產物 69 的鏡像超越值最高可達 94% ee，但回收的二級醇起始物鏡像選擇性卻不佳；且此反應需要加入較多的路易士酸與鹼，是值得改善之處(式十七)。. 式十七、4-二甲胺基吡啶衍生催化劑進行動力學光學分割反應. 同年 Fu 教授發展一系列平面掌性催化劑 70-73，利用具 4-二甲胺基吡啶架構的分子與過渡金屬結合產生的立體效應(圖十)，使只有單一鏡像異構的分子能進行反應，得到具鏡像選擇性的產物，達到動力學分割的效果 30。作者利用修飾過的催化劑 73 和具有烷基(alkyl)與芳香族(aryl)的二級醇 74 反應 31，得到的產物與回收的起始物都有好的產率及選擇性(式十八)。此系列的催化劑也可以應用在 16.

(22) 烯丙醇與炔丙醇(propargylic alcohol)的動力學分割反應 32，甚至可以進行醇與乙烯酮(ketenes)反應生成酯、內消旋二醇(meso diol)的去對稱等反應. 33. ，且都可以. 達到很好的催化效果。. 圖十、Fu 教授催化劑設計理念與所發展的有機催化劑. 式十八、平面掌性催化劑 73 進行動力學光學分割. 1998 年 Oriyama 教授以 L-脯胺酸衍生的催化劑 77，應用於動力學光學分割反應，環狀二級醇 76 與苯甲醯氯 78 (benzoyl chloride)在-78 oC 下進行反應 34。只需 0.3 mol%的催化劑，即可達到動力學分割的效果，回收的起始物 76 與醯化產物 79，皆有高產率及鏡像選擇性(式十九)。. 17.

(23) 式十九、L-脯胺酸衍生催化劑 77 進行動力學光學分割反應. 2004 年，Birman 教授開發芳香族二級醇醯化動力學分割反應的新型掌性催化劑 81(式二十)，以二氫咪唑吡啶(2,3-dihydroimidazo[1,2-a]pyridine, DHIP)為分子架構，利用起始物的芳香環與催化劑的吡啶陽離子(pyridinium)之間的 π-π interaction 使彼此靠近，催化反應進行，S-form 起始物上烷基與催化劑結合的醯基在立體空間上產生排斥，所得到的醯化產物以 R-form 為主(圖十一)35。. 式二十、Birman 教授新型催化劑 81 應用在二級醇動力學光學分割反應. 圖十一、Birman 教授推測的過渡態示意圖 18.

(24) 2007 年 Shiina 教授首度嘗試用有機酸 3-苯基丙酸 86(3-phenylpropionic acid) 為醯化試劑與 1-苯丙醇 84 反應. 36. ，最初以抗生素左旋噻咪唑 83((-)-tetramisole). 做催化劑，雖然產物 88 的選擇性可達 90% ee，但回收的起始物鏡像超越值卻只有 17% ee ，於是改用 2006 年 Birman 教授所開發的催化劑 (+)-BTM 85 ((+)-benzotetramisole)37，回收的起始物便可得到 85% ee 的高選擇性(式二十一)。. 式二十一、醯化試劑為有機酸的動力學光學分割反應. 1-5 研究動機從文獻中發現，使用 4-二甲基胺基吡啶衍生催化劑，在動力學光學分割反應中，可以達到良好的分割效果，因此修飾已知的掌性分子，使其具有 4-二甲基胺基吡啶結構，成為新型有機催化劑，並嘗試應用在動力學光學分割反應，期望可以得到良好的效果。另外，外消旋二級醇與酸酐的動力學光學分割反應，文獻上已有許多探討，環形酸酐的醇解去對稱反應也逐漸發展成熟，本論文嘗試將動力學光學分割反應與去對稱反應結合，反應進行過程中，沒有建構新的掌性碳原子中心，卻能將外消旋分子與前掌性(prochiral)分子作用，製備多官能基且高光學純度的產物分子，提供另類製備高純度鏡像異構物分子的策略。 19.

(25) 20.

(26) 第二章實驗結果與討論 2-1 4-二甲基胺基吡啶衍生之新有機催化劑的設計與合成過去文獻中發現，使用 4-二甲基胺基吡啶衍生催化劑在動力學光學分割反應中，可以達到良好的分割效果 38。因此，修飾掌性分子使其具有 4-二甲基胺基吡啶結構，成為新型有機催化劑，並期望應用在動力學光學分割反應。 Jørgensen 教授所開發的催化劑已被證實可以使用在多種有機催化反應，且產率及鏡像選擇性都有很好的結果 39。本實驗室過去曾嘗試修飾此催化劑，使催化劑具有 4-二甲基胺基吡啶架構，但無法順利獲得預期的產物 8940。於是參考 Kawabata 於西元 2007 年發表的文獻 41，改用焦麩胺酸 90 (pyroglutamic acid)為起始物，設計新的合成策略。先將焦麩胺酸羧基部分轉換成較好離去的酯基，並修飾吡咯啶(pyrrolidine)，使其具 4-二甲基胺基吡啶架構，再建構苯基並還原羰基 (carbonyl)製備預期產物 89(圖十二)。. 圖十二、焦麩胺酸 90 為起始物的合成策略. 以焦麩胺酸 90 為起始物，與甲醇、鹽酸反應，再與 4-溴吡啶鹽酸鹽 (4-bromopyridine hydrochloride)、碳酸銫(cesium carbonate)、碘化亞銅(Copper(I) iodide)、二甲基乙二胺(N,N’-Dimethylethylenediamine)，以 1,4-二噁烷(1, 4-dioxane) 為溶劑，加熱至 100 oC 迴流反應一天，接著進行格里納反應(Grignard reaction)，但無法得到預期產物(式二十二)。. 21.

(27) 式二十二、修飾焦麩胺酸 90 的反應步驟. 除了 L-脯胺酸衍生催化劑架構，另外也修飾其他具樟腦架構的掌性分子，使其具有 4-二甲基胺基吡啶架構。西元 1984 年 Oppolzer 教授所發展的樟腦磺酸內醯胺 91(camphorsultam)42 以及本實驗室發展的樟腦吡氮咯啶酮 93(camphor pyrazolidinone)43。兩者都是具樟腦架構且應用性廣、反應結果極佳的對掌輔助劑，修飾這兩個掌性分子使其具有 4-二甲基胺基吡啶架構，將樟腦磺酸內醯胺 91 與樟腦吡氮咯啶酮 93 分別使用鈀金屬催化，加入 4-溴吡啶鹽酸鹽、碳酸銫、聯萘二苯磷(BINAP)及三(二亞苄基丙酮)二鈀(tris(dibenzylideneacetone palladium)，以甲苯(toluene)為溶劑，在除水除氧環境下，加熱迴流一天。很幸運的，得到了樟腦磺酸內醯胺接上吡啶的產物 92 與樟腦吡氮咯啶酮接上吡啶的產物 94，並分別獲得 X-ray 單晶繞射分析確認(式二十三)。利用樟腦結構製造掌性環境，期望樟腦衍生對掌輔助劑經過一番修飾後，可以成為應用在動力學光學分割的新型催化劑。. 22.

(28) 式二十三、樟腦磺酸內醯胺與樟腦吡氮咯啶酮的修飾步驟與產物 92、94 的 X-ray ORTEP 圖. 2-2 有機催化二級醇動力學光學分割去對稱反應以往都使用簡單酸酐例如醋酸酐 63，進行外消旋二級醇動力學光學分割反應。本研究則嘗試選用對稱環形酸酐分子 102，作為醯化試劑，期望在一步反應中，同時進行外消旋二級醇進行動力學光學分割，與去除對稱環形酸酐分子的對稱性，進而展現其掌性性質。. 2-2-1. 外消旋硝基烯丙醇之製備. 西元 2006 年 Namboothiri 教授發表以 Morita-Baylis-Hillman 反應，生成外消旋硝基烯丙醇產物 44。以-硝基苯乙烯 95 (-nitrostyrene)與乙醛酸乙酯 96 (ethyl glyoxylate)為起始物，加入咪唑(imidazole)為催化劑，氯仿為溶劑，於室溫下反應 3 小時，得到外消旋烯丙醇 97a(式二十四)。. 23.

(29) 式二十四、起始物外消旋硝基烯丙醇之製備. 本實驗室曾將硝基烯丙醇 97a 以乙醯氯(acetyl chloride)進行醯化反應後，加入醛與有機催化劑 99，透過共軛加成-脫去反應過程，進行動力學光學分割，且回收起始物與產物，都有優異的鏡像選擇性(式二十五)45。. 式二十五、醯化後硝基烯丙醇 98 進行動力學光學分割反應. 除了醯化後的硝基烯丙醇 98，本實驗室也曾利用 4-二甲基胺基吡啶衍生催化劑，進行外消旋硝基烯丙醇 97a 的動力學分割反應 46，回收起始物的鏡像選擇性最高為 88% ee，但產物(R)- 98 的鏡像超越值最高只有 43% ee (式二十六)。改用左旋噻咪唑 83 為催化劑鏡像超越值仍無法有效提升 40。. 式二十六、外消旋硝基烯丙醇的動力學分割反應. 24.

(30) 2-2-2. 3-苯基戊二酸酐之製備. 3-苯基戊二酸酐 102 有很多製備方法，其中，以 3-苯基戊二酸 101 為起始物，加入醋酸酐升溫至 150 oC 迴流脫水反應 3 小時，反應結束後靜置回到室溫，移除剩餘醋酸酐後，可得到 3-苯基戊二酸酐產物 102，產率 67% (式二十七)47。. 式二十七、3-苯基戊二酸酐的合成. 2-2-3. 催化劑篩選. 完成起始物的製備後，首先進行反應催化劑的篩選。選用新合成 4-二甲基胺基吡啶具樟腦架構新型掌性催化劑 92、94，與應用在去對稱反應有良好效果的金雞納樹生物鹼衍生一級胺催化劑 105、106，雙官能基硫尿素-金雞納樹生物鹼衍生催化劑 107、108 六種催化劑進行動力學光學分割去對稱反應。以外消旋硝基烯丙醇 97a 與 3-苯基戊二酸酐 102 為起始物，二氯甲烷(dichloromethane)為溶劑，10 mol%的催化劑 92 與催化劑 94，反應時間約 48 小時，回收的硝基烯丙醇起始物 97a 經 HPLC 分析，仍為外消旋混合物，雖然得到預期的產物，但產率與鏡像選擇性不理想(entries 1 及 2)。金雞納樹生物鹼衍生一級胺催化劑 105、106 與雙官能基硫尿素-金雞納樹生物鹼衍生催化劑 107、108。發現一級胺催化劑反應時間仍需 48 小時，反應回收的起始物與生成的產物鏡像超越值有些許提升 (entries 3 及 4)；使用雙官能基硫尿素-金雞納樹生物鹼衍生催化劑 107、108，反應時間大幅縮短，只需 4 小時，回收的起始物 97a 與生成的產物 109a 產率及鏡像超越值都有很好的表現(表一)。. 25.

(31) 表一、催化劑篩選. entry. cat.. rev. sub. (R)-97a. product 109a. time (h). yield (%). ee (%). yield (%). dr. ee (%). 1. 92. 48. 65. 2. 7. 3:1. 16. 2. 94. 48. 48. 0. 4. 3:1. 18. 3. 105. 48. 51. 20. 15. 15:1. 32. 4. 106. 48. 50. 24. 14. 13:1. 28. 5. 107. 4. 50. 93. 44. 14:1. 88. 6. 108. 4. 40. 92. 42. 10/1. 90. 催化劑 107 與催化劑 108 兩者的差別在於苯環上三氟甲基的修飾與否，所得的產率與鏡像超越值差異不大，但就產物非鏡像異構比例來看，無三氟甲基修飾的結果較佳(entries 5 及 6)，於是選用雙官能基硫尿素-金雞納樹生物鹼衍生催化劑 107 為催化劑，進行動力學光學分割去對稱反應。產物 109a 之結構，1H-NMR、13C-NMR 光譜圖經由管柱層析純化，初步推測(圖十三)，起始物 97a 的 1H-NMR 光譜圖上，化學位移 3.68 ppm 分裂形式為雙重峰的是羥基上的氫；產物光譜上，化學位移 3.70-3.62 ppm 分裂形式為多重 26.

(32) 峰的則是 Hc，可知產物 109a 之結構已無羥基的存在，推測 3-苯基戊二酸酐 102 成功與起始物 97a 進行反應；起始物 97a 上 5.24 ppm 的單重峰為羥基碳上的氫，與 3-苯基戊二酸酐 102 作用後，化學位移向左偏移至 6.47 ppm ；另外，將產物. 210. 200. 190. 180. 170. 160. 150. 140. 130. 120. 110. 100. 90. 80. 70. 60. 50. 40. 13.810. 40.097 39.832 37.609. 65.526 62.617. 77.315 76.998 76.680. 144.640 141.720 140.579 131.289 130.213 129.611 129.232 128.682 128.585 127.210 127.179 127.139. 176.726 220. 169.620 165.733. 分子 109a 進行 HPLC 分析，亦可得到高鏡像選擇性的結果。. 30. 20. 10. 圖十三、起始物 97a 1H-NMR 與產物 109a1H-NMR、13C-NMR 光譜. 圖十四、產物 109a HPLC 圖 27. 0. ppm.

(33) 溶劑效應. 2-2-4. 根據文獻資料，甲醇與 3-苯基戊二酸酐 102 在催化劑條件下，會進行去對稱反應 18，於是在溶劑的挑選部分，則避免使用質子性(protic)溶劑。使用雙官能基硫尿素-金雞納樹生物鹼衍生催化劑 107 為催化劑後，選用以下八種非質子性 (aprotic)溶劑，進行最佳溶劑的篩選(表二)。表二、溶劑效應探討. rev. sub. (R)-97a. product 109a. entry. solvent. time (h). yield (%). ee (%). yield (%). dr. ee (%). 1. Hexane. 48. -. -. N.R.. -. -. 2. Toluene. 4. 49. 96. 41. 16:1. 90. 3. CHCl3. 4. 50. 97. 37. >20:1. 90. 4. EtOAc. 5. 60. 94. 35. 12:1. 92. 5. THF. 5. 46. 94. 40. 14:1. 90. 6. CH2Cl2. 4. 50. 93. 52. 14:1. 88. 7. MeCN. 5. 61. 92. 28. 7:1. 88. 8. DMF. 48. -. -. n.d.. -. -. 使用正己烷為反應溶劑，反應 48 小時，並無產物生成(entry 1)。其他溶劑極性的大小並不致影響反應，反應時間長短的差異也不大，只需 4~5 小時。回收的起始物鏡像超越值都有很好的表現，當以氯仿為溶劑時，更達 97% ee (entry 3)；產物部分鏡像選擇性沒有太大差異，其中乙酸乙酯(EtOAc)為溶劑的條件下鏡像 28.

(34) 超越值可達 92% ee (entry 4)；以乙腈(MeCN)為溶劑的反應產率較低，非鏡像選擇性也不佳(entry 7)；其他溶劑在產率與非鏡像選擇性的表現差異不大，其中以氯仿為溶劑的反應，非鏡像異構物比例高達>20:1。綜觀溶劑效應，以甲苯(entry 2)與氯仿為溶劑的反應，不論是反應時間、回收起始物，或是產物的產率與鏡像超越值皆有較好的表現，非鏡像異構物比例則是氯仿以>20:1 略勝一籌。在溶劑效應的部分，最後選用氯仿作為最佳溶劑，進行後續的反應條件的最佳化。. 2-2-5. 催化劑量與 3-苯基戊二酸酐劑量使用. 接著，探討催化劑量對反應的影響，期望降低催化劑量，亦可進行反應並有良好的催化效果(表三)。以外消旋硝基烯丙醇 97a 與 3-苯基戊二酸酐 102 為起始物，氯仿為反應溶劑，在室溫下反應，催化劑量從原本的 10 mol%調低至 5 mol% 與 2 mol%，發現降低催化劑量會使反應時間拉長，回收起始物的鏡像超越值則大幅下降，產物的鏡像選擇性也微幅降低。於是維持催化劑量為 10mol%進行 3苯基戊二酸酐劑量篩選(entry 1-3)。3-苯基戊二酸酐 102 的當量調整為 0.8、0.6、 0.5 當量時，直接影響產物的產率，降低劑量後，產率也隨之下降，而鏡像選擇性部分，0.8 當量(entry 4)與 0.6 當量(entry 5)產物的鏡像超越值同為 90% ee；降低至 0.5 當量時，產物的鏡像超越值則降至 46% ee。經過催化劑量與 3-苯基戊二酸酐 102 劑量的探討，最佳化反應條件還是維持原本的 10 mol%催化劑量、1.0 當量的 3-苯基戊二酸酐 102 與外消旋硝基烯丙醇 97a，氯仿為溶劑在室溫下反應。表三、催化劑量與 3-苯基戊二酸酐劑量探討. 29.

(35) rev. sub. (R)-97a. product 109a. X (eq.). Y (mol%). time (h). yield (%). ee (%). yield (%). dr. ee (%). 1. 1. 10. 4. 50. 97. 37. >20:1. 90. 2. 1. 5. 5. 33. 74. 42. >20:1. 88. 3. 1. 2. 7. 62. 60. 31. >20:1. 86. 4. 0.8. 10. 4. 50. 90. 32. >20:1. 90. 5. 0.6. 10. 4. 50. 86. 23. >20:1. 90. 6. 0.5. 10. 4. 57. 70. 22. >20:1. 46. 2-2-6. 取代基效應. entry. 經過一系列實驗條件篩選後，動力學光學分割去對稱反應的最佳條件為：氯仿為溶劑，加入 10 mol%催化劑 107、外消旋硝基烯丙醇 97a 與 3-苯基戊二酸酐 102，在室溫下進行動力學光學分割去對稱反應，得到最佳的產率與鏡像超越值。依此反應條件使用芳香環上不同官能基取代的外消旋硝基烯丙醇，進行不同起始物的探討(表四)。苯環上 4 號位為甲基取代的外消旋硝基烯丙醇 97b，回收起始物與產物 109b 的鏡像超越值都略為下降(entry 2)；苯環對位為氯取代的起始物 97c，回收起始物的鏡像選擇性沒有太大差異，但產物 109c 的鏡像超越值明顯下降(entry 3)；苯環上分別在鄰位、間位、對位有溴原子取代的三種起始物，以間位取代的動力學光學分割效果最好，回收起始物鏡像選擇性達 94% ee，產物也有 84% ee 的鏡像超越值，鄰位溴取代與對位溴取代的起始物，回收起始物則降至 70-80% ee 的鏡像超越值，產物部分對位溴取代的產物鏡像超越值驟降至 56% ee (entries 4-6)。將苯環取代改為雜環芳香族的噻吩基取代，反應時間沒有太大差異，與其他取代不同的是，噻吩基取代(2-thienyl)的回收起始物 97g 鏡像選擇性 (74% ee)比產物 109g 的鏡像選擇性(92% ee)差(entry 7)，與先前實驗現象相反。. 30.

(36) 表四、外消旋烯丙醇之取代基效應探討. entry. R. rev. sub. (R)-97a-g. time (h). yield (%). ee (%). product 109a-g yield (%). dr. ee (%). 1. Ph. 4. 50. 97. 109a. 37. >20:1. 90. 2. 4-C6H4Me. 4. 44. 86. 109b. 47. 13:1. 83. 3. 4-C6H4Cl. 4. 49. 96. 109c. 46. 11:1. 71. 4. 2-C6H4Br. 4. 49. 78. 109d. 32. 13:1. 78. 5. 3-C6H4Br. 4. 53. 94. 109e. 43. 11:1. 84. 6. 4-C6H4Br. 4. 49. 80. 109f. 38. 8:1. 56. 7. 2-thienyl. 4. 37. 74. 109g. 39. 10:1. 92. 2-2-7. 立體化學鑑定. 關於回收起始物硝基烯丙醇 97a 的立體化學組態鑑定，本實驗室曾以動力學光學分割的方式，成功的分割回收到單一鏡像的(R)-醋酸硝基烯丙酯. 45. ，其鏡像. 超越值達 97% ee。將(R)-醋酸硝基烯丙酯 98a 與三氟甲基磺酸釤鹽 110 (samarium trifluoromethanesulfonate)於甲醇中反應得到硝基烯丙醇 97a。再與 4- 硝基苯甲酸 111(4-nitrobenzoic acid) 、 N,N’- 二環己基碳二亞胺 112(N,N’-dicyclohexylcarbodiimide, DCC)、4-二甲基胺基吡啶，室溫下反應可得到化合物，經過再結晶並以 X-ray 單晶繞射分析，判定晶體的空間群(space group) 為單斜晶系(monoclinic) P21/a，此類型空間群的晶體，僅存在一種立體結構，因此確定此晶體立體組態以 R-form 為主(式二十八)。 31.

(37) 式二十八、鑑定硝基烯丙醇(R)- 97 立體結構. 將此回收的起始物再以 HPLC 進行分析，所得到的光譜與本次實驗所回收的起始物 HPLC 圖比對(圖十五)，本次實驗所回收到的起始物為同一個組態，是以 R-form 硝基烯丙醇(R)-97a 為主。. [Chiralcel OD-H, i-Propanol/Hexanes = 10/90, 1.0 mL/min]. 32.

(38) [Chiralcel OD-H, i-Propanol/Hexanes = 10/90, 0.5 mL/min] 圖十五、文獻與回收的起始物 HPLC 圖比對. 2-2-8. 反應機構探討. 文獻曾探討過雙官能基硫尿素-金雞納樹生物鹼衍生催化劑的催化形式，參考 Connon 教授 2008 年發表的文獻 18，催化劑 107 硫尿素的官能基，以氫鍵方式活化 3-苯基戊二酸酐 102 的羰基，利於硝基烯丙醇(S)-97a 攻擊開環，進行去對稱反應。金雞納樹生物鹼的三級胺氮原子，則是當作鹼，將親核試劑硝基烯丙醇 (S)-97a 上的羥基去質子化形成產物。而硝基烯丙醇(R)-97a 的酯基取代與催化劑上的官能基互相排斥，不利於三級胺氮原子進行去質子化，使產物不易生成(圖十六)。因此，回收到的起始物以(R)-97a 為主。. 33.

(39) 圖十六、反應過渡態推測. 2-2-9 結論合成 4-二甲基胺基吡啶衍生新型催化劑的部分，成功的將對掌輔助劑樟腦磺酸內醯胺 91 與樟腦吡氮咯啶酮 93，修飾成具有 4-二甲基胺基吡啶架構，並應用在動力學光學分割反應中，雖然目前分割效果不佳，但期望未來，可以應用在不同的有機催化反應，並獲得良好的鏡像選擇性與產物。本實驗將外消旋硝基烯丙醇 97a 進行動力學光學分割，同時對 3-苯基戊二酸酐 102 進行去對稱反應，經過一系列反應條件探討後，篩選出以雙官能基硫尿素 -金雞納樹生物鹼衍生催化劑 107 為最佳催化劑，氯仿為反應溶劑，在室溫下，進行動力學光學分割去對稱反應，回收的起始物產率(37-53%)與鏡像選擇性都不錯(74-97% ee)，產物的產率(32-47)與鏡像選擇性都較差一點(56-92% ee)，但仍有不錯的表現。掌性半酯產物被視為合成具生物活性分子的重要中間體，未來可以依循此系列概念，開發更有效合成方法，製備更多具生物活性的分子。 34.

(40) 第三章實驗部分 3-1 分析儀器及基本實驗操作 1. 所有反應物和溶劑均為試藥級或分析級，純化方式依 Perrin, D. D.; Armarego, W. L. F.及 Perrin, D. R.所著 Purification of Laboratory Chemicals, 7th ed., Butterworth-Heinemann, 2013 的方法處理。四氫呋喃、二氯甲烷、甲苯、乙腈經過溶劑純化系統乾燥及純化(active alumina column)。 2. 分析用之薄層色層分析片(Thin Layer Chromatography，簡稱 TLC)：使用 Silica gel 60 F254 Merck 之玻璃 TLC 薄片，展開後以紫外燈(254 nm)檢視。 3. 管柱色層分析(Column Chromatography)：使用 Merck Silica gel F60，230-400 mesh ATSM 為填充物，用加壓快速層析(flash column chromatography)依 Still 的操作方法來分離。沖堤液(eluent)若是兩種溶劑系統，是以體積比值而配置，記錄方法為兩種溶液之體積比值。(J. Org. Chem. 1978, 43, 2923.) 4. 減壓式迴旋濃縮儀：使用 Büchi Rotavapor R-114 型旋轉濃縮器，連接空氣式或水流式幫浦。 5. 核磁共振光譜儀(NMR)：以 Bruker Avance 型(400 MHz)核磁共振光譜儀作為測定儀器，樣品之溶劑為氘化氯仿(CDCl3)。化學位移(δ, chemical shift)以 ppm 為單位，1H-NMR 光譜化學位移以四甲基矽烷(tetramethylsilane，簡稱 TMS) 為內標準，定義其化學位移為 0 ppm。分裂形式(splitting pattern)之定義如下： s，單重峰(singlet)；d，雙重峰(doublet)；t，三重峰(triplet)；q，四重峰(quartet)； m，多重峰(multiplet)。偶合常數(coupling constant)以 J 表示，單位為 Hz。光譜數據之記錄依序是：化學位移(分裂形式，偶合常數，氫數)。13C-NMR 光譜是以同型儀器操作，化學位移以氘化氯仿中間線為內標準，定義其化學位移為 77.0 ppm。 6. 紅外線光譜儀(IR Spectroscopy)：使用 Perkin Elmer FTIR 型紅外線光譜儀為測定儀器。. 35.

(41) 7. 質譜(Mass Spectroscopy，簡稱 MS)：使用 Finnigan TSQ-700 型質譜儀作為測定儀器。係委託國科會台灣師範大學貴重儀器中心代為測定。高解析質譜 (High Resolution Mass Spectroscopy，簡稱 HRMS)：委託中研院儀器服務中心 (EI、ESI 和 FAB)代為測定。 8. X-ray 單晶繞射：使用 Nonius Kappa CCD Axia 四環單晶繞射儀、 Enraf-Nonius FR-590 四環單晶繞射儀(CAD4)作為測定儀器。由國科會台灣師範大學貴重儀器中心代為測定。 9. 高效能液相層析儀(HPLC)：使用 JASCO 880-PU 型高壓幫浦及 JASCO 870-UV 型紫外／可見光檢測器；管柱選用 Chiralpak AD-H、OD-H。 10. 旋光儀：使用 JASCO Co. DIP-1000 型 Digital polarimeter 自動旋光度計。 11. 熔點：使用 MEL-TEMP II 型做測定熔點儀器。. 36.

(42) 3-2 實驗步驟及光譜數據 3-2-1 有機催化劑製備 N-(4-pyridinyl)camphorsultam (92) 取樟腦磺酸內醯胺91(1.00克，4.64毫莫耳)，4-溴吡啶鹽酸鹽、碳酸銫、聯萘二苯磷置於50毫升雙頸圓底瓶中(含磁石攪拌子)，接上迴流管，於真空系統下烤瓶除水數分鐘，待冷卻後在氮氣下加入無水甲苯，再以氮氣除氧15分鐘，最後加入三(二亞苄基丙酮)二鈀，加熱至100 oC迴流反應一天。加入水中止反應，以蒸餾水與乙酸乙酯萃取，保留有機層，再以飽和碳酸氫鈉水溶液萃取，收集有機層。使用無水硫酸鎂除水、過濾、減壓濃縮至乾，以管柱層析純化，乙酸乙酯: 正己烷= 1:1為沖提液，得到白色固體產物92(0.62克, 46%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.51 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 7.15 (s, J = 6 Hz, 2H), 3.80 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 3.44 (q, J = 12.8 Hz, 2H), 2.03-1.93 (m, 5H), 1.56-1.52 (m, 1H), 1.42-1.38(m, 1H), 1.18(s, 3H), 1.00(m, 3H);. 13. C NMR (100 MHz, CDCl3): δ. 150.6, 143.6, 114.1, 64.3, 51.3, 49.6, 47.9, 44.6, 37.0, 32.4, 26.9, 20.5, 19.9 ppm; FTIR (ν/cm-1): 3000, 2961, 1596, 1554, 1497, 1318, 1227, 1166, 1139, 1078, 930; HRMS (EI) m/z calcd. for C15H20N2O2S [M]+ 292.1245, found 292.1251; Crystal data for 92 at 296(2) K：C15 H20 N2 O2 S, M 292.39, Trigonal, P 31, a = 13.4484(5) Å , b = 13.4484(5) Å , c = 6.8913(3) Å , V = 1079.38(7) Å 3, Z = 3, Dx = 1.349 Mg/m3,  = 0.228 mm-1, 7634 reflections, 181 parameters, R = 0.0531, Rw = 0.1228 for all data; []D27 = -178.13o (c=1, CH2Cl2); mp (oC) 159.. 37.

(43) N-(4-pyridinyl)camphor pyrazolidinone (94) 取樟腦吡氮咯啶酮93 (1.00克，3.90毫莫耳)，4-溴吡啶鹽酸鹽、碳酸銫、聯萘二苯磷置於50毫升雙頸圓底瓶中(含磁石攪拌子)，接上迴流管，於真空系統下烤瓶除水數分鐘，待冷卻後在氮氣下加入無水甲苯，再以氮氣除氧15分鐘，最後加入三(二亞苄基丙酮)二鈀，加熱至100 oC迴流反應一天。加入水中止反應，以蒸餾水與乙酸乙酯萃取，保留有機層，再以飽和碳酸氫鈉水溶液萃取，收集有機層。使用無水硫酸鎂除水、過濾、減壓濃縮至乾，以管柱層析純化，乙酸乙酯：正己烷= 5：1為沖提液，得到白色固體產物94(0.72克, 55%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.31 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 8.2 Hz, 2H); 7.32 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 7.13 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 3.59 (q, J = 4.2 Hz, 1H), 2.82-2.78 (m, 1H), 2.34-2.28 (m, 1H), 2.15-2.02 (m, 3H), 1.46 (t, J = 10.5 Hz, 1H), 1.39-1.34 (m, 1H), 1.2 (s, 3H), 1.09 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 171.8, 157.4, 150.2, 138.4, 128.8, 125.2, 120.3, 112.4, 72.8, 59.2, 54.7, 46.3, 40.1, 28.4, 26.9, 20.5, 20.1 ppm; FTIR (ν/cm-1): 2947, 2878, 1710, 1589, 1489, 1455, 1375, 1337, 1260, 1211; HRMS (EI) m/z calcd. for C21H23N3O [M]+ 333.1841, found 333.1833; Crystal data for 94 at 296(2) K：C21 H23 N3 O, M 333.42, Orthorhombic, P 21 21 21, a = 10.3027(9) Å , b = 10.4212(9) Å , c = 16.2975(14) Å , V = 1749.8(3) Å 3, Z = 4, Dx = 1.266 Mg/m3,  = 0.079 mm-1, 11596 reflections, 226 parameters, R = 0.0714, Rw = 0.1535 for all data; []D27 = 71.66o (c=1, CH2Cl2); mp (oC) 260.. 38.

(44) 3-2-2 動力學光學分割去對稱反應一般實驗步驟將外消旋硝基烯丙醇97a、3-苯基戊二酸酐102與雙官能基硫尿素-辛可尼汀衍生催化劑107置於反應瓶中(含磁石攪拌子)，加入甲苯於室溫反應4-48小時。以 TLC與1H NMR偵測反應，待反應轉化率約50%時加水中止反應，以二氯甲烷萃取，收集有機層，再以飽和食鹽水洗之，取有機層，加入無水硫酸鎂除水，過濾、減壓濃縮至乾，以管柱層析純化，沖提液為正己烷：乙酸乙酯=2：1，得到淡黃色油狀產物。. Ethyl 2-hydroxy-3-nitro-4-phenylbut-3(E)-enoate (97a) 反應時間：4小時；產率：50%，鏡像超越值：97% ee 1. H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.33 (s, 1H), 7.58-7.56 (m,. 2H), 7.51-7.49 (m, 3H), 5.24 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.37-4.22 (m, 2H), 3.68 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 1.27 (t, J = 7.2 Hz, 3H); 13. C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 1171.2, 148.5, 139.9, 131.7, 131.6, 130.5, 129.9, 66.6,. 63.7, 14.6 ppm; FTIR (ν/cm-1): 3491, 3070, 2982, 1749, 1650, 1532, 1447, 1336, 1296, 1255, 1222, 1104, 1012; HRMS (ESI) m/z calcd. for C12H13NO5Na [M+Na]+ 274.0691, found 274.0685; HPLC [Chiralcel OD-H, i-Propanol/Hexanes = 10/90, 0.5 mL/min,  = 254 nm, retention time：18.3 min (minor), 22.6 min (major)].. 39.

(45) Ethyl 2-hydroxy-4-(4-methylphenyl)-3-nitrobut-3(E)-enoate (97b) 反應時間：4小時；產率：44%，鏡像超越值：86% ee 1. H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.31 (s, 1H), 7.47 (d, J = 8 Hz,. 2H), 7.30 (d, J = 8 Hz, 2H), 5.25 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.36-4.22 (m, 2H), 3.65 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 2.42 (s, 3H), 1.26 (t, J = 7.2 Hz, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 170.6, 147.1, 141.9, 139.5, 130.0, 128.0, 66.0, 62.9, 21.5, 13.9 ppm; FTIR (ν/cm-1): 3491, 2982, 2915, 2849, 1749, 1650, 1609, 1524, 1329, 1292, 1259, 1229, 1185, 1104, 1071, 1019; HRMS (EI) m/z calcd. for C13H15NO5 [M]+ 265.0950, found 265.0955; HPLC [Chiralcel OD-H, i-Propanol/ Hexanes = 5/95, 1.0 mL/min,  = 254 nm, retention time：13.5 min (minor), 16.1 min (major)].. Ethyl 4-(4-chlorophenyl)-2-hydroxy-3-nitrobut-3(E)-enoate (97c) 反應時間：4小時；產率：49%，鏡像超越值：96% ee 1. H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.27 (s, 1H), 7.53-7.46 (m,. 4H), 5.15 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.37-4.22 (m, 2H), 3.67 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 1.27 (t, J = 7.2 Hz, 3H);. 13. C NMR (100 MHz,. CDCl3): δ 170.2, 148.1, 137.9, 137.5, 131.1, 129.6, 129.2, 65.8, 63.1, 14.0 ppm; FTIR 40.

(46) (ν/cm-1): 3454, 2989, 2923, 2841, 1749, 1653, 1591, 1528, 1491, 1340, 1255, 1229, 1093, 1012; HRMS (EI) m/z calcd. for C12H12ClNO5 [M]+ 285.0404, found 285.0410; HPLC [Chiralcel OD-H, i-Propanol/ Hexanes = 5/95, 0.5 mL/min,  = 254 nm, retention time：33.0 min (minor), 38.6 min (major)].. Ethyl 4-(2-bromophenyl)-2-hydroxy-3-nitrobut-3(E)-enoate (97d) 反應時間：4小時；產率：49%，鏡像超越值：78% ee 1. H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.37 (s, 1H), 7.70 (d, J = 6.4. Hz, 1H), 7.58 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 6.0 Hz, 1H), 7.36 (dd, J = 6.4, 6.0 Hz, 1H), 5.07 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.36-4.24 (m, 2H), 3.63 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 1.29 (t, J = 5.6 Hz, 3H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3): δ 170.2, 148.7, 138.2, 133.3, 132.0, 131.8, 130.5, 127.9, 124.9, 65.9, 63.1, 13.9 ppm; FTIR (ν/cm-1): 3469, 2989, 2915, 2849, 1749, 1653, 1532, 1465, 1436, 1347, 1263, 1229, 1104, 1027; HRMS (ESI) m/z calcd. for C12H12BrNO5Na [M+Na]+ 351.9797, found 351.9794; HPLC [Chiralcel OD-H, i-Propanol/Hexanes = 3/97, 0.7 mL/min,  = 254 nm, retention time：22.2 min (minor), 24.6 min (major)].. 41.

(47) Ethyl 4-(3-bromophenyl)-2-hydroxy-3-nitrobut-3(E)-enoate (97e) 反應時間：4小時；產率：53%，鏡像超越值：94% ee 1. H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.23 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.63. (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 8.0, 7.6 Hz, 1H), 5.16 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.38-4.26 (m, 2H), 3.67 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 1.29 (t, J = 7.2 Hz, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 170.1, 148.7, 137.2, 133.9, 132.8, 132.4, 130.7, 128.1, 123.2, 65.7, 63.1, 14.0 ppm; FTIR (ν/cm-1): 3454, 2989, 2915, 2849, 1749, 1650, 1561, 1528, 1473, 1340, 1259, 1229, 1108, 1071, 1016; HRMS (EI) m/z calcd. for C12H12BrNO5 [M]+ 328.9899, found 328.9908; HPLC [Chiralcel OD-H, i-Propanol/Hexanes = 3/97, 0.5 mL/min,  = 254 nm, retention time：44.2 min (minor), 52.6 min (major)].. 42.

(48) Ethyl 4-(4-bromophenyl)-2-hydroxy-3-nitrobut-3(E)-enoate (97f) 反應時間：4小時；產率：49%，鏡像超越值：80% ee 1. H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.24 (s, 1H), 7.63 (d, J = 6.8. Hz, 2H), 7.44 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 5.15 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.36-4.23 (m, 2H), 3.70 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 1.27 (t, J = 5.8 Hz, 3H);. 13. C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 170.1, 148.1, 137.9, 132.5, 131.2, 129.7,. 125.9, 65.8, 63.1, 13.9 ppm; FTIR (ν/cm-1): 3476, 2989, 2915, 2849, 1749, 1650, 1587, 1532, 1488, 1403, 1336, 1303, 1259, 1233, 1100, 1071, 1012; HRMS (EI) m/z calcd. for C12H12BrNO5 [M]+ 328.9899, found 328.9896; HPLC [Chiralcel OD-H, i-Propanol/Hexanes = 10/90, 0.8 mL/min,  = 254 nm, retention time：14.8 min (minor), 20.3 min (major)].. 43.

(49) Ethyl 2-hydroxy-3-nitro-4-(thiophen-2-yl)but-3(E)-enoate (97g) 反應時間：4小時；產率：37%，鏡像超越值：74% ee 1. H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.38 (s, 1H), 7.72 (d, J = 4.0. Hz, 1H), 7.56 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.22 (dd, J = 4.0, 4.0 Hz, 1H), 5.58 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.36-4.24 (m, 2H), 3.73 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 1.26 (t, J = 5.8 Hz, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 170.2, 144.6, 136.1, 133.4, 132.8, 131.8, 128.7, 66.1, 62.9, 13.9 ppm; FTIR (ν/cm-1): 3432, 2989, 2915, 2841, 1749, 1635, 1521, 1418, 1307, 1252, 1218, 1159, 1100, 1053, 1016; HRMS (EI) m/z calcd. for C10H11NO5S [M]+ 257.0358, found 257.0362; HPLC [Chiralcel AD-H, i-Propanol/Hexanes = 10/90, 1.0 mL/min,  = 254 nm, retention time：33.0 min (minor), 39.9 min (major)].. 44.

(50) 5-(((E)-1-ethoxy-3-nitro-1-oxo-4-phenylbut-3-en-2-yl)oxy)-5-oxo-3-phenyl pentanoic acid (109a) 反應時間：4 小時；產率：37%，鏡像超越值：90% ee 1. H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.35 (s, 1H), 7.49-7.40. (m, 3H), 7.29-7.23 (m, 4H), 7.21-7.15 (m, 3H), 6.47 (s, 1H), 4.15 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.70-3.62 (m, 1H), 2.97-2.66 (m, 4H), 1.17 (t, J = 7.2 Hz, 3H);. 13. C NMR. (100 MHz, CDCl3): δ 176.7, 169.6, 165.7, 144.6, 141.7, 140.6, 131.3, 130.2, 129.6, 129.2, 128.7, 128.6, 127.2, 127.2, 127.1, 65.5, 62.6, 40.1, 39.8, 37.6, 13.8 ppm; FTIR (ν/cm-1): 3061, 3023, 2977, 2924, 1745, 1730, 1649, 1531, 1337, 1295, 1219, 1139, 1051; HRMS (ESI) m/z calcd. for C23H23NO8Na [M+Na]+ 464.1321, found 464.1317; HPLC [Chiralcel AD-H, i-Propanol/Hexanes = 20/80, 0.2 mL/min,  = 254 nm, retention time：69.0 min (major), 88.0 min (minor)]; []D31 = -48.27o (c=1, CH2Cl2). 45.

(51) 5-(((E)-1-ethoxy-3-nitro-1-oxo-4-(p-tolyl)but-3-en-2-yl)oxy)-5-oxo-3-phenyl pentanoic acid (109b) 反應時間：4 小時；產率：47%，鏡像超越值：83% ee 1. H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.32 (s, 1H), 7.27-7.25. (m, 2H), 7.23-7.20 (m, 5H), 7.19-7.17 (m, 2H), 6.50 (s, 1H), 4.18-4.12 (m, 2H), 3.70-3.62 (m, 1H), 2.96-2.66 (m, 4H), 2.39 (s, 3H), 1.16 (t, J = 1.16 Hz, 3H);. 13. C. NMR (100 MHz, CDCl3): δ 176.0, 169.7, 165.8, 143.9, 142.3, 141.8, 140.8, 130.0, 129.9, 128.7, 128.6, 127.4, 127.3, 127.2, 127.1, 65.7, 62.6, 40.0, 39.9, 37.7, 21.5, 13.8 ppm; FTIR (ν/cm-1): 3031, 2977, 2924, 2855, 1764, 1741, 1710, 1649, 1527, 1367, 1333, 1295, 1223, 1139, 1051; HRMS (ESI) m/z calcd. for C24H25NO8Na [M+Na]+ 478.1478, found 478.1476; HPLC [Chiralcel AD-H, i-Propanol/Hexanes = 22/78, 0.2 mL/min,  = 254 nm, retention time：45.6 min (major), 49.1 min (minor)]; []D31 = -28.90o (c=1, CH2Cl2). 46.

(52) 5-(((E)-4-(4-chlorophenyl)-1-ethoxy-3-nitro-1-oxobut-3-en-2-yl)oxy)-5-oxo-3phenylpentanoic acid (109c) 反應時間：4 小時；產率：46%，鏡像超越值：71% ee 1. H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.27 (s, 1H), 7.38 (d, J. = 8.4 Hz, 2H), 7.28-7.24 (m, 3H), 7.21-7.18 (m, 4H), 6.40 (s, 1H), 4.19-4.13 (m, 2H), 3.67-3.63 (m, 1H), 2.97-2.66 (m, 4H), 1.17 (t, J = 7.1 Hz, 3H);. 13. C NMR. (100 MHz, CDCl3): δ 175.8, 169.6, 165.6, 145.0, 141.7, 139.1, 137.8, 130.9, 129.6, 128.7, 128.6, 127.3, 127.2, 65.3, 62.7, 40.0, 39.8, 37.7, 13.8 ppm; FTIR (ν/cm-1): 2985, 2924, 2847, 1768, 1745, 1714, 1653, 1528, 1333, 1229, 1139, 1051; HRMS (ESI) m/z calcd. for C23H22ClNO8Na [M+Na]+ 498.0932, found 498.0936; HPLC [Chiralcel AD-H, i-Propanol/Hexanes = 25/75, 0.2 mL/min,  = 254 nm, retention time：49.1 min (major), 52.3 min (minor)]; []D31 = -36.39o (c=1, CH2Cl2). 47.

(53) 5-(((E)-4-(2-bromophenyl)-1-ethoxy-3-nitro-1-oxobut-3-en-2-yl)oxy)-5-oxo-3phenylpentanoic acid (109d) 反應時間：4 小時；產率：32%，鏡像超越值：78% ee 1. H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.37 (s, 1H), 7.66-7.64. (m, 1H), 7.31-7.25 (m, 4H), 7.23-7.18 (m, 3H), 7.06-7.03 (m, 1H), 6.26 (s, 1H), 4.17-4.10 (m, 2H), 3.67-3.60 (m, 1H), 2.94-2.63 (m, 4H), 1,18 (t, J = 7.12 Hz, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 176.6, 169.4, 165.5, 145.8, 141.7, 139.7, 133.2, 132.1, 131.3, 130.1, 128.7, 128.6, 127.9, 127.2, 127.2, 127.2, 65.3, 62.7, 40.0, 39.8, 37.6, 13.8 ppm; FTIR (ν/cm-1): 2916, 1744, 1729, 1710, 1535, 1340, 1280, 1223, 1140, 1024; HRMS (EI) m/z calcd. for C23H23BrNO8 [M+H]+ 520.0607, found 520.0602; HPLC [Chiralcel AD-H, i-Propanol/Hexanes = 25/75, 0.2 mL/min,  = 254 nm, retention time：42.3 min (major), 61.7 min (minor)]; []D31 = -10.68o (c=1, CH2Cl2). 48.

(54) 5-(((E)-4-(3-bromophenyl)-1-ethoxy-3-nitro-1-oxobut-3-en-2-yl)oxy)-5-oxo-3-phe nylpentanoic acid (109e) 反應時間：4 小時；產率：43%，鏡像超越值：84% ee 1. H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.23(s, 1H), 7.59 (d, J =. 8.0 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.29-7.28 (m, 2H), 7.25-7.23 (m, 2H), 7.21-7.17 (m, 3H), 6.38 (s, 1H), 4.17 (q, J = 7.14 Hz, 2H), 3.68-3.61 (m, 1H), 2.98-2.64 (m, 4H), 1.19 (t, J = 7.12 Hz, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 175.7, 169.5, 165.5, 145.7, 141.7, 138.6, 134.1, 132.3, 132.2, 130.7, 128.7, 128.6, 127.7, 127.3, 127.2, 127.2, 123.2, 65.2, 62.8, 40.0, 39.8, 37.7, 13.9 ppm; FTIR (ν/cm-1): 2985, 2924, 2855, 1741, 1730, 1710, 1539, 1531, 1337, 1227, 1143, 1055; HRMS (ESI) m/z calcd. for C23H22BrNO8Na [M+Na]+ 542.0426, found 542.0428; HPLC [Chiralcel AD-H, i-Propanol/Hexanes = 25/75, 0.2 mL/min,  = 254 nm, retention time：51.8 min (major), 72.3 min (minor)]; []D31 = -6.58o (c=1, CH2Cl2). 49.

(55) 5-(((E)-4-(4-bromophenyl)-1-ethoxy-3-nitro-1-oxobut-3-en-2-yl)oxy)-5-oxo-3-phe nylpentanoic acid (109f) 反應時間：4 小時；產率：38%，鏡像超越值：56% ee 1. H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.24 (s, 1H), 7.53 (d, J. = 8.4 Hz, 2H), 7.25-7.22 (m, 2H), 7.19-7.17 (m, 3H), 7.12 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.39 (s, 1H), 4.18-4.13 (m, 2H), 3.67-3.60 (m, 1H), 2.96-2.64 (m, 4H), 1.16 (t, J = 7.14 Hz, 3H);. 13. C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 177.1,. 169.6, 165.5, 144.9, 141.6, 139.2, 132.5, 130.9, 130.9, 129.0, 128.6, 128.6, 127.2, 127.1, 126.0, 65.2, 62.7, 40.1, 39.7, 37.5, 13.8 ppm; FTIR (ν/cm-1): 2977, 2916, 1730, 1710, 1535, 1371, 1280, 1215, 1070; HRMS (ESI) m/z calcd. for C23H22BrNO8Na [M+Na]+ 542.0426, found 542.0425; HPLC [Chiralcel AD-H, i-Propanol/Hexanes = 10/90, 0.5 mL/min,  = 254 nm, retention time：53.1 min (major), 59.3 min (minor)]; []D31 = -3.35o (c=1, CH2Cl2). 50.

(56) 5-(((S,E)-1-ethoxy-3-nitro-1-oxo-4-(thiophen-2-yl)but-3-en-2-yl)oxy)-5-oxo-3-phe nylpentanoic acid (109g) 反應時間：4 小時；產率：39%，鏡像超越值：92% ee 1. H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.43 (s, 1H), 7.69 (d, J. = 5.0 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 7.26-7.22 (m, 1H), 7.21-7.19 (m, 4H), 7.18-7.16 (m, 1H), 6.72 (s, 1H), 4.23-4.15 (m, 2H), 3.70-3.62 (m, 1H), 2.96-2.63 (m, 4H), 1.18 (t, J = 7.14 Hz, 3H);. 13. C NMR (100 MHz,. CDCl3): δ 176.7, 170.1, 165.4, 141.7, 140.8, 136.8, 134.4, 133.1, 132.5, 128.8, 128.6, 128.5, 127.2, 127.1, 127.0, 65.7, 62.6, 40.0, 39.9, 37.6, 13.8 ppm; FTIR (ν/cm-1): 3107, 2977, 2924, 1764, 1737, 1710, 1634, 1524, 1333, 1310, 1215, 1139, 1051; HRMS (ESI) m/z calcd. for C21H21NO8SNa [M+Na]+ 470.0886, found 470.0884; HPLC [Chiralcel AD-H, i-Propanol/Hexanes = 22/78, 0.2 mL/min,  = 254 nm, retention time：53.1 min (major), 59.3 min (minor)]; []D31 = +119.64o (c=1, CH2Cl2). 51.

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(60) 附錄一 1. 13. H 及 C-NMR 光譜圖. 55.

(61) 56. 10. 9. 8. 7.279 7.154 7.138. 7. 6. 5. 3. 3.811 3.795 3.782 3.483 3.449 3.422 3.387 4. 2.031 2.021 1.983 1.967 1.934 1.561 1.535 1.516 1.427 1.411 1.381 1.176 1.004 5.194 2. 1. 1.022 1.011 3.037 3.023. 2.042. 1.000. 1.967. 8.517 8.504. 1.947. 0. ppm. F2 - Processing parameters SI 16384 SF 400.1300012 MHz WDW EM SSB 0 LB 0 Hz GB 0 PC 1.00. ======== CHANNEL f1 ======== NUC1 1H P1 11.70 usec PL1 4.00 dB SFO1 400.1324008 MHz. F2 - Acquisition Parameters Date_ 20120923 Time 12.27 INSTRUM spect PROBHD 5 mm BBO BB-1H PULPROG zg30 TD 32768 SOLVENT CDCl3 NS 32 DS 0 SWH 7246.377 Hz FIDRES 0.221142 Hz AQ 2.2611110 sec RG 90.5 DW 69.000 usec DE 6.50 usec TE 298.9 K D1 2.00000000 sec TD0 1. Current Data Parameters NAME jun EXPNO 8 PROCNO 1.

(62) 57. 220. 210. 200. 190. 180. 170. 160. 150.618. 150. 143.569. 140. 130. 120. 114.069. 110. 100. 90. 70. 77.318 77.000 76.682. 80. 60. 30. 37.076 32.352. 40. 51.306 49.645 47.905 44.578. 50. 20. 26.877 20.497 19.856. 64.302. 10. 0. ppm. F2 - Processing parameters SI 32768 SF 100.6127749 MHz WDW EM SSB 0 LB 1.00 Hz GB 0 PC 1.00. ======== CHANNEL f2 ======== CPDPRG2 waltz16 NUC2 1H PCPD2 90.00 usec PL2 3.80 dB PL12 21.60 dB PL13 24.60 dB SFO2 400.1316005 MHz. ======== CHANNEL f1 ======== NUC1 13C P1 8.90 usec PL1 7.00 dB SFO1 100.6233325 MHz. F2 - Acquisition Parameters Date_ 20120923 Time 12.37 INSTRUM spect PROBHD 5 mm BBO BB-1H PULPROG zgpg30 TD 32768 SOLVENT CDCl3 NS 301 DS 0 SWH 24038.461 Hz FIDRES 0.733596 Hz AQ 0.6816452 sec RG 8192 DW 20.800 usec DE 6.50 usec TE 299.4 K D1 2.00000000 sec D11 0.03000000 sec TD0 1. Current Data Parameters NAME jun EXPNO 9 PROCNO 1.

(63) 10. 9. 7. 6. 8.320 8.308 7.495 7.475 7.340 7.337 7.319 7.300 7.272 7.152 7.151 7.134 7.115 6.711 6.709 6.696. 8. 5. 4. 3. 1. 3.440. 2. 0. ppm. 3.610 3.598 3.590 3.579 2.824 2.816 2.804 2.792 2.784 2.337 2.320 2.308 2.288 2.280 2.151 2.130 2.119 2.099 2.056 2.019 1.486 1.462 1.434 1.391 1.381 1.362 1.345 1.201 1.099 1.005 1.030 3.075 3.000. 58 1.009 1.005 1.000. 1.958. 1.897 1.955 0.966. 1.944. F2 - Processing parameters 16384 SI 400.1300039 MHz SF EM WDW 0 SSB 0 Hz LB 0 GB 1.00 PC. ======== CHANNEL f1 ======== 1H NUC1 14.00 usec P1 0 dB PL1 400.1324008 MHz SFO1. F2 - Acquisition Parameters 20120923 Date_ 11.53 Time spect INSTRUM 5 mm BBO BB-1H PROBHD zg30 PULPROG 32768 TD CDCl3 SOLVENT 16 NS 0 DS 7246.377 Hz SWH 0.221142 Hz FIDRES 2.2611110 sec AQ 45.3 RG 69.000 usec DW 6.50 usec DE 299.0 K TE 2.00000000 sec D1 1 TD0. Current Data Parameters jun NAME 6 EXPNO 1 PROCNO.

(64) 59. 220. 210. 200. 190. 180. 171.813. 170. 157.429. 160. 150.253. 150. 138.449. 140. 120. 128.842 125.189 120.275. 130. 112.362. 110. 100. 90. 70. 77.319 77.001 76.684 72.814. 80. 59.210 54.692. 60. 46.331. 50. 40.120. 40. 30. 20. 28.394 26.906 20.451 20.078. 10. 0. ppm. F2 - Processing parameters 32768 SI 100.6127744 MHz SF EM WDW 0 SSB 1.00 Hz LB 0 GB 1.00 PC. ======== CHANNEL f2 ======== waltz16 CPDPRG2 1H NUC2 90.00 usec PCPD2 3.80 dB PL2 21.60 dB PL12 24.60 dB PL13 400.1316005 MHz SFO2. ======== CHANNEL f1 ======== 13C NUC1 8.90 usec P1 7.00 dB PL1 100.6233325 MHz SFO1. F2 - Acquisition Parameters 20120923 Date_ 11.59 Time spect INSTRUM 5 mm BBO BB-1H PROBHD zgpg30 PULPROG 32768 TD CDCl3 SOLVENT 400 NS 0 DS 24038.461 Hz SWH 0.733596 Hz FIDRES 0.6816452 sec AQ 8192 RG 20.800 usec DW 6.50 usec DE 299.3 K TE 2.00000000 sec D1 0.03000000 sec D11 1 TD0. Current Data Parameters jun NAME 7 EXPNO 1 PROCNO.

(65) 60.

(66) 61.

(67) 62.

(68) 63.

(69) 64.

(70) 65.

(71) 66.

(72) 67.

(73) 68.

(74) 69.

(75) 70.

(76) 71.

(77) 72.

(78) 73.

(79) 74. 10. 9. 7. 6. 8.348 7.489 7.471 7.453 7.430 7.410 7.393 7.289 7.269 7.261 7.237 7.212 7.194 7.173 7.156 6.469. 8. 5. 4. 3. 2. 1. 4.182 4.164 4.146 4.129 3.698 3.678 3.660 3.641 3.623 2.965 2.948 2.926 2.908 2.890 2.869 2.850 2.829 2.812 2.788 2.772 2.722 2.702 2.682 2.661 1.186 1.168 1.150 2.751 3.697 1.000 1.884. 0.854 0.027. 2.882 3.583 2.676. 0.865. 0. ppm. F2 - Processing parameters 16384 SI 400.1300088 MHz SF EM WDW 0 SSB 0 Hz LB 0 GB 1.00 PC. ======== CHANNEL f1 ======== 1H NUC1 11.90 usec P1 3.00 dB PL1 400.1324008 MHz SFO1. F2 - Acquisition Parameters 20130414 Date_ 11.37 Time spect INSTRUM 5 mm BBO BB-1H PROBHD zg30 PULPROG 32768 TD CDCl3 SOLVENT 8 NS 0 DS 7246.377 Hz SWH 0.221142 Hz FIDRES 2.2611110 sec AQ 256 RG 69.000 usec DW 6.50 usec DE 298.1 K TE 2.00000000 sec D1 1 TD0. Current Data Parameters 119 NAME 3 EXPNO 1 PROCNO.

(80) 220. 75. 210. 200. 190. 176.726. 180. 169.620 165.733. 170. 160. 140. 130. 120. 110. 144.640 141.720 140.579 131.289 130.213 129.611 129.232 128.682 128.585 127.210 127.179 127.139. 150. 100. 90. 80. 70. 65.526 62.617 60. 50. 40.097 39.832 37.609 40. 30. 20. 13.810 10. 0. ppm. F2 - Processing parameters 32768 SI 100.6127723 MHz SF EM WDW 0 SSB 1.00 Hz LB 0 GB 1.00 PC. ======== CHANNEL f2 ======== waltz16 CPDPRG2 1H NUC2 90.00 usec PCPD2 3.00 dB PL2 20.70 dB PL12 23.70 dB PL13 400.1316005 MHz SFO2. ======== CHANNEL f1 ======== 13C NUC1 9.40 usec P1 7.00 dB PL1 100.6233325 MHz SFO1. F2 - Acquisition Parameters 20130625 Date_ 7.58 Time spect INSTRUM 5 mm BBO BB-1H PROBHD zgpg30 PULPROG 32768 TD CDCl3 SOLVENT 1412 NS 0 DS 24038.461 Hz SWH 0.733596 Hz FIDRES 0.6816452 sec AQ 8192 RG 20.800 usec DW 6.50 usec DE 302.1 K TE 2.00000000 sec D1 0.03000000 sec D11 1 TD0. Current Data Parameters sub NAME 53 EXPNO 1 PROCNO.

(81) 76. 10. 9. 8. 7.269 7.258 7.251 7.232 7.210 7.205 7.190 7.169 6.501. 2.085 5.026 1.772. 7. 6. 5. 4. 3. 2. 1. 4.180 4.176 4.162 4.158 4.144 4.140 4.127 4.122 3.699 3.680 3.662 3.643 3.624 2.957 2.939 2.917 2.899 2.887 2.867 2.847 2.837 2.827 2.820 2.797 2.780 2.724 2.709 2.704 2.690 2.684 2.664 2.389 1.180 1.162 1.144 2.775 2.806 3.723 1.000 1.719. 0.700. 8.321. 0.736. 0. ppm. F2 - Processing parameters 16384 SI 400.1300100 MHz SF EM WDW 0 SSB 0 Hz LB 0 GB 1.00 PC. ======== CHANNEL f1 ======== 1H NUC1 11.90 usec P1 3.00 dB PL1 400.1324008 MHz SFO1. F2 - Acquisition Parameters 20130525 Date_ 18.07 Time spect INSTRUM 5 mm BBO BB-1H PROBHD zg30 PULPROG 32768 TD CDCl3 SOLVENT 32 NS 0 DS 7246.377 Hz SWH 0.221142 Hz FIDRES 2.2611110 sec AQ 228.1 RG 69.000 usec DW 6.50 usec DE 301.8 K TE 2.00000000 sec D1 1 TD0. Current Data Parameters sub NAME 26 EXPNO 1 PROCNO.